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À la suite d’un syndrome coronaire aigu (SCA), le risque de récidive d’événement cardiovasculaire majeur (nouvel infarctus, accident coronaire ou décès) est particulièrement élevé. En cause, certains patients présentent une inflammation résiduelle ou chronique pour laquelle il n’existe actuellement aucun traitement. Dans un essai clinique de phase 2, une équipe de recherche de l’Inserm et de l’Université Paris Cité au Centre de recherche cardiovasculaire de Paris (PARCC), en collaboration avec une équipe de l’université de Cambridge (Royaume-Uni), montre l’efficacité d’un nouveau traitement pour réduire cette inflammation après un SCA, et avec elle le risque de survenue d’un autre évènement cardiovasculaire majeur. Ces résultats prometteurs permettent d’envisager l’inclusion d’un plus grand nombre de patients dans un essai clinique de phase 3. Ils sont publiés dans la revue Nature Medicine.

Le syndrome coronaire aigu (SCA) correspond à un ensemble de signes nouveaux qui font suspecter l’obstruction ou le rétrécissement d’une ou plusieurs artères coronaires (artères nourricières du cœur). Le SCA résulte le plus souvent de la rupture ou de l’érosion d’une plaque d’athérome[1] entraînant la formation d’un caillot.

Selon la gravité de l’obstruction, il peut se manifester par une angine de poitrine ou par un infarctus du myocarde. Dans tous les cas, il s’agit d’une atteinte grave de la circulation coronarienne nécessitant une prise en charge rapide pour limiter les lésions et améliorer le pronostic.

Une part conséquente de patients (environ 60 %) présente une inflammation résiduelle à la suite d’un SCA. Celle-ci peut notamment être repérée par un taux élevé de protéine C-réactive dans le sang, une protéine témoin de l’inflammation. Or la présence de marqueurs inflammatoires dans la circulation sanguine est associée à un haut risque de récidive, en particulier au cours de la première année qui suit l’événement[2].

De précédentes études ont montré qu’un certain type de cellules immunitaires, les cellules T régulatrices (lymphocytes T régulateurs ou Treg), connues pour maintenir la tolérance immunitaire et limiter les réponses inflammatoires excessives, sont réduites en nombre et leurs fonctions altérées au cours d’un syndrome coronaire aigu. L’effet protecteur de l’augmentation de ces cellules a par ailleurs été montré dans des modèles animaux atteints d’athérosclérose ou d’infarctus du myocarde. Les Treg sont des cellules essentielles de l’immunité adaptative, qui se met en place après l’immunité innée grâce à ses signaux d’alerte. Elle permet une défense plus ciblée et plus efficace.

Dirigée par Ziad Mallat, directeur de recherche à l’Inserm, une équipe de recherche au Centre de recherche cardiovasculaire de Paris (Inserm/Université Paris Cité), en collaboration avec des chercheurs à l’université de Cambridge, a ainsi ciblé ses recherches sur un traitement axé sur l’immunité adaptative. Les scientifiques ont émis l’hypothèse qu’augmenter le nombre de cellules T régulatrices pourrait constituer une nouvelle stratégie anti-inflammatoire ciblée et de réparation tissulaire dans le SCA. Comment ? en modifiant l’utilisation de l’interleukine-2 (IL-2), une molécule du système immunitaire importante pour l’activation des lymphocytes T.

L’IL-2 est actuellement retrouvée dans des traitements anti-cancéreux à dose élevée. Ce fort dosage est toutefois contre-indiqué pour le traitement de patients atteints de pathologies cardiovasculaires. Mais à faible dose (des doses mille fois inférieures à celles utilisées en oncologie), l’IL2 permet d’augmenter significativement et sans danger les Treg anti-inflammatoires chez des patients SCA[3].

Dans un essai clinique de phase 2[4], les scientifiques ont ainsi testé l’effet d’un court traitement à base de faibles doses d’IL-2 sur des patients atteints d’un SCA et présentant une inflammation résiduelle (60 personnes au total). Pour mesurer l’efficacité du traitement et sa tolérance, la moitié (30) des participants inclus ont reçu une dose de placebo.

Après huit semaines de traitement :

• le nombre de cellules Treg des patients ayant été traités par IL-2 était en moyenne 40 % plus élevé que chez les patients placebo sur toute la durée du traitement ;
• l’inflammation artérielle était inférieure de 7,7 % à celle des patients placebo, une réduction considérée suffisante pour diminuer significativement le risque de récidive ;
• l’effet thérapeutique de l’IL-2 à faible dose était plus important lorsque l’inflammation initiale était plus élevée ;
• le traitement a été parfaitement toléré par l’ensemble des personnes participant à l’essai.

Au bout d’un peu plus de deux ans de suivi, aucun des patients traités par IL-2 n’a présenté de récidive d’événement cardiovasculaire majeur – contre 4 patients du groupe placebo.

« Ces résultats montrent l’intérêt thérapeutique que peut présenter une stratégie anti-inflammatoire ciblée sur l’activité des lymphocytes T régulateurs, dans le traitement qui suit un syndrome coronaire aigu. C’est d’ailleurs la première fois qu’un traitement anti-inflammatoire axé spécifiquement sur ce que l’on appelle l’immunité adaptative – et non l’immunité innée –, est testé chez l’humain », explique Ziad Mallat.

Ces résultats encourageants devront désormais être confirmés dans le cadre d’un essai clinique de phase 3, incluant un plus grand nombre de participants. Il s’agira de voir si, sur un temps plus long et un échantillon plus important de patients, le traitement à faible dose d’IL-2 permet de contrer la récidive d’événement cardiovasculaire après un SCA.

[1]L’athérosclérose est une maladie initialement liée au dépôt de lipides sur la paroi interne des artères, conduisant à la formation de plaques dites d’athérome. Ces plaques attirent différents composants, dont des cellules immunitaires, et entraînent une inflammation. Elles peuvent finir par se rompre et provoquer la formation d’un caillot (thrombus) qui obstrue le vaisseau avec des conséquences souvent graves.

[2]Le risque demeure élevé même cinq ans après l’événement.

[3]L’équipe de recherche de Ziad Mallat a publié une étude sur le sujet identifiant précisément la dose tolérée par les patients post SCA : https://evidence.nejm.org/doi/full/10.1056/EVIDoa2100009

[4]L’essai IVORY est une étude clinique de phase 2 randomisée en double aveugle versus placebo.

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