Marquage fluorescent de la protéine Tau dans une cellule humaine hNT. ©Inserm/U837

Une équipe de chercheurs lillois de l’Inserm, de l’Université de Lille, de l’Institut Pasteur de Lille et du CHU de Lille, avec plusieurs partenaires internationaux, publie dans Nature Genetics une découverte qui éclaire les mécanismes de la maladie d’Alzheimer. PLCG2, gène déjà connu pour son association avec le risque de maladie, joue un rôle clé jusqu’ici insoupçonné dans le maintien des synapses. Autre résultat marquant : des variants rares de ce gène peuvent multiplier par dix le risque de développer la maladie d’Alzheimer.

Un nouveau regard sur les mécanismes de la maladie d’Alzheimer

La maladie d’Alzheimer touche aujourd’hui plus d’1 million de personnes en France.  Elle résulte de l’interaction entre des facteurs génétiques et environnementaux, et sa fréquence augmente avec l’âge. Avec le vieillissement de la population et l’augmentation de l’espérance de vie, la maladie d’Alzheimer représente aujourd’hui un défi majeur de santé publique.

Elle se caractérise par deux lésions bien connues : l’accumulation de peptides β-amyloïdes à l’extérieur des neurones et l’agrégation de la protéine Tau anormalement modifiée (phosphorylée) à l’intérieur de ces cellules. Si l’hypothèse de la « cascade amyloïde » a longtemps dominé la recherche, elle ne suffit plus à expliquer la complexité de la maladie. D’autres pistes sont désormais étudiées, comme l’inflammation ou l’altération des synapses, ces zones de connexion qui permettent aux neurones de communiquer entre eux.

PLCG2, un gène déjà connu mais un rôle inattendu dans les neurones

Pour explorer ce lien, l’équipe du Pr Julie Dumont et du Dr Jean-Charles Lambert, directeur de recherche Inserm, en collaboration avec l’Université de Finlande orientale, l’Institut interdisciplinaire de neurosciences (CNRS, Université de Bordeaux) et l’Université de Boston, a réalisé un criblage génétique à haut débit sur 198 gènes associés au risque de maladie d’Alzheimer. Neuf gènes se sont distingués par leur effet sur la densité synaptique, dont un tout particulièrement : PLCG2.

Ce gène, déjà connu comme facteur de risque génétique, était surtout étudié dans la microglie, les cellules immunitaires du cerveau. Les chercheurs montrent qu’il agit aussi directement dans les neurones : lorsque son expression diminue, la densité synaptique et l’activité électrique des neurones chutent, tandis que la sécrétion de peptides β-amyloïdes et la production de protéine Tau anormalement phosphorylée augmentent. Ces effets sont réversibles : restaurer l’expression de PLCG2 permet un retour à la normale. Des analyses suggèrent une explication potentielle via les neurexines, des protéines déjà associées à la toxicité synaptique des peptides β-amyloïdes, ainsi qu’une possible contribution de la voie AKT/GSK3β.

Des variants rares qui multiplient par dix le risque

Chez l’humain, l’analyse de données génétiques de plusieurs milliers de personnes a révélé des variants rares de PLCG2 entraînant une perte de fonction de la protéine et multipliant par dix le risque de développer la maladie d’Alzheimer. Dans des neurones humains dérivés de cellules souches modifiés génétiquement pour présenter une de ces mutations, la mutation étudiée provoque les mêmes anomalies : diminution de la protéine PLCG2 et augmentation des marqueurs caractéristiques de la maladie d’Alzheimer.

Vers de nouveaux traitements contre la maladie d’Alzheimer

Ces résultats révèlent un nouveau rôle de PLCG2 et renforcent l’importance des mécanismes synaptiques dans la maladie d’Alzheimer. Ils ouvrent de nouvelles perspectives où renforcer le signal de PLCG2 pourrait représenter, à terme, une nouvelle cible thérapeutique.

Ces contenus pourraient aussi vous intéresser :

IA : mieux comprendre la prise de décision grâce aux neurones artificiels

Les décisions humaines prises en situation d’incertitude sont souvent imprévisibles, tout comme l’activité cérébrale qui leur est associée. Une équipe de recherche vient de découvrir les bénéfices cachés de....

Prise de risque : l’information sur les conséquences de ses choix ne rendrait pas les décisions plus rationnelles

Le concept de « feedback », correspond au fait de recevoir un retour sur les conséquences de ses décisions via le résultat de ces dernières. Il est généralement perçu comme un....