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Des chercheurs et chercheuses de l’Inserm, du CNRS, et de l’Université Paris Cité décrivent pour la première fois différents profils immunitaires chez les patients atteints d’un diabète de type 2. Facilement identifiables avec une simple prise de sang, les patients avec des cellules immunitaires en surnombre tendent à développer plus de complications cardio-vasculaires. Cette nouvelle classification constitue une avancée majeure dans la manière de comprendre le diabète de type 2 tout en guidant une prise en charge plus adaptée pour ces profils plus à risques de complications. Ces travaux ont été publiés dans Cell Metabolism.

Le diabète est une maladie métabolique qui touche aujourd’hui près de 589 millions de personnes dans le monde[1] avec une prévalence qui ne cesse d’augmenter. Il existe plusieurs types de diabète, mais le plus fréquent reste le diabète de type 2, comptabilisant plus de 90 % des cas. Causé par une perturbation du métabolisme des sucres, essentiellement liée au mode de vie, ce dernier apparaît de manière progressive, et s’accompagne souvent d’autres maladies cardiométaboliques (obésité, maladies cardiovasculaires…), avec des conséquences graves voire mortelles à long terme.

Pendant longtemps, tous les patients vivant avec un diabète de type 2 étaient regroupés en une seule catégorie. Néanmoins, depuis quelques années, les chercheurs et les médecins s’aperçoivent qu’il n’y a pas un diabète de type 2 universel et uniforme, mais bien différents sous-groupes de patients qui développent un diabète avec des mécanismes biologiques, des symptômes et des trajectoires différentes. Pour autant, les classifications actuelles ne rendent pas compte de la complexité clinique et biologique de cette maladie. Il manque des marqueurs capables de dresser des profils cliniques assez détaillés et stables pour prédire en amont les risques de complications, afin d’adapter les traitements pour une prise en charge plus personnalisée et précise.

Dans une nouvelle étude, une équipe de recherche à l’institut Necker-Enfants malades (Inserm/CNRS/Université Paris Cité) dirigée par Nicolas Venteclef, directeur de recherche Inserm, a identifié quatre sous-types de diabètes de type 2 distincts, chacun défini par un profil immunitaire différent, et associé à un risque différent de complications. Elle propose une nouvelle classification fondée sur des paramètres immunitaires simples et facilement accessibles :

• SIND (Severe Inflammatory Diabetes): un diabète inflammatoire sévère avec des populations de cellules immunitaires globalement plus denses et des risques plus élevés de complications chez les patients ;
• MIND (Mild Inflammatory Diabetes): un diabète inflammatoire léger ;
• LYRD (Lymphocyte-Rich Diabetes): un diabète sans complications qui présente une population en surnombre de certaines cellules immunitaires, les lymphocytes, ce qui a un effet protecteur ;
• LYDD (Lymphocyte-Deficient Diabetes): un diabète déficient en lymphocytes.

Pour identifier ces sous-groupes, les chercheurs et chercheuses ont développé, grâce à un algorithme, une équation prenant en compte le nombre de différents types de cellules immunitaires circulant dans le sang – principalement les populations de neutrophiles, lymphocytes et monocytes – prélevé chez plus de 1 500 personnes récemment diagnostiquées avec un diabète de type 2.  Leurs résultats montrent qu’environ 15 % des patients présentent une forme de diabète SIND à haut risque de complications et très inflammatoire, avec des cellules immunitaires en surnombre.

« Pour que ces marqueurs aient une vraie valeur en clinique, il fallait qu’ils soient facilement mesurables, peu coûteux et qu’ils ne prennent pas de temps supplémentaire aux médecins, explique Nicolas Venteclef. Lorsque l’on réalise une prise de sang, le comptage du nombre de cellules immunitaires présentes dans la circulation sanguine est déjà utilisé pour informer sur la présence d’infections ou de cancers, par exemple. Nous avons émis l’hypothèse qu’il pourrait également signaler un dysfonctionnement chez les diabétiques en amont de l’apparition des symptômes. »

Pour juger de la stabilité de ces marqueurs, la répartition des cellules immunitaires circulantes chez les personnes atteintes de diabètes de type 2 a donc ensuite été analysée sur une période de 5 à 10 ans à partir de trois cohortes européennes indépendantes[2]  regroupant près de 8 500 volontaires, dont une grande majorité présentant un diabète de type 2. Les résultats montrent que les différents types de cellules immunitaires restent très stables en nombre dans le temps. Ces résultats ont ensuite été confirmés dans 5 cohortes nationales et internationales[3], regroupant plus de 70 000 personnes. Ils montrent que les marqueurs identifiés permettent de prédire le risque de complications cardiovasculaires et rénales liées au diabète de type 2, jusqu’à cinq ans avant leur apparition.

Un profilage multi-omique[4] des cellules immunitaires révèle que chaque sous-type représente un véritable profil biologique distinct et cohérent, avec des mécanismes inflammatoires différents, particulièrement importants dans les profils à haut risque de complications graves. Enfin, l’équipe de recherche est également parvenue à montrer sur 20 volontaires pré-diabétiques la réversibilité de ces états hautement inflammatoires, grâce à des traitements médicamenteux et chirurgicaux permettant de réduire les risques.

Ensemble, les résultats de cette étude ouvrent la voie à une nouvelle façon de classer le diabète de type 2 fondée sur le système immunitaire.

« Cette approche offre un outil précieux, simple, pratique et adaptable pour mieux prédire le risque pour chaque patient, distinguer les profils à risques et renforcer les efforts thérapeutiques pour ces derniers avec des traitements plus adaptés et personnalisés. Les patients avec des profils inflammatoires pourraient notamment bénéficier de thérapies anti-inflammatoires complémentaires à leurs traitements anti-diabétiques », explique Nicolas Venteclef.

Fondés sur ces conclusions, de nouveaux traitements, qui ciblent les dysfonctionnements immunitaires chez les patients avec un profil inflammatoire, sont en cours d’études cliniques (300 patients avec un diabète de type 2 SIND inclus).

[1] Chiffres : Fédération internationale du diabète

[2] Les cohortes françaises Desir et AngioSafe, et la cohorte allemande German Diabetes Study (GDS).

[3] GDS et AngioSafe, mais aussi les cohortes françaises Codia et Surdiagene, ainsi que la cohorte italienne VNDS.

[4] Un profilage multi-omique consiste à analyser simultanément plusieurs types de données biologiques à partir d’un même échantillon biologique pour comprendre les mécanismes cellulaires de manière globale.

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