Image au microscope d’une coupe de lésion colorectale précancéreuse, marquée par immunofluorescence multiplex : la cytokératine délimitant les cellules épithéliales intestinales apparaît en cyan, les noyaux cellulaires apparaissent en bleu. L’immunosurveillance particulièrement active est visible au centre : plusieurs catégories de lymphocytes T se distinguent en vert, en rouge, en violet et en blanc. © Morgand Erwan et Galon Jérôme/Inserm

La prévention du cancer colorectal repose sur la détection précoce et l’ablation des lésions précancéreuses, qui permettent de réduire significativement le risque d’évolution vers un cancer invasif. Cependant les mécanismes immunitaires en jeu dans ces lésions restent mal connus. Une équipe de recherche de l’Inserm, de Sorbonne Université et de l’Université Paris Cité, a mis en évidence une association entre l’activité immunitaire du microenvironnement[1] des lésions précancéreuses, la fréquence de développement des polypes et le risque de cancer colorectal. Ces résultats, publiés dans Science Translational Medicine ouvrent la voie à l’identification de nouveaux marqueurs biologiques pouvant permettre de développer de nouvelles immunothérapies.

Le cancer colorectal se développe au niveau des cellules épithéliales de la muqueuse intestinale à partir de lésions dites précancéreuses. Celles en relief, facilement observables, sont appelées polypes. D’abord bénignes, celles-ci peuvent progressivement évoluer vers un état cancéreux. Leur détection précoce et leur ablation préventive permettent de réduire fortement le risque de développer un cancer invasif et la mortalité associée. Mais les fréquences d’apparition de polypes varient d’un individu à un autre, parfois sans facteur de risque identifié, et les recommandations de suivi après un premier diagnostic ne sont pas toujours adaptées au risque spécifique de chaque patient.

Mieux comprendre les mécanismes derrière la carcinogenèse (c’est-à-dire comment une cellule normale de la muqueuse intestinale va devenir cancéreuse) et permettre des interventions plus précoces sont donc essentiels pour diminuer la mortalité due à ces cancers.

De précédentes recherches ont montré que le pronostic – que ce soit en matière de survie ou de réponse aux traitements – des patients atteints d’un cancer colorectal était associé à la composition en cellules et molécules immunitaires du microenvironnement tumoral. Les cancers étant souvent détectés à des stades avancés, celle-ci reste sous-étudiée dans les lésions précancéreuses. Pourtant, des études récentes ont montré que le système immunitaire était également capable de reconnaître et d’éliminer les cellules tumorales dès le stade précancéreux.

Une équipe de recherche dirigée par Jérôme Galon, directeur de recherche Inserm au sein du Centre de recherche des Cordeliers (Inserm/Sorbonne Université/Université Paris Cité) a comparé chez 69 patientes et patients – sans facteurs de risques identifiés de développement accéléré de polypes – le microenvironnement d’un total de 258 lésions précancéreuses, en fonction de la fréquence de survenue de polypes.

Pour ce faire elle a utilisé différentes techniques de pointe de génomique et d’imagerie complémentaires et réalisé une cartographie détaillée des types de cellules présentes dans ces lésions.

Les chercheuses et les chercheurs ont ainsi mis en évidence des microenvironnements distincts dont les profils immunitaires spécifiques étaient associés à la fréquence de survenue des polypes. En particulier, les lésions des patients qui présentaient une faible fréquence de développement de polypes, montraient un microenvironnement témoignant d’une immunosurveillance[2] renforcée par rapport à celles des patients présentant une fréquence plus importante.

Cette immunosurveillance se traduisait notamment par une forte présence des cellules de l’immunité antitumorale, ainsi que par un plus grand nombre et à un stade plus mature de structures lymphoïdes tertiaires. Ces agrégats de cellules immunitaires se forment au sein même de la lésion pour permettre une réponse immunitaire locale, et sont associés à un meilleur pronostic dans de nombreux cancers.

« Nos analyses poussées de l’évolution du microenvironnement montrent également que ce profil immunitaire “renforcé” peut s’établir très précocement, dès l’apparition du premier polype, et pourrait permettre l’immunosurveillance des cancers naissants », complète Jérôme Galon.

Autre résultat majeur : les lésions des patients ayant une faible fréquence de survenue de polypes présentaient des profils d’activité de leurs gènes caractéristiques d’une immunosurveillance antitumorale particulièrement active, avec, notamment, une expression accrue d’ARN non codants[3].

A contrario, les lésions précancéreuses des patients ayant des fréquences plus élevées de survenue de polypes présentaient peu de ces ARN non codants. Les profils d’activité de leurs gènes étaient aussi caractéristiques d’une carcinogenèse avancée, alors même que les lésions étaient d’apparence bénigne.

La fréquence de développement des polypes et le risque de cancer colorectal apparaissaient ainsi fortement associés avec le profil immunitaire des lésions, lui-même associé à la présence d’ARN non codant.

« Ces observations suggèrent que ces ARN non codants joueraient un double rôle : à la fois dans la préservation des mécanismes de régulation des gènes et dans l’orchestration de l’immunosurveillance antitumorale précoce au niveau local, analyse Jérôme Galon. Notre hypothèse – qui doit encore être vérifiée expérimentalement – est que ces ARN pourraient faciliter la reconnaissance et le ciblage des cellules précancéreuses par le système immunitaire, contribuant ainsi à limiter le développement de polypes et leur évolution vers un cancer invasif. »

Les résultats de cette étude constituent une avancée importante dans la compréhension des mécanismes de la carcinogenèse. Ils invitent à explorer le rôle des ARN non codants dans la régulation des gènes et de l’immunité dans les lésions colorectales.

« Identifier de nouveaux marqueurs biologiques de l’évolution de ces lésions pourrait permettre d’élaborer de nouvelles stratégies de prévention et de suivi personnalisées, comme des immunothérapies vaccinales ciblées, et d’intervenir très précocement pour contrer la carcinogenèse menant au cancer colorectal », conclut Jérôme Galon.

[1] Le microenvironnement tumoral constitue l’ensemble des cellules ou constituants biologiques (vaisseaux sanguins, cellules immunitaires, fibroblastes, molécules de signalisation, matrice extracellulaire) qui sont situés autour des cellules cancéreuses et qui interagissent fortement avec elles.

[2]  Par immunosurveillance, on entend la capacité du système immunitaire à détecter et éliminer précocement et efficacement les cellules qui, en accumulant des mutations, ont le potentiel de devenir cancéreuses.

[3] Lorsque l’ADN est transcrit en ARN, une partie de l’ARN obtenu, l’ARN codant, dont la traduction permet de fabriquer des protéines. L’autre partie, l’ARN non codant, présente, lui, des fonctions régulatrices permettant de contrôler l’expression des gènes (quels gènes s’expriment et avec quelle intensité). Dans certaines circonstances, l’ARN non codant peut également être traduit en petits fragments protéiques, appelés peptides qui peuvent être spécifiques du tissu tumoral. Ces peptides jouent le rôle d’antigènes et facilitant la détection des cellules tumorales par le système immunitaire.

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