© AdobeStock
Des scientifiques de l’Université Paris-Saclay, de l’Inserm, du CEA, de l’AP-HP, de la fondation Arthritis et leurs partenaires internationaux identifient un mécanisme jusqu’alors inconnu expliquant l’activation chronique de l’interféron dans la maladie de Sjögren, un modèle de maladie auto-immune systémique. En révélant comment des cellules des glandes salivaires déclenchent elles-mêmes une réponse antivirale en l’absence de toute infection, ces travaux apportent une nouvelle compréhension des premiers événements à l’origine de la maladie et ouvrent de nouvelles perspectives thérapeutiques pour les maladies auto-immunes. Les résultats de cette étude ont été publiés le 24 aout 2026 par Arco-Hierves et al dans PNAS, la revue de l’Académie des Sciences Américaine.
La maladie de Sjögren est une maladie auto-immune touchant 0.1% de la population générale (9 fois sur 10 les femmes) caractérisée par une infiltration de cellules immunitaires autour des épithéliums particulièrement les glandes salivaires et lacrymales. Elle est responsable d’une sécheresse buccale et oculaire, de douleurs articulaires et d’une fatigue importante. Chez 40% des patients, elle s’accompagne de complications inflammatoires souvent sévères dans différents organes et 5 à 10% des patients les plus graves peuvent développer un lymphome (cancer des ganglions) au cours de l’évolution. A ce jour, aucun traitement spécifique de la maladie n’a fait la preuve de son efficacité.
L’équipe du Pr Xavier Mariette (PU-PH, Chef du Service d’Immuno-Rhumatologie, Hôpital Bicêtre, AP-HP, Univ. Paris-Saclay, Inserm, CEA) avait déjà montré il y a vingt ans dans le même journal de l’Académie des Sciences Américaine (Gottenberg JE et al, PNAS 2006) que la maladie de Sjögren, comme d’autres maladies auto-immunes systémiques était caractérisée par une forte signature interféron, c’est-à-dire l’activation persistante de centaines de gènes normalement mobilisés pour lutter contre les infections virales. Cette réponse antivirale est considérée comme l’un des moteurs majeurs de la maladie et constitue aujourd’hui une cible thérapeutique importante. Ceci explique que depuis près de 50 ans, les scientifiques recherchent sans succès une origine virale à la maladie.
Ainsi, une question fondamentale demeurait sans réponse : pourquoi cette réponse antivirale reste-t-elle activée alors qu’aucune infection virale persistante n’est retrouvée chez la majorité des patients ?
Plusieurs hypothèses ont été proposées au cours des dernières années, notamment des infections virales anciennes, l’activation de séquences d’origine virale présentes dans notre propre génome, ou encore des anomalies génétiques du système immunitaire. Aucune ne permet toutefois d’expliquer pleinement l’origine de cette activation chronique de l’interféron dans les cellules des glandes salivaires.
Les cellules cibles de la maladie déclenchent elles-mêmes leur propre alerte antivirale
L’équipe dirigée par le Pr Xavier Mariette vient de montrer que les cellules épithéliales des glandes salivaires de patients atteints de maladie de Sjögren présentent une anomalie jusque-là méconnue d’un système de surveillance chargé d’éliminer certains ARN produits naturellement par les mitochondries, les organites responsables de la production d’énergie cellulaire.
Lorsque ce système fonctionne normalement, ces ARN sont rapidement dégradés et restent invisibles pour le système immunitaire. En revanche, lorsque cette surveillance est défaillante, ces ARN s’accumulent sous forme d’ARN double brin, une structure habituellement associée aux infections virales. Les cellules interprètent alors ce signal comme la présence d’un virus et activent spontanément une réponse interféron, sans qu’aucun agent infectieux ne soit présent. Elles deviennent ainsi elles-mêmes à l’origine de l’inflammation chronique.
Un nouveau mécanisme moléculaire identifié
L’étude coordonnée par le Dr Rami Bechara (MCU, Univ. Paris-Saclay, Inserm, CEA), montre que ce système de protection repose sur un mécanisme d’épitranscriptomique, une régulation chimique de l’ARN permettant de contrôler le devenir des ARN messagers.
Les chercheurs montrent que l’enzyme METTL3 stabilise l’ARN messager de REXO2, une enzyme mitochondriale indispensable à l’élimination de ces ARN potentiellement immunostimulants. Lorsque l’activité de METTL3 diminue, l’expression de REXO2 chute. Les ARN mitochondriaux s’accumulent, échappent à leur système de dégradation et activent plusieurs capteurs de l’immunité innée, déclenchant une production excessive d’interférons et de médiateurs inflammatoires.
Une découverte confirmée chez les patients
Pour montrer la pertinence clinique de ce mécanisme, les chercheurs ont combiné des approches complémentaires : cultures de cellules humaines, analyses transcriptomiques, modèles murins spontanés de la maladie et biopsies de glandes salivaires de patients suivis dans le service d’immuno-rhumatologie de l’hôpital Bicêtre, AP-HP. Dans chacun de ces modèles, ils observent une diminution de REXO2 dans les cellules de patients, associée à une augmentation de la signature interféron. Ces résultats montrent que ce mécanisme n’est pas uniquement observé en laboratoire mais qu’il est également présent chez les patients atteints de maladie de Sjögren.
Une nouvelle façon de comprendre la maladie
Ces travaux proposent ainsi une nouvelle façon de comprendre l’origine de la signature interféron dans la maladie de Sjögren : elle pourrait être déclenchée de l’intérieur même des cellules, par une mauvaise élimination de leurs propres ARN mitochondriaux, plutôt que par la persistance d’un virus
Ce mécanisme pourrait également contribuer à l’activation chronique de l’interféron observée dans d’autres maladies auto-immunes, comme le lupus érythémateux systémique.
De nouvelles perspectives thérapeutiques
Les traitements actuellement en développement ciblent principalement les conséquences de l’activation de l’interféron. En identifiant un mécanisme situé en amont de cette réponse inflammatoire, cette étude ouvre la voie à de nouvelles stratégies visant à restaurer la surveillance des ARN mitochondriaux ou à préserver le fonctionnement de la voie METTL3-REXO2 afin de prévenir l’activation pathologique de l’interféron (brevet FR2516038).
« Depuis des années, l’origine de la signature interféron observée dans de nombreuses maladies auto-immunes et dans la maladie de Sjögren en particulier reste l’une des grandes questions pour comprendre l’origine des maladies auto-immunes. Nos travaux montrent qu’en l’absence de toute infection, les cellules épithéliales peuvent produire elles-mêmes les signaux qui déclenchent cette réponse antivirale. Cette découverte révèle un mécanisme fondamental de la maladie et ouvre de nouvelles pistes pour développer des traitements ciblant les causes précoces de l’inflammation plutôt que ses seules conséquences. » explique le Pr Xavier Mariette.
Ces travaux ont été menés par Alejandro Arco-Hierves (Doctorant, Arthritis R&D) sous la direction du Dr Rami Bechara, au sein de l’équipe maladies auto-immunes (Inserm UMR1184, Université Paris-Saclay, CEA), dirigée par le Pr Xavier Mariette. Cette étude a bénéficié d’une étroite collaboration avec plusieurs équipes et plateformes françaises et internationales, notamment le laboratoire du Pr Roman J. Szczesny (Université de Varsovie et Académie polonaise des sciences), l’Institut Curie, l’Université Paris Cité ainsi que BioCore (Nantes Université). Ces collaborations ont permis de combiner expertises en immunologie, épitranscriptomique, biologie mitochondriale afin d’identifier ce nouveau mécanisme à l’origine de la signature interféron dans la maladie de Sjögren, un modèle de maladie auto-immune systémique. Cette étude translationnelle a été aussi menée sur des bio collections de patients de l’AP-HP. Cette recherche a été soutenue par plusieurs organismes de financement, notamment l’ANR, la Fondation Arthritis, la Fondation pour la Recherche Médicale ainsi que les Graduate Schools Health and Drug Sciences (HeaDS), Life Sciences & Health (LSH) et l’objet interdisciplinaire Health and Therapeutic Innovation (HEALTHI) de l’Université Paris-Saclay.
Ces contenus pourraient aussi vous intéresser :
Loss of epitranscriptomic mitochondrial RNA surveillance drives epithelial type I interferon and inflammation in autoimmunity.
Alejandro Arco-Hierves, Konstantina Pamboukas, Linda Bilonda Mutala, Lukasz S. Borowski, Celine Mayet, Paul Mazet, Sacha E. Silva-Saffar, Dory Vergallo, Anna Paszek, Marta M. Dilling, Laurie Askenatzis, Juliette Pascaud, Philippe Labrot, Charlene Lasgi, Johannes N. Spelbrink, Albertas Navickas, Thibaut Naninck , Nabila Seddiki, Arnaud Tete,, Roman J. Szczesny, Gaetane Nocturne, Xavier Mariette and Rami Bechara.