Visualisation 4D de la vascularisation d’un rein entier obtenue grâce à la sonde multi-lentille développée dans cette étude. Les veines sont représentées en bleu et les artères en rouge. Les variations de couleur indiquent la vitesse du flux sanguin : plus la couleur est vive, plus le sang circule rapidement. Les plus petits vaisseaux font moins de 100 micromètres. © Alexandre Dizeux, Physics for Medicine /Inserm

Pour la première fois, une équipe de chercheurs Inserm de l’Institut Physique pour la Médecine (Inserm/ESPCI Paris-PSL/CNRS) a réussi à cartographier de façon très précise la circulation sanguine d’un organe entier chez l’animal (cœur, rein et foie), et ce en quatre dimensions : 3D + temps. Cette nouvelle technique d’imagerie appliquée à l’humain pourrait à la fois permettre de mieux comprendre l’appareil circulatoire (veines, artères, vaisseaux et système lymphatique), mais aussi de faciliter le diagnostic de certaines pathologies liées à la circulation du sang. Ces résultats sont publiés dans Nature Communications.

La microcirculation sanguine est un réseau complexe qui permet d’acheminer le sang vers les tissus et les organes grâce à de minuscules vaisseaux sanguins. Lorsque ce mécanisme fonctionne correctement, les cellules reçoivent l’oxygène et les nutriments nécessaires à leur vitalité, tandis que les déchets métaboliques sont efficacement évacués.

Toute altération de ce réseau, qu’elle soit structurelle ou fonctionnelle, peut entraîner des conséquences cliniques graves, notamment une insuffisance cardiaque, une insuffisance rénale et diverses maladies chroniques. Or aucune méthode d’imagerie ne permet actuellement de visualiser la microcirculation et d’évaluer l’intégrité du système circulatoire dans son ensemble, des grandes artères jusqu’aux plus fines artérioles, et ce à l’échelle de l’organe entier.

Avec cette problématique en tête, l’équipe de recherche de l’Institut Physique pour la médecine (Inserm/ESPCI Paris-PSL/CNRS) a pour la première fois mis au point un outil capable de réaliser ces images[1]. Il s’agit d’un nouveau type de sonde ultrasonore, développé dans le cadre des travaux de thèse de Nabil Haidour, sous la direction de Clément Papadacci (chercheur Inserm). Grâce à cette technologie, les scientifiques sont parvenus à cartographier la vascularisation et quantifier la dynamique des flux sanguins de trois organes essentiels – le cœur, le rein et le foie – sur des modèles animaux de taille comparable à celle de l’humain, le tout avec une résolution d’image tout à fait inédite.

Le dispositif, non-invasif, a permis de distinguer la microcirculation jusque dans les vaisseaux les plus fins (moins de 100 micromètres). Dans le cas du foie, il a été possible d’identifier et de différencier ses trois réseaux sanguins (artériel, veineux et porte) grâce à leur signature hémodynamique.

« L’originalité de ces résultats est que ces images nous permettent de visualiser les vaisseaux d’un organe en entier à des échelles toutes petites (moins de 100 micromètres) – cette résolution d’image en 4D est inédite, tout comme le fait d’observer un organe de grande taille en entier, ainsi que les dynamiques de flux », explique Clément Papadacci, chercheur Inserm et dernier auteur de l’étude.  

Cette technologie va désormais être testée chez l’humain, dans le cadre d’un essai clinique. Les développements permettant le déploiement chez l’humain sont menés avec l’aide de l’ART Ultrasons biomédicaux, un accélérateur de recherche technologique créé par l’Inserm et intégré à l’Institut Physique pour la médecine. « La sonde pourra être connectée à un équipement portable de petite taille qui permettrait son intégration dans la pratique médicale », explique Clément Papadacci.

« Utilisée en clinique, cette technologie nouvelle pourrait devenir un outil majeur pour mieux comprendre la dynamique vasculaire dans son ensemble, depuis les vaisseaux les plus gros jusqu’aux artérioles pré-capillaires. Il pourrait également contribuer à faire progresser le diagnostic des troubles de la microcirculation et le suivi des traitements des maladies des petits vaisseaux, maladies pour lesquelles le diagnostic est complexe et se fait par exclusion des autres pathologies », conclut Clément Papadacci.

 

Illustration de cette nouvelle technologie en vidéo :

[1] Recherche réalisée dans le cadre de l’étude MicroFlowLife (bourse starting grant ERC).

Image d’IRM montrant la valve pulmonaire reconstruite (encerclée en rouge) qui se ferme parfaitement après 7 jours d’implantation. © Fabien Kawecki/Inserm

Des chercheurs de l’Inserm ont mis au point une valve pulmonaire à partir de collagène humain. Un dispositif qui, à terme, pourrait changer la donne dans le traitement des maladies cardiaques pédiatriques, comme la tétralogie de Fallot. Ces résultats s’inscrivent plus largement dans le cadre des travaux menés au sein du laboratoire de Bioingénierie tissulaire BioTis (Inserm/Université de Bordeaux) à Bordeaux, qui œuvre pour développer des tissus faits dans un matériau biologique obtenu à partir de cellules humaines. L’étude, publiée dans la revue Science Translational Medicine, ouvre à plus long terme de nouvelles pistes thérapeutiques pour les jeunes patients atteints de la tétralogie de Fallot, pour qui les options thérapeutiques actuelles engendrent encore de nombreuses complications.

La tétralogie de Fallot est une malformation cardiaque congénitale qui concerne une naissance sur 4 000. Elle se caractérise notamment par une « sténose pulmonaire », c’est-à-dire que la voie de sortie du sang depuis le ventricule droit du cœur vers l’artère pulmonaire est rétrécie. Cela empêche l’écoulement normal du sang vers les poumons, ce qui conduit à une diminution du taux d’oxygène dans le sang des patients.

Cette anomalie peut être corrigée grâce à une chirurgie, dont l’objectif est de rétablir le passage normal du sang à travers la voie pulmonaire en l’élargissant. Cela implique d’enlever la valve pulmonaire, qui doit alors être reconstruite, soit à l’aide de membranes synthétiques en Téflon^TM ou grâce à des feuillets dits « biologiques » faits à partir de tissu animal traité chimiquement.

Les deux solutions présentent des inconvénients majeurs, en premier lieu une réaction du système immunitaire, qui cherche à rejeter ces corps étrangers. S’accompagnant d’une réaction inflammatoire chronique, ce phénomène peut aussi entraîner d’autres complications comme des thromboses et de la calcification[1]. Par ailleurs, les valves faites à partir de ces matériaux sont propices au développement d’infections bactériennes. Enfin, elles ne sont pas conçues pour accompagner la croissance et le changement de morphologie du patient au cours du temps : cela signifie qu’à mesure que celui-ci vieillit, d’autres opérations seront nécessaires pour remplacer la valve initiale.

Une valve à partir des cellules humaines

L’équipe menée par le chercheur Inserm Fabien Kawecki a donc voulu trouver de nouvelles solutions. Elle a ainsi mis au point une valve pulmonaire biologique de « nouvelle génération », conçue à partir de feuillets riches en collagène, qui sont produits par des cellules. Le collagène est une protéine structurale très abondante dans le corps humain, qui contribue à soutenir de nombreux tissus et organes. Les chercheurs se sont ainsi appuyés sur l’approche mise au point depuis une dizaine d’années au sein du laboratoire BioTis (Inserm/Université de Bordeaux), qui consiste à cultiver des cellules humaines en laboratoire afin d’obtenir des dépôts de matrice extracellulaire riche en collagène.

Ces dépôts de collagène forment des feuillets qui peuvent être utilisés pour concevoir, comme dans cette étude, des valves pulmonaires. Grand avantage : comme le collagène ne varie pas d’une personne à l’autre, ces feuillets entièrement biologiques et non dénaturés chimiquement ne sont pas considérés par l’organisme comme des corps étrangers à rejeter.

Dans l’étude, Fabien Kawecki et son équipe ont testé l’utilisation de leurs feuillets biologiques pour reconstruire une valve pulmonaire dans un modèle de cœur « organo-synthétique » développé par leurs collaborateurs américains du Massachusetts Institute of Technology (MIT). Il s’agit d’un cœur bioartificiel qui permet de reproduire le fonctionnement du cœur humain et de contrôler les battements cardiaques à partir de muscles pneumatiques. À partir de ce modèle, il est possible de récolter de précieuses données sur la fonctionnalité de la valve. Puis, travaillant avec des chirurgiens cardiaques du CHU de Bordeaux, les scientifiques ont également implanté la valve pendant sept jours dans un modèle animal (ovin), en réalisant les mêmes gestes chirurgicaux et en ayant recours aux mêmes outils que ceux utilisés lors de ce type d’opération chez l’humain.

« Grâce à nos deux modèles, nous avons obtenu une preuve de concept que la valve que nous avons conçue est fonctionnelle et peut facilement être implantée en suivant les mêmes modalités chirurgicales que chez l’humain, ce qui est prometteur si nous voulons passer aux études cliniques d’ici quelques années. L’implantation de notre valve a permis de rétablir le sens de circulation du sang à travers la voie pulmonaire sans générer de fuite valvulaire. Nous avons aussi observé qu’après seulement 7 jours d’implantation, il y avait une bonne intégration de la valve avec le tissu natif de l’animal. De plus, nous avons vu sur notre valve la présence de cellules musculaires lisses qui joueront un rôle important dans son remodelage et sa croissance », précise Fabien Kawecki.  

À partir des données collectées dans les deux modèles, les scientifiques ont également été en mesure de mettre au point un modèle numérique qui permettra à l’avenir de tester la fonctionnalité et l’utilité clinique de différents biomatériaux avant de réaliser des implantations chez des animaux.

« Ce modèle numérique ainsi que celui de cœur organo-synthétique pourront être de précieux outils pour les chercheurs et les chirurgiens, notamment pour leur permettre à l’avenir de tester de nouveaux biomatériaux et dispositifs médicaux, ainsi que de s’entraîner à de nouvelles approches chirurgicales avant de passer chez l’animal puis chez l’humain », explique Fabien Kawecki.

Pour l’équipe, la prochaine étape est d’implanter la valve sur des temps plus longs (16 semaines, puis un an) dans les modèles animaux, pour s’assurer qu’elle est bien fonctionnelle à long terme et qu’elle accompagne la croissance de l’animal au cours du temps. A plus long terme encore, si les résultats sont concluants, des essais cliniques pourraient être envisagés.

L’équipe a d’ores et déjà déposé un brevet pour l’utilisation du biomatériau conçu dans le laboratoire en tant que valve pulmonaire et espère à l’avenir tester son utilité dans différentes maladies cardiovasculaires chez l’adulte et chez l’enfant.

[1] Dépôt de sels de calcium dans les tissus organiques

© Adobe stock

Actuellement, le traitement des maladies des valves cardiaques repose sur le remplacement de la valve dysfonctionnelle par une prothèse artificielle. Cette intervention ne peut toutefois pas être proposée à tous les patients compte tenu de son caractère invasif. Dans une nouvelle étude, un groupe de chercheurs et chercheuses issus de laboratoires communs à l’Inserm, à l’ESPCI Paris, au CNRS et à Université Paris Cité, en étroite collaboration avec la start-up Cardiawave[1] spin off de l’Hôpital européen Georges Pompidou et du laboratoire Physique pour la Médicine Paris (Inserm/CNRS/ESPCI/PSL), rapportent pour la première fois l’efficacité clinique d’une thérapie « non invasive » par ultrasons focalisés. L’essai clinique, réalisé sur un échantillon de 40 patients, a permis d’améliorer de façon significative la santé de ces derniers. Les résultats sont publiés dans The Lancet.

Notre cœur bat environ 70 fois par minute au repos soit plus de 100 000 fois par jour. Il propulse le sang dans l’organisme à raison de 4 à 5 litres par minute. C’est pourquoi avec l’âge, le cœur vieillit, les artères et les valves peuvent s’abîmer[2]. Plus de 10 millions de personnes sont atteintes de rétrécissement aortique calcifié (RAC) en Europe et aux États-Unis, dont 2 millions de cas sévères notamment chez les personnes âgées. Dans cette maladie, la valve aortique (positionnée entre la pompe cardiaque et le système vasculaire) se calcifie, devient rigide et ne peut plus s’ouvrir correctement, aboutissant à l’insuffisance cardiaque ou à la mort subite. Aujourd’hui, le seul traitement existant consiste au remplacement de la valve défectueuse par une prothèse artificielle, par chirurgie à cœur ouvert via une chirurgie percutanée par voie artérielle. Cependant, un nombre important de patients ne sont pas éligibles à ces interventions invasives, en raison de comorbidités sévères et d’une espérance de vie limitée.

Trouver une alternative thérapeutique pour ces patients représente un enjeu de taille pour la recherche. Ainsi, une équipe de recherche issue des laboratoires académiques français de l’Inserm a développé et testé une nouvelle approche appelée « thérapie par ultrasons non invasive » (ou NIUT). Après avoir validé le concept, la technologie a été développée par la société Cardiawave, start-up spin off d’une collaboration entre l’hôpital européen Georges-Pompidou (AP-HP) et des laboratoires communs à l’Inserm, à l’ESPCI et au CNRS (Institut physique pour la médecine Paris et Institut Langevin).

Cette approche repose sur une technologie qui permet de réparer la valve aortique grâce à l’action précise et mécanique d’ultrasons focalisés de haute énergie délivrés par un dispositif appliqué sur le thorax du patient, dans le but d’assouplir la valve et d’améliorer ainsi son ouverture.

Un essai clinique a été réalisé sur un échantillon de 40 patients atteints de formes sévères de la maladie répartis dans trois sites cliniques en France (Hôpital européen Georges-Pompidou, AP-HP, Paris), aux Pays-Bas (Hôpital Amphia, Breda) et en Serbie (Centre clinique universitaire de Serbie, Belgrade). Ils ont été traités en une seule séance, avec des suivis programmés à 1, 3, 6, 12 et 24 mois.

À la fin du suivi, les scientifiques ont pu observer :

• aucun décès ni événements graves (infarctus, AVC, troubles du rythme sévères) liés à l’intervention ;
• une amélioration significative de la fonction cardiaque (confirmée dès 6 mois après le traitement par le dispositif, reflétée notamment par une augmentation de 10 % de la surface moyenne de la valve aortique) ;
• une amélioration considérable de la qualité de vie ; une amélioration des symptômes d’insuffisance cardiaque[3]: capacités physiques, essoufflement à l’effort. Un des tests consiste par exemple à mesurer la distance parcourue en marchant 6 minutes (6-minute walking test).

La valve aortique est composée de plusieurs feuillets (3 le plus souvent) qui, lorsqu’ils se calcifient, empêchent sa bonne ouverture. Après traitement par ultrasons, on observe une amélioration significative de la surface d’ouverture de la valve aortique représentée ici sur l’image de droite.

« Ces résultats prometteurs représentent un changement de paradigme pour le traitement du rétrécissement aortique calcifié », explique Emmanuel Messas, investigateur principal de l’étude clinique.

« Ils montrent que cette approche innovante est faisable et sûre, et a permis d’améliorer de façon significative les paramètres hémodynamiques et cliniques ainsi que la qualité de vie des patients participant à l’essai clinique », ajoute Mickaël Tanter, directeur de recherche Inserm au laboratoire Physique pour la médecine à Paris.

« Si son efficacité est confirmée, cette technologie pourrait représenter un immense espoir pour des millions de patients souffrant de formes sévères de RAC et qui se trouvent actuellement dans une impasse thérapeutique », explique Mathieu Pernot, directeur de recherche Inserm au sein du laboratoire Physique pour la médecine.

Le dispositif appelé Valvosoft® fait actuellement l’objet d’études cliniques de sécurité et d’efficacité. Il n’a pas encore reçu d’autorisation de mise sur le marché (marquage CE…) et est pour le moment destiné exclusivement aux études cliniques.

Ce projet a été soutenu par le Programme des investissements d’avenir dans le cadre du Concours mondial d’innovation. Il a également bénéficié d’aides publiques gérées par l’Agence nationale de la recherche et du programme Horizon 2020, instruments PME de la Commission européenne.

[1]Cette étude a été portée par Cardiawave, start-up spin-off des laboratoires Institut Langevin (Inserm/CNRS/ESPCI) et Physique pour la médicine Paris (Inserm/CNRS/ESPCI/PSL)

[2] Source : Fédération française de cardiologie

[3]Le score de la New York Heart Association (NYHA) de mesure de la gravité de l’insuffisance cardiaque s’est amélioré ou stabilisé chez 96 % des patients (n = 24) ; et le score moyen du Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ) – autre score de mesure de la gravité de l’insuffisance cardiaque – s’est amélioré de 33 %.

L’onde de pouls est utilisée dans la vie courante pour vérifier la fréquence cardiaque. © Adobe Stock

Nous sommes tous familiers avec le geste de prendre notre pouls pour vérifier notre fréquence cardiaque. Ce signal est dû à la propagation d’une onde provoquée par la dilatation des artères sous l’afflux de sang provenant du cœur. Alors qu’on pensait bien connaître le pouls, les nouveaux travaux d’une équipe internationale dirigée par le chercheur Inserm Stefan Catheline au sein du Laboratoire des applications thérapeutiques des ultrasons (Inserm/Université Claude Bernard Lyon 1/Centre Léon Bérard) montrent qu’on ne savait pas tout. Les résultats, parus dans Science Advances, montrent en effet que les artères ne sont pas seulement dilatées mais également tordues sous l’effet du flux sanguin. Ce phénomène génère une seconde onde dite « de flexion » qui se propage beaucoup plus lentement. Si elle renseigne en fin de compte sur les mêmes paramètres, à savoir la fréquence cardiaque et l’élasticité des artères, la mesure inédite de cette onde vient compléter nos connaissances sur le pouls.

Depuis 1820, l’onde de pouls est utilisée dans la vie courante pour vérifier la fréquence cardiaque d’un sportif, d’une personne inanimée, ou encore pour évaluer l’état de santé des artères. Elle correspond à la dilatation de la paroi artérielle suite à l’afflux du sang provoqué par les contractions cardiaques, qui se propage de façon ondulatoire le long des artères partout dans le corps.

Une équipe de recherche internationale dirigée par Stefan Catheline, chercheur Inserm au sein du Laboratoire des applications thérapeutiques des ultrasons (Inserm/Université Claude Bernard Lyon 1/Centre Léon Bérard), vient de montrer qu’en réalité il n’y a pas une onde de pouls mais deux. En plus de l’onde principale, bien connue et que l’on perçoit au toucher au niveau de la carotide ou à la base du poignet, il en existe une seconde, plus discrète mais facilement observable à l’échographie : l’« onde de flexion », jamais décrite jusque-là.

Un résultat fortuit

C’est un peu par hasard que l’équipe de Stefan Catheline a fait cette découverte. Spécialisée dans les ondes et les thérapies par ultrasons, elle avait été sollicitée pour tester un outil innovant d’analyse de la rétine : l’holographie laser doppler. Cette dernière consiste à photographier l’organe à toute vitesse à très fine résolution pour observer ce qu’il s’y passe ; et notamment suivre les artères en mouvement. Les chercheurs qui avaient développé cet outil voulaient savoir s’il pouvait permettre de calculer la vitesse de propagation de l’onde de pouls dans la rétine. L’équipe de Stefan Catheline est non seulement bien parvenue à mesurer cette onde – qui circule à environ un mètre par seconde – mais a également détecté un second signal ondulatoire près de mille fois plus lent.

Ce sont les principes de la physique fondamentale sur la circulation d’ondes dans les tubes qui a permis aux scientifiques de mieux comprendre ce phénomène. Le long des artères, les deux types d’ondes observées se propagent en fait de deux façons sous l’effet du passage du sang. La première est symétrique par rapport à l’axe central du vaisseau et correspond à la dilatation des parois des artères avec une augmentation du diamètre. La seconde est asymétrique et résulte de la torsion du tube d’une manière dite « sinusoïdale ».

« Pour visualiser cela il faut s’imaginer un serpent qui a avalé une proie qui glisse le long du tube digestif, et qui s’en va en même temps en ondulant », illustre Stefan Catheline.

Suite à cette découverte, l’équipe de recherche a effectué de nouvelles mesures du pouls par échographie (ultrasons) le long de la carotide d’individus et a bien retrouvé les deux ondes.

« Il nous a fallu moins d’un après-midi pour confirmer le résultat. Cette seconde onde, appelée “onde de flexion”, est présente sur tous les enregistrements et n’est pas difficile à observer. Si elle n’avait jamais été décrite, c’est tout simplement parce qu’elle n’était pas recherchée », explique Stefan Catheline.

 

L’onde de pouls la plus connue (onde de dilatation) est due à l’écartement des parois vers l’extérieur de façon symétrique par rapport à l’axe central de l’artère, sous l’effet de l’afflux sanguin. Et l’onde de flexion, nouvellement découverte, est due à une torsion de l’artère d’un côté puis d’un autre de cet axe. © Stefan Catheline

Quelle utilité clinique ?

L’onde de pouls principale est très utilisée en médecine et reflète la santé cardiovasculaire d’un individu. Sa vitesse de propagation dépend en effet de l’état des parois des artères : plus elles sont souples et jeunes, plus la vitesse est lente et inversement en vieillissant. Or des artères rigides sont un facteur de risque d’accident cardiovasculaire. Cependant, compte tenu de la grande vitesse de propagation de cette onde, il est nécessaire de la mesurer sur plusieurs centimètres pour obtenir une valeur fiable.

« Avec l’onde de flexion que nous décrivons ici, dont la vitesse lente va d’un dixième à un millième de mètre par seconde selon le diamètre de l’artère, il est plus facile d’étudier le signal sur des fragments très courts et avec d’autres types d’appareil que l’échographie, en particulier la radiographie et l’IRM, explique Stefan Catheline. Un millimètre suffit pour obtenir une valeur précise permettant par exemple d’évaluer l’état des artères dans la rétine », précise-t-il.

Le chercheur voit un deuxième avantage à l’utilisation de cette onde de flexion en clinique : en continuant à se propager dans les veines là où l’onde de pouls principale n’y est plus détectable en raison de l’éloignement du cœur, elle renseignerait également sur la rigidité de la paroi veineuse. Il précise toutefois que, pour en faire un outil clinique, il sera nécessaire de mener des travaux chez l’humain afin de corréler vitesse de propagation et élasticité de la paroi comme cela a été fait précédemment pour l’onde principale de dilatation.