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Certains traitements antidépresseurs efficaces pour prévenir les formes sévères de Covid-19, vraiment ?

Certains traitements antidépresseurs pourraient-ils être efficaces en cure courte (10 à 15 jours de traitement) pour prévenir les formes sévères de Covid-19 en cas d’infection ? C’est en tous cas la promesse rapportée dans la presse ces derniers mois, notamment aux États-Unis. Mais sur quoi ces articles se fondent-ils ?

Le 14 sept. 2021 - 11h59 | Par INSERM (Salle de presse)

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Texte mis à jour le 10 décembre 2021 pour refléter les données disponibles les plus récentes.

Certains traitements antidépresseurs pourraient-ils être efficaces en cure courte (10 à 15 jours de traitement) pour prévenir les formes sévères de Covid-19 en cas d’infection ? C’est en tous cas la promesse rapportée dans la presse générale et scientifique ces derniers mois, notamment aux États-Unis. Mais sur quoi ces articles se fondent-ils ?

Plusieurs études publiées suggèrent que certaines molécules aux propriétés antidépressives connues, et notamment la fluoxétine (Prozac®) et la fluvoxamine (Floxyfral®), prescrites depuis 30 ans à des millions de patients dans le monde, pourraient s’avérer particulièrement bénéfiques dans la Covid. Pour faire le point sur les données disponibles à l’heure actuelle et sur les perspectives qu’elles ouvrent pour l’avenir, Canal Détox s’est penché sur le sujet.  

Depuis le début de la pandémie, de nombreuses équipes ont cherché à savoir si certaines molécules déjà autorisées pour le traitement d’autres maladies pouvaient également permettre de réduire les risques de formes graves, d’hospitalisation et de mortalité liés à la Covid. C’est ce qu’on appelle le « repositionnement thérapeutique ».

En France, l’équipe du Dr Nicolas Hoertel et du Pr Frédéric Limosin s’est intéressée à cette question dès le début de l’épidémie. Ils ont constaté que seule une infime minorité des patients âgés hospitalisés dans leur service de psychiatrie développait une forme symptomatique de Covid, même lorsqu’ils avaient été en contact avec des personnes positives. Cette observation a été confirmée récemment dans une large étude observationnelle menée chez 49 089 patients hospitalisés en Île-de-France, indiquant une faible proportion de patients ayant un trouble psychiatrique chez les personnes hospitalisées et une mortalité significativement plus faible que celle attendue du fait de leur âge et de leurs comorbidités.

Or nombre de ces patients souffrant de troubles psychiatriques sont traités par antidépresseurs. Les chercheurs ont alors fait l’hypothèse que certains traitements antidépresseurs pourraient possiblement prévenir l’aggravation de la Covid. Cette hypothèse semblait d’autant plus pertinente que de nombreux traitements antidépresseurs ont des propriétés anti-inflammatoires bien connues, ciblant notamment des marqueurs inflammatoires associés aux formes sévères de la Covid (IL-6, IL-10, TNF alpha…). Il est d’ailleurs intéressant de souligner que le tout premier antidépresseur identifié, l’iproniazide, est un médicament « repositionné » : il s’agissait initialement d’un traitement antibiotique antituberculeux. 

Valider l’hypothèse

Afin de conforter cette hypothèse, l’équipe a mené une large étude observationnelle portant sur 7 230 patients hospitalisés en Île-de-France pendant la première vague de Covid. Celle-ci a montré une association significative entre la prise d’un traitement antidépresseur dans les 48 heures suivant l’admission à l’hôpital et un moindre risque de décès ou d’intubation.

Toutefois, les résultats suggéraient que cet effet n’était pas le même pour tous les antidépresseurs utilisés. Certains traitements tels que la fluoxétine étant plus fortement associés à la réduction de ce risque (réduction potentielle allant jusqu’à 74 %), tandis que d’autres antidépresseurs ne semblaient pas modifier ce risque, sans qu’il soit possible à ce stade d’expliquer pourquoi. Les résultats de cette étude ont été publiés dans la revue Molecular Psychiatry en février 2021.

D’autres travaux sont venus appuyer cette observation :

  • Une étude observationnelle menée en Espagne chez des patients hospitalisés pour Covid a retrouvé une association significative entre la prise d’un traitement antidépresseur et la réduction de la mortalité (réduction potentielle de 57 %) ;
  • Une large étude observationnelle publiée JAMA Network Open et menée aux Etats-Unis chez 83 584 patients diagnostiqués pour la Covid a également montré une réduction significative de la mortalité chez les patients ayant une prescription d’antidépresseur, réduction particulièrement forte chez les patients prenant de la fluoxétine ;
  • Enfin, plusieurs études suggèrent que plusieurs traitements antidépresseurs, et particulièrement la fluoxétine, inhiberaient fortement la réplication virale dans différents modèles cellulaires, y compris l’épithélium pulmonaire humain, et pour différents variants.

L’effet anti-céramide, mécanisme clé expliquant à la fois l’effet antiviral et anti-inflammatoire de ces molécules ?

D’autres travaux menés par des équipes de recherche des Universités de Duisburg-Essen et d’Erlangen-Nuremberg en Allemagne ont permis d’aller plus loin, notamment en ce qui concerne la compréhension des mécanismes biologiques sous-jacents. Les premières études (dans Cell Report Medicine et dans le Journal of Biological Chemistry) ont ainsi conclu que les traitements antidépresseurs observés comme potentiellement efficaces contre la Covid sont ceux qui inhibent la sphingomyélinase acide (ASM), une enzyme présente dans les cellules et qui permet la synthèse de céramides, un sous-type particulier de lipides, à la surface des cellules. Parmi les antidépresseurs inhibant le plus fortement cette enzyme figurent notamment la fluoxétine, la paroxétine et la fluvoxamine (cette dernière molécule est très peu prescrite en Europe et aux États-Unis).

L’inhibition de cette enzyme ASM a pour effet de réduire la quantité de céramides à la surface des cellules. Or, ces deux études suggèrent que les céramides sont capables de piéger et de regrouper les récepteurs ACE2 du virus[2] à la surface des cellules, dont elles augmentent fortement l’infection par le SARS-CoV-2. La rapide diminution des céramides suite au blocage de l’enzyme ASM par certains traitements antidépresseurs freinerait donc nettement l’entrée du virus dans les cellules et sa capacité à se répliquer.

En outre, plusieurs études publiées dans l’International Journal of Molecular Sciences et  Scientific Reports, indiquent que la quantité de céramides dans le sang est fortement associée au pronostic clinique des patients et à la sévérité de l’inflammation dans le sang. Cette observation est appuyée par des études observationnelles suggérant un effet bénéfique des médicaments réduisant les céramides sur la charge virale et le pronostic clinique.

L’ensemble de ces données suggèrent que les antidépresseurs inhibant l’ASM exercent un effet à la fois anti-viral et anti-inflammatoire au cours de la maladie.

Que disent les essais cliniques ?

Afin de prouver formellement l’efficacité d’un traitement, il est essentiel de réaliser des essais cliniques randomisés. Aux États-Unis, un premier essai clinique randomisé incluant 152 patients symptomatiques pris en charge en ambulatoire, et dont les résultats ont été publiés dans la revue JAMA, a montré que les participants ayant reçu de la fluvoxamine pendant 15 jours présentaient un risque significativement plus faible d’aggravation clinique ou d’hospitalisation que ceux prenant un placebo (0 cas d’aggravation dans le groupe traité versus 8,3 % (n=6) dans le bras placebo).

Ces résultats ont été confirmés dans un deuxième essai clinique dit « ouvert » portant sur 113 patients symptomatiques et pris en charge en ambulatoire (pas de placebo ni de randomisation cette fois, le traitement était donné selon le choix des patients). Résultat : aucun des patients traités par fluvoxamine prescrit pour une durée de 14 jours n’a été hospitalisé et ne présentait de symptômes résiduels au bout de 2 semaines, contre respectivement 12,5 % et 60 % des participants non traités.

Suite à ces résultats, une large étude canadienne, TOGETHER, a été menée au Brésil, dont les données ont été publiées dans la revue Lancet Global Health. Incluant 1 497 patients symptomatiques en ambulatoire, cette étude a retrouvé une réduction significative du risque d’hospitalisation ou d’observation prolongée aux urgences (réduction de 32 % dans l’analyse principale et de 66 % en ne considérant que les patients observants qui prenaient correctement et en continu le traitement ou le placebo). Pour ces patients observants, la mortalité était significativement réduite de 91 %. Le risque d’effets indésirables ne différait pas entre les deux groupes.

Enfin, les résultats d’un essai clinique ouvert mené chez 102 patients hospitalisés en réanimation pour une forme critique de Covid-19, publiés dans la revue British Journal of Clinical Pharmacology, indiquent que les patients débutant un traitement par fluvoxamine en réanimation en plus des soins usuels avaient un risque significativement réduit de 42% de décéder, comparativement à des patients présentant les même caractéristiques en termes d’âge, de sexe, de comorbidités, de sévérité et de statut vaccinal.  

D’autres essais cliniques sont en cours (ACT-6, COVID-OUT, TOGETHER, etc.) ou sur le point de débuter dans différents pays (États-Unis, Brésil, et Inde notamment) testant soit la fluvoxamine soit la fluoxétine, seules ou en association avec d’autres traitements potentiels.

Ces données suggèrent que certains antidépresseurs inhibant l’ASM, notamment la fluvoxamine et la fluoxétine, pourraient être des traitements efficaces et bien tolérés de la Covid-19. Bien connus des médecins, mais aussi d’un faible coût et facilement disponibles partout dans le monde, ils permettraient un usage large, en particulier dans les pays ne disposant pas d’un accès aux vaccins et à des traitements potentiels coûteux. Il faut toutefois noter que comme tous médicaments, ces molécules peuvent parfois entraîner des effets secondaires, bien que le plus souvent mineurs (par exemple céphalées ou troubles digestifs). Ils nécessitent donc systématiquement une analyse de la balance bénéfice/risque individuelle et une surveillance par un professionnel de santé.

Enfin, les scientifiques insistent sur l’importance de continuer à approfondir nos connaissances sur l’effet de certains antidépresseurs sur les céramides. De fait, ce mécanisme d’action pourrait potentiellement ouvrir la voie à des innovations thérapeutiques dans d’autres pathologies, infectieuses et non infectieuses, et, peut-être, permettre de mieux comprendre comment les antidépresseurs agissent sur la dépression.

Texte rédigé avec le soutien du Dr Nicolas Hoertel a et du Pr Frédéric Limosin b

a Maître de conférences des universités-praticien hospitalier (MCU-PH) à l’Université de Paris, Inserm (unité 1266, Institut de psychiatrie et neurosciences de Paris) et l’AP-HP (Hôpital Corentin-Celton)

Professeur des universités-praticien hospitalier (PU-PH) à l’Université de Paris, Inserm (unité 1266, Institut de psychiatrie et neurosciences de Paris ) et l’AP-HP et directeur médical du DMU Psychiatrie et addictologie

Sources pour aller plus loin :

Németh ZK, Szûcs A, Vitrai J, Juhász D, Németh JP, Holló A. Fluoxetine use is associated with improved survival of patients with COVID-19 pneumonia: A retrospective case-control study. Ideggyogy Sz. 2021 Nov 30;74(11-12):389-396. English. doi: 10.18071/isz.74.0389. PMID: 34856085.

Hoertel N, Sánchez-Rico M, Gulbins E, Kornhuber J, Carpinteiro A, Lenze EJ, Reiersen AM, Abellán M, de la Muela P, Vernet R, Blanco C, Cougoule C, Beeker N, Neuraz A, Gorwood P, Alvarado JM, Meneton P, Limosin F; AP-HP / Université de Paris / INSERM COVID-19 research collaboration, AP-HP COVID CDR Initiative, “Entrepôt de Données de Santé” AP-HP Consortium. Association Between FIASMAs and Reduced Risk of Intubation or Death in Individuals Hospitalized for Severe COVID-19: An Observational Multicenter Study. Clin Pharmacol Ther. 2021 Dec;110(6):1498-1511. doi: 10.1002/cpt.2317. Epub 2021 Jul 2. PMID: 34050932; PMCID: PMC8239599.

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