Image de coupe histologique d’un organoïde colique humain généré dans le système de culture confinée et après transplantation (bleu : noyaux des cellules ; blanc : épithélium intestinal ; rouge :  enzyme du côlon) © Maxime Mahé/Inserm.licence CC-BY 4.0 international

De plus en plus de personnes souffrent de maladies gastro-intestinales. Pour mieux comprendre ces pathologies et apporter des solutions aux patients, les scientifiques travaillent sur les organoïdes, des petites structures biologiques en trois dimensions capables de reproduire certaines fonctions d’un organe. Ces modèles constituent des outils précieux pour étudier le développement cellulaire et les mécanismes des maladies. Une équipe de l’Inserm et de Nantes Université, en collaboration avec des équipes américaines[1], a mis au point une nouvelle méthode de culture permettant de produire, pour la première fois, des organoïdes intestinaux humains fonctionnels de grande taille, et ce deux fois plus rapidement qu’avec les méthodes existantes. De plus, ces organoïdes sont capables de développer leurs propres cellules nerveuses. Cette avancée offre de nouvelles perspectives pour l’étude des maladies gastro-intestinales et le développement de futures applications thérapeutiques. Ces résultats sont parus dans la revue Nature biomedical engineering.

Les organoïdes sont des structures biologiques tridimensionnelles, créés à partir de cellules souches, capables de se multiplier à l’infini (ou presque) et de donner naissance à des cellules dotées de fonctions précises. Étudiés depuis environ une quinzaine d’années, l’objectif initial des chercheurs était de comprendre les processus associés au développement et à l’organisation anatomique de nos tissus. De nos jours, les organoïdes sont devenus d’excellents outils pour la recherche biomédicale.

Cultivées in vitro, les cellules s’organisent et se spécialisent selon des processus comparables à ceux observés au cours du développement embryonnaire. Elles forment ainsi des organoïdes qui reproduisent certaines caractéristiques structurales et fonctionnelles des tissus ou des organes dont ils sont issus.

Jusqu’ici, les méthodes de culture qui permettaient d’obtenir des organoïdes présentaient toutefois plusieurs limites. Elles reproduisaient imparfaitement les conditions du développement embryonnaire in vitro et nécessitaient une greffe dans un modèle animal pour atteindre un stade de développement plus avancé.

L’équipe de Maxime Mahé, chargé de recherche Inserm au laboratoire Le système nerveux entérique dans les maladies digestives et du cerveau (TENS – Inserm/Nantes Université), s’est interrogée sur un moyen qui permettrait d’améliorer la génération des tissus tout en simplifiant les méthodes existantes.

Les scientifiques ont mis au point une nouvelle méthode de culture d’organoïdes intestinaux appelée système de culture confinée (CCS) qui repose sur une technologie d’impression 3D. Cette technique permet de créer un environnement favorable à la croissance et à la différenciation cellulaire des organoïdes.

Les résultats montrent qu’au bout de 14 jours de culture dans cet environnement spécifique (voir encadré ci-dessous), les structures d’organoïdes ont produit tous les types de cellules et toutes les structures qui nécessitaient auparavant 28 jours pour se former. Une fois transplantés sur un modèle murin (afin de permettre aux organoïdes de terminer leurs développements cellulaires), les scientifiques ont observé une adaptation des organoïdes à la physiologie de l’hôte, ainsi qu’une amélioration de la croissance tissulaire et du développement général.

Schéma expérimental du système de culture confinée. © BioRender ; Poling, H.

En plus d’être une méthode plus rapide, ce nouveau système de culture confinée a permis de créer des organoïdes d’intestin grêle, du côlon et de l’estomac près de 10 fois plus grands que ceux obtenus grâce aux précédentes méthodes. En effet, là où précédemment les organoïdes mesuraient 1 cm, les nouveaux peuvent atteindre 8 cm.

Contrairement aux précédentes méthodes, ce système de culture confinée permet aux organoïdes de développer spontanément un système nerveux entérique (régulateur des fonctions digestives). Avant même leur transplantation, les chercheurs ont observé que ce système nerveux était fonctionnel, capable de répondre à des stimuli et de présenter une activité neuronale.

« Nos travaux montrent que nous sommes désormais capables non seulement de générer des organoïdes gastro-intestinaux complexes plus grands, mais aussi dotés d’un système nerveux entérique », explique Maxime Mahé, dernier auteur de cette étude.

« Cette méthode de culture pourrait aider à accélérer la production de tissus dérivés d’organoïdes d’assez grande taille pouvant être utilisés dans la médecine réparatrice ou de transplantation de l’intestin grêle, de l’estomac ou du côlon des patients. De tels tissus seraient également précieux pour les futures études sur les maladies digestives comme celle de la maladie de Hirschsprung, mais aussi pour évaluer plus précisément les risques de dommages aux organes liés à la prise de médicaments oraux », précise Maxime Mahé.

Enfin, ces résultats constituent une avancée importante dans le cadre des principes des 3R en recherche biomédicale, dans l’objectif d’utiliser les organoïdes pour réduire l’utilisation des modèles animaux.

[1] Cette étude a été réalisée en collaboration notamment avec le Cincinnati Children’s Hospital Medical Center (CCHMC)

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