Une équipe de scientifiques de l’Inserm et de l’université de Bordeaux travaillant à l’Institut d’oncologie de Bordeaux a mis au point un protocole associant un inhibiteur chimique d’EZH2, une protéine impliquée dans de nombreux cancers, et des statines (des médicaments anti-cholestérol) dans le but de cibler les cellules tumorales résistantes aux traitements classiques. Cette stratégie, publiée le 19 mars dans la revue Molecular Cancer, a montré son efficacité dans des modèles murins d’hépatoblastome, le cancer du foie le plus fréquent chez l’enfant.

L’hépatoblastome est le cancer du foie le plus fréquent chez l’enfant. Le traitement standard, qui associe une chimiothérapie et une chirurgie pour retirer la tumeur, permet de guérir environ 8 enfants sur 10[1]. Mais la médecine reste encore démunie face aux hépatoblastomes les plus agressifs, lorsque les cellules cancéreuses se multiplient très rapidement et ne répondent pas aux traitements.

Une nouvelle étude coordonnée par Christophe Grosset, directeur de recherche Inserm à l’Institut d’oncologie de Bordeaux (Inserm/université de Bordeaux), en collaboration avec des équipes internationales, offre un nouvel espoir dans la prise en charge des hépatoblastomes de mauvais pronostic.

Un inhibiteur d’EZH2 couplé à des statines

Au cours de leurs expériences, les scientifiques ont réussi à éliminer, chez la souris, les cellules cancéreuses grâce à un traitement associant un inhibiteur d’EZH2 (une protéine impliquée dans le développement de certains cancers, comme ceux du sein, de la prostate, le glioblastome et le lymphome, comme l’ont révélé de précédentes recherches[2]) à des statines. Habituellement prescrites pour réduire le cholestérol, ces molécules font également l’objet de nombreuses recherches en oncologie, après des résultats prometteurs observés en laboratoire dans différents cancers[3].

La protéine EZH2 modifie la chromatine, la structure qui permet à l’ADN d’être compacté dans le noyau des cellules. Elle ajoute une minuscule “étiquette chimique”, le groupement méthyle, sur une protéine nommée histone H3, autour de laquelle l’ADN est enroulé. Cette modification change l’organisation de la chromatine en la compactant et empêche l’expression de certains gènes, notamment les gènes suppresseurs de tumeurs, qui jouent normalement un rôle de frein dans le développement du cancer , explique Christophe Grosset.

De leur côté, les statines bloquent la production de mévalonate, une molécule que les cellules utilisent pour se développer, survivre et se déplacer. En réduisant la quantité de mévalonate, les statines freinent la croissance et la migration des cellules cancéreuses, augmentent leur sensibilité à la chimiothérapie et peuvent aider le système immunitaire à mieux se débarrasser de la tumeur.

Christophe Grosset

En analysant des échantillons de tumeur, les scientifiques ont d’abord montré que la protéine EZH2 était surexprimée dans les hépatoblastomes les plus agressifs. Ils ont ensuite administré à des souris modèles de la maladie un composé chimique visant à neutraliser l’action de cette protéine. Résultat : « Couplé aux statines, notre inhibiteur d’EZH2 a détruit efficacement les cellules cancéreuses et bloqué la croissance de tumeurs chez les souris », explique Christophe Grosset. Les scientifiques ont également observé des résultats positifs lorsque ce traitement était testé sur des cellules d’ostéosarcome (un cancer des os chez l’enfant et le jeune adulte) ou de cancer du poumon cultivées en laboratoire.

À l’avenir, l’équipe espère que ces résultats permettront l’ouverture d’essais cliniques chez les humains pour confirmer l’intérêt de cette piste thérapeutique.

« Depuis l’approbation, en 2020 aux États-Unis, du premier traitement anti-EZH2 contre le sarcome épithélioïde, une tumeur rare et agressive des tissus mous, de nombreuses études sont en cours dans le monde pour évaluer l’efficacité de cette stratégie thérapeutique contre d’autres cancers, comme ceux de la prostate ou certains lymphomes. Nos résultats chez la souris suggèrent que la combinaison de cet inhibiteur d’EZH2 aux statines pourrait être prometteuse pour les hépatoblastomes les plus agressifs. Mais des travaux complémentaires préalables seront nécessaires pour confirmer son efficacité et sa sécurité chez l’humain », conclut Christophe Grosset.

[1] Feng, J., Polychronidis, G., Heger, U. et al. Incidence trends and survival prediction of hepatoblastoma in children: a population-based study. Cancer Commun 39, 62 (2019). https://doi.org/10.1186/s40880-019-0411-7
[2] Kaur P, Shankar E, Gupta S. EZH2-mediated development of therapeutic resistance in cancer. Cancer Lett. 2024 Apr 1;586:216706. doi: 10.1016/j.canlet.2024.216706. Epub 2024 Feb 7. PMID: 38331087.
[3] Jiang W, Hu JW, He XR, Jin WL, He XY. Statins: a repurposed drug to fight cancer. J Exp Clin Cancer Res. 2021 Jul 24;40(1):241. doi: 10.1186/s13046-021-02041-2. PMID: 34303383; PMCID: PMC8306262.

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