Cellule cancéreuse réalisée en 3D © Fotalia

Dans le cadre des projets de développement de thérapies cellulaires allogéniques (issues d’un donneur sain), des chercheurs de l’Institut Curie, de Gustave Roussy, du CNRS et de l’Inserm, ont identifié une combinaison de gènes à cibler pour réduire la destruction des cellules injectées par le système immunitaire des patients, obstacle majeur de ces nouveaux traitements. Publiés dans Nature Biomedical Engineering, ces premiers résultats ouvrent la voie à un développement académique de cellules CAR-T standardisées à l’efficacité renforcée.

Les thérapies par cellules CAR-T (Chimeric Antigen Receptor T cells) représentent une approche innovante et personnalisée en cancérologie, particulièrement efficace contre certains cancers du sang, tels que les leucémies et les lymphomes. Cette technique repose sur la modification génétique (CAR) de lymphocytes T, des cellules du système immunitaire, pour leur rendre leur capacité à éliminer les cellules cancéreuses. Les lymphocytes T modifiés peuvent être issus du patient lui-même, ou d’un donneur sain – on parle alors de cellules CAR-T allogéniques. Ces dernières présentent plusieurs avantages, notamment en termes d’accessibilité, de coût, de standardisation, de même que leur qualité est homogène.

Cependant, comme pour toute injection d’un corps étranger, dans le cas des greffes par exemple, il existe un risque de rejet. Contourner cet obstacle médical et scientifique majeur est tout l’objet de cette étude. Grâce à la technique d’édition CRISPR à l’échelle du génome développée par le Dr Laurie Menger (chercheuse Inserm, cheffe d’une équipe de recherche Inserm/Gustave Roussy centrée sur les cellules CAR-T), les chercheurs ont testé 18 400 gènes en même temps et ainsi identifié les cibles majeures permettant la résistance au rejet dans un hôte non compatible (allogénique). Parmi ces cibles, le gène FAS, codant pour un récepteur membranaire impliqué dans la mort cellulaire.

« Notre utilisation systématique des « ciseaux moléculaires » CRISPR-Cas9 et l’interrogation in vivo des gènes candidats, nous ont permis de mieux comprendre la biologie impliquée dans le rejet cellulaire allogénique et d’accélérer la découverte des cibles améliorant la persistance et l’efficacité des thérapies cellulaires », explique le Dr Laurie Menger.

Le Dr Silvia Menegatti, chercheuse postdoctorale à l’Institut Curie dans l’équipe du Dr Sebastian Amigorena, directeur de recherche CNRS et chef d’équipe dans l’unité Immunité et cancer (Institut Curie, Inserm, Université-PSL U932) a ensuite apporté la preuve de concept et de faisabilité de l’approche en établissant des modèles de validation complexes impliquant des cellules  CAR-T.

« Notre objectif dans cette étude était d’identifier des gènes des cellules injectées qui pourraient agir en réduisant cette réponse du système immunitaire de l’hôte, tout en limitant la croissance tumorale. Il serait ainsi possible de produire des lymphocytes T modifiés pour traiter des patients avec des systèmes immunitaires différents. On appelle ces lymphocytes des cellules allo-CAR-T  » explique le Dr Silvia Menegatti.« Nous avons observé l’intérêt de la désactivation de deux gènes : B2M, démontré dans de précédentes études, et un nouveau gène, FAS », poursuit-elle. « En effet, quand l’expression du gène FAS est bloquée dans les cellules CAR-T, leur survie dans l’hôte est plus longue, indiquant que le système immunitaire de celui-ci met plus de temps pour les détruire. C’est dans un groupe de cellules allo-CAR-T, où nous avons bloqué l’expression de FAS et d’un autre gène appelé CD3, que nous avons observé la meilleure efficacité de contrôle de la croissance des cellules tumorales leucémiques dans notre modèle » continue Silvia Menegatti.

« J’ai ensuite établi une collaboration avec l’université du Minnesota et l’équipe du Dr Moriarty, pour valider nos cibles en développant une technologie d’édition du génome précise, hautement efficace et fiable pour l’injection chez les patients, le base-editing », poursuit le Dr Laurie Menger.

Ces résultats suggèrent que la modification génétique de FAS dans les cellules allo-CAR-T améliorerait leur efficacité et réduirait leur destruction dans l’hôte, ouvrant ainsi la voie de potentielles applications cliniques très prometteuses.

« Les approches et technologies que nous avons développées dans cette étude pourront conduire à un transfert réel des résultats de recherche vers la clinique, de manière à proposer des thérapies innovantes, rapides et accessibles aux patients dans les années à venir » conclut le Dr Sebastian Amigorena.

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