Une équipe de recherche associant José Cohen et Philippe Grimbert (Unité Inserm 955/ Université Paris Est Créteil & Centre d’investigation clinique- Biothérapie 504) et leurs collaborateurs de l’Institut Curie et de l’AP-HP (Hôpital Européen Georges Pompidou) a réussi à trouver une combinaison de molécules qui diminue le risque de rejet après une greffe cutanée. Testé chez la souris, ce traitement semble efficace puisqu’aucun signe de rejet n’est observé près de 30 jours après la greffe.
Ces résultats sont publiés dans la revue American Journal of Transplantation

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Pour les médecins et chercheurs, l’une des problématiques majeures de la transplantation est d’éviter le rejet de l’organe ou du tissu greffé par l’organisme receveur. Lors d’une greffe dite allogénique (provenant d’un donneur A différent du receveur B), le système immunitaire du receveur reconnait le greffon comme un élément étranger. Il met alors tout en œuvre pour le détruite au même titre qu’un virus lors d’une infection par exemple. Pour éviter ce phénomène, les médecins administrent des médicaments immunosuppresseurs pour rendre le système immunitaire du receveur plus tolérant. Comme tout traitement, il présente des inconvénients : la vulnérabilité du donneur aux infections est plus grande et le traitement peut engendrer des effets toxiques pour d’autres organes (rein). Depuis 30 ans, peu de progrès ont été obtenus dans ce champ de recherche. L’optimisation de ces traitements est donc au cœur des pistes actuelles.

Des chercheurs de l’Inserm sous la direction de José Cohen se sont intéressés à une molécule aux propriétés particulières : la cytokine interleukine 2 (IL-2). Cette molécule est déjà utilisée dans certains traitements contre le cancer ou dans le diabète de type 1. Dans le cas d’un cancer, son administration à forte dose augmente l’activité anti-tumorale en boostant le système immunitaire. De manière intéressante, Eliane Piaggio, co-auteure de cette étude, avait montré qu’administrée à très faible dose dans le diabète de type 1 son action s’inverse. L’IL-2 freine alors l’action du système immunitaire, qui dans cette maladie réagit trop fortement contre soi.

Dans la mesure où, lors d’une greffe, la réponse immunitaire est trop forte, les chercheurs ont émis l’hypothèse que l’administration d’IL-2 freinerait l’action du système immunitaire (à l’image de son action dans le diabète de type 1) et diminuerait donc le rejet de greffe.

 » Nos premières expériences se sont révélées négatives : l’IL-2 utilisée seule n’a pas donné les résultats escomptés  » explique José Cohen. « Il a fallu reconcentrer nos efforts et notre attention sur le fonctionnent précis de 2 types de cellules du système immunitaire : les lymphocytes T régulateurs contrôlés par l’IL2 et les lymphocytes T « classiques » »

Plusieurs catégories de cellules composent le système immunitaire, chacune ayant un rôle bien précis pour préserver son équilibre : il ne doit pas être trop agressif ni trop tolérant. Habituellement, Les lymphocytes T régulateurs, comme leur nom l’indique, agissent sur les autres populations de lymphocytes T classiques pour les empêcher de sur-réagir. D’où l’idée initiale de booster leur activité via l’IL-2. Toutefois, cette stratégie s’est avérée insuffisante.

Les chercheurs ont donc utilisé l’IL-2 en association avec la rapamycine qui possède la propriété de figer la division des lymphocytes T classiques. Grâce à cette combinaison, les chercheurs ont réussi à contrôler doublement les lymphocytes T classiques : directement par la rapamycine et indirectement par l’IL-2 (via les Treg). Le rejet de greffe a ainsi été évité.

« La greffe de peau chez la souris est le modèle expérimental le plus difficile à contrôler. Dans notre expérience, les souris ne montrent aucun signe de rejet 30 jours après la greffe cutanée. C’est très encourageant quand on sait qu’habituellement ce rejet intervient dans les 10 jours : le tissu se nécrose de manière irréversible. »

Ces résultats sont une première étape avant l’évaluation clinique. Ces deux molécules présentent l’avantage de posséder une autorisation de mise sur le marché chez l’homme. Si les prochaines étapes sont franchies avec succès, notamment dans un modèle de greffe hépatique, leur utilisation dans le domaine de la transplantation (tout type de transplantation) pourrait aller vite.

Les troubles du comportement alimentaire (TCA) tels que l’anorexie mentale, la boulimie, l’hyperphagie touchent environ 5% à 10% de la population générale sans que l’on connaisse les mécanismes biologiques en cause. Des chercheurs de l’Unité Inserm 1073 « Nutrition, inflammation et dysfonction de l’axe intestin-cerveau » (Inserm/Université de Rouen) révèlent l’implication d’une protéine produite par certaines bactéries intestinales qui serait à l’origine de ces troubles. Les anticorps produits par l’organisme contre cette protéine réagissent aussi avec la principale hormone de la satiété en raison d’analogies de structures. Selon les chercheurs, ce mécanisme qui induit des variations de la prise alimentaire pourrait à terme être corrigé.

Ces résultats sont publiés dans la revue Translational Psychiatry, publiée on-line le 7 octobre 2014. Voir la découverte en vidéo :

L’anorexie mentale, la boulimie et l’hyperphagie sont des troubles du comportement alimentaire (TCA). Si l’on ajoute les formes moins bien définies ou atypiques, les TCA concernent 15-20% de la population, en particulier chez l’adolescent et l’adulte jeune. Malgré différentes études psychiatriques, génétiques ou neurobiologiques, le mécanisme moléculaire à l’origine de ces troubles reste mystérieux. La caractéristique commune aux différentes formes de TCA est la dérégulation de la prise alimentaire, diminuée ou augmentée selon les cas.

L’équipe de Sergueï Fetissov au sein de l’unité mixte de recherche 1073 « Nutrition, inflammation et dysfonction de l’axe intestin-cerveau » (Inserm/Université de Rouen) dirigée par Pierre Déchelotte, étudie les liens entre l’intestin et le cerveau qui pourraient expliquer ce dérèglement.

Le sosie de l’hormone de la satiété

Dans cette nouvelle étude, les chercheurs ont identifié une protéine qui s’avère être le sosie de l’hormone de la satiété (mélanotropine). Cette protéine (ClpB) est fabriquée par certaines bactéries telles qu’Escherichia coli présentes naturellement dans la flore intestinale. En présence de la protéine, des anticorps sont produits par l’organisme et dirigés contre celle-ci. Ils vont aussi se lier à l’hormone de la satiété du fait de son homologie de structure et donc modifier l’effet satiétogène de l’hormone. La sensation de satiété est atteinte (anorexie) ou n’est plus atteinte (boulimie – hyperphagie). Par ailleurs, la protéine bactérienne apparait elle-même avoir des propriétés anorexigènes.

Des variations de la prise alimentaire en présence de la protéine bactérienne

Pour aboutir à ces résultats, les chercheurs ont modifié la composition de la flore intestinale de souris pour étudier leur réponse immunologique et comportementale. La prise alimentaire et le taux d’anticorps contre la melanotropine du 1^er groupe de souris, ayant reçu des bactéries E.coli mutées (pas de production de ClpB), n’ont pas changé. Au contraire, le taux d’anticorps et la prise alimentaire varient pour le 2^ème groupe d’animaux ayant reçu des E. coli produisant des protéines ClpB.

L’implication probable de cette protéine bactérienne dans les troubles du comportement alimentaire chez l’homme a été établie grâce à l’analyse des données de 60 patients.

L’échelle standardisée « Eating disorders inventory-2 » a permis le diagnostic des patients et l’évaluation de la sévérité de leurs troubles à partir d’un questionnaire sur leurs comportements et leurs émotions (envie de maigrir, boulimie, peur de la maturité…). Les taux plasmatiques d’anticorps dirigés contre ClpB et la mélanotropine sont plus élevés chez ces patients. De plus, leur réponse immunologique va déterminer le développement des troubles alimentaires vers l’anorexie ou la boulimie.

Ces données valident ainsi l’implication de la protéine bactérienne dans la régulation de l’appétit et ouvre de nouvelles perspectives de diagnostic et de traitement spécifique des troubles du comportement alimentaire.

Corriger l’action du sosie de l’hormone de la satiété

« Nous travaillons actuellement au développement d’un test sanguin basé sur la détection de la protéine bactérienne ClpB. Si nous y arrivons, il permettrait la mise en place de thérapies spécifiques et individualisées des troubles du comportement alimentaire » soulignent Pierre Déchelotte et Sergueï Fetissov, auteurs de cette étude.

En parallèle, les chercheurs étudient chez la souris comment corriger l’action de la protéine bactérienne pour empêcher la dérégulation de la prise alimentaire qu’elle engendre. « D’après nos premières observations, il serait en effet possible de neutraliser cette protéine bactérienne par des anticorps spécifiques sans affecter l’hormone de la satiété » concluent-ils.

Des chercheurs de l’Inserm dirigés par Claude Gronfier (Unité Inserm 846 « Institut cellule souche et cerveau ») ont mené pour la première fois une étude, dans des conditions réelles, sur l’horloge biologique des membres de la station scientifique polaire internationale Concordia. Les chercheurs ont montré qu’une lumière artificielle particulière est capable d’assurer la bonne synchronisation de leurs rythmes biologiques malgré l’absence de lumière solaire. Un résultat qui prend tout son sens quand on sait que le dérèglement de cette horloge biologique entraîne des troubles du sommeil, de la vigilance, des problèmes cardiovasculaires et même la dépression.

Ces résultats publiés dans Plos-One, pourraient être transformés rapidement en applications pratiques dans des environnements de travail de luminosité faible à modérée (stations scientifiques polaires, centrales thermiques et nucléaires, centres spatiaux, bureaux aveugles, etc.). Ils pourraient favoriser l’élaboration de stratégies lumineuses destinées à maintenir la santé, la productivité, et la sécurité des personnels.

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Pour la première fois, des scientifiques ont pu étudier dans des conditions réelles l’influence de divers types de lumières artificielles sur la manière dont l’horloge biologique se comporte dans des situations où la lumière naturelle est insuffisante. Pendant 9 semaines d’hiver polaire (pas de lumière du soleil pendant la journée), les personnels de la station polaire internationale Concordia ont été exposés alternativement à une lumière blanche standard ou à une lumière blanche enrichie en longueurs d’ondes bleue (lumière fluorescente particulière, mais perçue comme étant blanche par le système visuel). En pratique les chercheurs ont demandé aux personnels de ne pas changer leurs habitudes quotidiennes notamment leurs heures de coucher et de lever.

Une fois par semaine, des prélèvements salivaires ont été effectués pour mesurer les taux de mélatonine (hormone centrale) secrétée par chacun des individus.

Dans le détail, une augmentation du temps de sommeil, une meilleure réactivité et une plus grande motivation ont été observées pendant les semaines « bleues ». Par ailleurs alors que le rythme circadien avait tendance à se décaler les semaines « blanches », aucune perturbation de rythme n’a été observée pendant les semaines « bleues ». De plus, les effets ne disparaissent pas dans le temps.

D’une manière générale, l’étude montre qu’un spectre lumineux optimisé, enrichi en longueurs d’ondes courtes (bleu), peut permettre la bonne synchronisation du système circadien et l’activation de fonctions non-visuelles, dans des situations extrêmes où la lumière solaire n’est pas disponible pendant de longues durées.

L’efficacité d’un tel éclairage repose sur l’activation des cellules ganglionnaires à mélanopsine découvertes en 2002 dans la rétine. Ces cellules photoréceptrices sont effectivement essentielles à la transmission de l’information lumineuse vers de nombreux centres du cerveau dits « non-visuels ».

« Si les bienfaits de « la lumière bleue » sur l’horloge biologique ont déjà été montrés par le passé, toutes les études ont été réalisées dans des situations difficilement reproductibles dans des conditions réelles. » Explique Claude Gronfier principal auteur de ce travail.

« Au-delà d’un contexte professionnel, nous envisageons plus largement cette stratégie comme une approche pratique du traitement des troubles des rythmes circadiens du sommeil et des fonctions non visuelles dans des conditions où l’éclairage n’est pas optimal. » (Claude Gronfier)

Composition de la lumière blanche standard et lumière enrichie en bleue

A gauche, le spectre de la lumière blanche est composé à part quasi égale de rouge et de vert (environ 40 %) puis de bleu (12%) et d’ondes infrarouges (4%). A droite, les proportions ont été modifiées (42 % de bleu contre 14 % de rouge). Malgré tout, à l’œil nu, un humain percevra une lumière blanche dans les deux cas.

Les équipes du service de Néphrologie–Transplantation Adultes de l’Hôpital Necker- Enfants Malades (AP-HP, service du Pr Christophe Legendre, Université Paris Descartes) et du Dr Fabiola Terzi, directrice de recherche Inserm au sein de l’équipe « Mécanismes et stratégies thérapeutiques des maladies rénales chroniques » viennent de découvrir, en partie, les mécanismes moléculaires qui sous-tendent le développement des lésions vasculaires au cours du syndrome des antiphospholipides. En combinant recherche fondamentale et suivi d’une cohorte unique de patients transplantés du rein ayant un syndrome des antiphospholipides, les chercheurs ont mis en évidence un effet bénéfique du sirolimus, couramment utilisé comme immunosuppresseur en transplantation d’organe, pour prévenir la récidive des lésions vasculaires sur le rein transplanté. Cette étude a été publiée dans la revue New England Journal of Medicine le jeudi 24 juillet

A l’origine de cette avancée : le rôle de la voie AKT/mTORC

Les travaux menés par les équipes du service de Néphrologie –Transplantation Adultes de l’Hôpital Necker- Enfants Malades (AP-HP, service du Pr Christophe Legendre) et l’unité de recherche Inserm 1151 montrent que le développement des lésions vasculaires au cours du syndrome des antiphospholipides est en grande partie lié à l’activation de la voie AKT/mTORC dans les cellules endothéliales par les anticorps antiphospholipides.

« Quand cette voie est activée, et ce quel que soit le type cellulaire, elle induit la prolifération et la croissance de la cellule » explique le Dr Canaud. « Nous avons tout d’abord observé chez l’homme que cette voie était très activée dans les vaisseaux des patients ayant une atteinte rénale liée au syndrome des antiphospholipides et dans les vaisseaux du greffon rénal après transplantation chez les patients atteints de ce syndrome. Elle est également activée dans d’autres territoires vasculaires pour une forme extrêmement grave de ce syndrome ».

Les chercheurs ont confirmé in vitro que les anticorps antiphospholipides étaient capables d’activer la voie AKT/mTORC de cellules endothéliales en cultures. Ils ont pu également tester in vitro l’impact de différents inhibiteurs de la voie AKT/mTORC, dont le sirolimus, sur des cellules endothéliales exposées aux anticorps antiphospholipides.

Forts de ces résultats obtenus au laboratoire, les chercheurs ont observé l’impact du traitement par sirolimus, chez un groupe de patients greffés ayant un syndrome des antiphospholipides.

Parmi 37 patients ayant un syndrome des antiphospholipides, greffés à l’hôpital Necker de 2001 à 2009, 10 ont reçu comme immunosuppresseur du sirolimus. Ces derniers, comparés aux 27 patients n’ayant pas reçu de sirolimus, mais une autre classe d’immunosuppresseur, étaient épargnés par la récidive de lésions vasculaires et voyait la survie de leur greffon très significativement améliorée.

Pour le Dr Canaud, « Cette étude décrit pour la première fois les mécanismes qui mènent à l’épaississement de la paroi des vaisseaux chez ces patients.

L’inhibition de la voie AKT/mTORC, grâce au sirolimus, permet de prévenir la réapparition de lésions vasculaires après la greffe et ainsi d’améliorer la survie rénale (12 ans post-transplantation).

Ce constat ouvre une piste thérapeutique prometteuse chez les patients transplantés ayant un syndrome des antiphospholipides, voire chez les patients porteurs de ce syndrome mais non transplantés ».

Le cancer de la corticosurrénale (ou corticosurrénalome), est une tumeur d’évolution globalement agressive, la survie moyenne des patients affectés étant inférieure à cinq ans. Outre la dissémination métastatique, elle expose le patient à des manifestations telles que l’hypertension artérielle, diabète, baisse de potassium, infections… Il existe cependant une hétérogénéité de l’évolution tumorale suivant les patients. L’équipe du Pr Bertherat de l’Institut Cochin (Inserm – CNRS – Université Paris Descartes) et du centre Expert Cancers Rares de la Surrénale de l’Hôpital Cochin (AP-HP) vient de publier dans la revue Nature Genetics une classification moléculaire de ce cancer. Les chercheurs ont identifié de nombreuses anomalies moléculaires de ces cancers jusque-là peu connues et ont ainsi révélé une nouvelle classification de ces tumeurs.

Ce travail a inclus 130 corticosurrénalomes, réunissant une première cohorte d’une cinquantaine d’échantillons tumoraux recrutés dans le réseau de recherche national COMETE (COrtico et MEdullosurrénale, Tumeurs Endocrines), et une seconde cohorte d’environ 80 échantillons recrutés dans le cadre du réseau de recherche européen ENSAT (European Network for the Study of Adrenal Tumors). L’ensemble du génome de ces tumeurs a été analysé par une combinaison de plusieurs techniques de génomique à haut débit : séquençage complet, étude du niveau d’expression de l’ensemble des gènes (transcriptome) et des micro ARN (miARN), étude des variants génétiques (snp) et du niveau de méthylation des gènes (épigénétique).

De cette étude, il ressort l’existence de deux types moléculaires de corticosurrénalomes: l’un présentant un pronostic relativement favorable pour les patients après une chirurgie complète, et l’autre dont le pronostic est défavorable.

Ces deux types moléculaires correspondent à deux maladies différentes. Le type associé à un mauvais pronostic est caractérisé par un taux de mutations plus élevé, incluant des altérations récurrentes dans un petit groupe de gènes déjà connus pour leur implication dans le corticosurrénalome (CTNNB1,TP53, CDKN2A, RB1, MEN1) ou nouveaux (ZNRF3, DAXX, TERT, et MED12). Dans cette étude, ZNFR3 est identifié plus particulièrement comme un nouveau gène suppresseur de tumeur.

De plus, des profils spécifiques permettant de différencier ces deux groupes de cancers sont mis en évidence par chacune des analyses moléculaires : profils d’expression des gènes et miRNA, et profil d’anomalies de méthylation.

Ce travail ouvre des perspectives cliniques à court terme, notamment dans la prédiction du pronostic associé à une tumeur après la chirurgie de la lésion, la possibilité de réaliser des études cliniques selon le type de tumeur. A terme, l’équipe de recherche suggère que les résultats permettront d’identifier des cibles thérapeutiques spécifiques de chacun des sous-groupes. Il s’agit d’un pas supplémentaire dans le développement d’une médecine personnalisée spécifique des cancers rares.

Les chercheurs espèrent également de nouvelles applications de ces découvertes, notamment issues du nouveau gène suppresseur de tumeur ZNFR3 identifié.

Enfin, les auteurs de l’étude soulignent la puissance des méthodes de génomique et l’importance des réseaux de recherche multidisciplinaire et multicentrique nationaux et internationaux, en particulier dans les tumeurs rares.

Ce projet a été développé en partenariat avec la Ligue Contre le Cancer depuis plusieurs années, dans le cadre du programme Cartes d’Identité des Tumeurs.

Des chercheurs de l’Inra et de l’Inserm en collaboration avec des chercheurs de l’Université McMaster au Canada et de l’Ecole polytechnique fédérale de Zurich ont mis en évidence le rôle clé d’une protéine humaine, l’élafine, dans la protection contre la réaction inflammatoire caractéristique de la maladie cœliaque (intolérance au gluten). Ils ont également développé une bactérie probiotique capable de délivrer cette protéine au niveau des muqueuses intestinales chez la souris. Cette innovation, publiée en ligne dans American Journal of Gastroenterology le 8 avril 2014, ouvre la voie à de nouvelles stratégies pour traiter les intolérances au gluten.

La maladie cœliaque est une pathologie auto-immune qui se manifeste chez les individus génétiquement prédisposés par une intolérance au gluten. Les personnes atteintes de la maladie cœliaque ne possèdent pas les enzymes nécessaires pour dégrader correctement le gluten lors de la digestion. Les éléments issus de la mauvaise dégradation du gluten sont à l’origine d’une réaction inflammatoire qui peut conduire à terme jusqu’à l’élimination progressive des villosités intestinales permettant l’absorption des nutriments. Les individus touchés sont, entre autres, sujets à des douleurs abdominales chroniques (diarrhées, crampes…) et présentent une prédisposition à certains cancers (intestin grêle, lymphome). La prévalence de la maladie est estimée entre 1/500 et 1/300 et aucun traitement curatif n’est actuellement disponible sur le marché ; la seule solution étant un régime sans gluten à vie.

Des chercheurs de l’Inra et de l’Inserm avec leurs collègues canadiens et suisses ont mis en évidence que chez les patients atteints de la maladie cœliaque, l’élafine, une protéine ayant des propriétés anti-inflammatoire, est beaucoup moins abondante que chez les personnes saines. Ils ont découvert que l’élafine était capable d’interagir avec la protéine responsable de la mauvaise dégradation du gluten (transglutaminase-2) et inhibait une étape clé de cette dégradation.

Dans le cadre de récentes recherches sur les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI), telles que la maladie de Crohn ou la rectocolite hémorragique, les mêmes équipes de l’Inra et de l’Inserm ont mis au point une souche recombinante de la bactérie Lactococcus lactis exprimant et délivrant l’élafine. L’utilisation de cette souche permet la production ciblée et localisée de l’élafine, également présente en moindre quantité chez les personnes atteintes de MICI. Il s’agit d’une stratégie récente et innovante dont les premiers résultats pré-cliniques ont ouvert la voie à de nouvelles thérapies pour les MICI (pour lesquelles nous ne disposons toujours que de traitements suspensifs).

Dans la présente étude, les chercheurs ont administré cette bactérie chez des souris intolérantes au gluten. Ils ont observé que l’élafine délivrée par le probiotique diminuait fortement la réaction inflammatoire.

Cette stratégie, qui a fait l’objet d’un dépôt de brevet en mai 2013 par l’Inra, ouvre des perspectives inégalées dans le traitement de la maladie cœliaque et de l’intolérance au gluten en général. La prochaine étape consistera à préciser le mécanisme des effets positifs de l’élafine dans la maladie cœliaque et à identifier des bactéries qui produisent naturellement des protéines aux propriétés anti-inflammatoires similaires à celles de l’élafine.

Il est bien connu des chercheurs qu’une alimentation riche en fibres protège l’organisme de l’obésité et du diabète. Néanmoins, les mécanismes à l’œuvre leur échappaient depuis une vingtaine d’années. Une équipe franco-suédoise comprenant des chercheurs du CNRS, de l’Inserm et de l’Université Claude Bernard Lyon 1 (Unité Inserm 855 « Nutrition et cerveau ») vient d’élucider ce mécanisme dans lequel sont impliquées la flore intestinale et la capacité de l’intestin à produire du glucose entre les repas. Ces résultats, publiés dans la revue Cell le 9 janvier 2014, précisent en outre le rôle de l’intestin et de ses microorganismes associés dans le maintien de la glycémie. Ils permettront aussi de proposer de nouvelles recommandations nutritionnelles afin de se prémunir du diabète et de l’obésité.

© Inserm / MITHIEUX G. & BESNARD P
L’enzyme responsable de la réaction finale de la production de glucose est mise en évidence dans l’intestin par immunofluorescence (rouge) en microscopie confocale.

La plupart des fruits sucrés et de nombreux légumes tels que les salsifis, les choux ou les fèves, sont riches en fibres dites fermentescibles. Celles-ci ne sont pas directement digestibles par l’intestin, mais elles sont fermentées par les bactéries intestinales en acides gras à courte chaîne comme le propionate et le butyrate qui, eux, sont assimilables par notre organisme. L’effet protecteur de ces fibres est bien connu des chercheurs : des animaux recevant une alimentation riche en fibres grossissent moins et sont moins enclins à développer un diabète que des animaux qui n’en consomment pas. Néanmoins, le mécanisme à l’origine de cet effet restait mystérieux.

L’équipe menée par Gilles Mithieux, chercheur CNRS à l’unité « Nutrition et cerveau » (Inserm / Université Claude Bernard Lyon 1), s’est demandé si ce mécanisme était en rapport avec la capacité de l’intestin à produire du glucose. L’intestin est en effet capable de synthétiser ce sucre et de le libérer dans le sang entre les repas et au cours de la nuit. Or, ce glucose possède des vertus particulières : il est détecté par le système nerveux présent dans les parois de la veine porte (celle qui collecte le sang provenant de l’intestin), qui à son tour envoie un signal nerveux au cerveau. En réponse, le cerveau déclenche un faisceau d’effets protecteurs face au diabète et à l’obésité : la sensation de faim diminue, la dépense énergétique de repos augmente, et enfin, le foie produit moins de glucose.

Afin d’établir le lien entre fibres fermentescibles et production de glucose par l’intestin, les chercheurs ont soumis des rats et des souris à des régimes enrichis en fibres fermentescibles, ou en propionate ou en butyrate. Ils ont alors observé une forte induction de l’expression des gènes et des enzymes de la synthèse du glucose dans l’intestin. Ils ont montré que l’intestin de ces animaux augmentait sa production de glucose en utilisant le propionate comme précurseur. Alimentées avec un régime riche en graisse et en sucres, mais supplémenté en fibres, les souris ont moins grossi que les animaux témoins. Elles ont aussi été protégées du développement du diabète grâce à une sensibilité très augmentée à l’insuline.

Les chercheurs ont répété l’expérience avec des souris dont on a supprimé, par manipulation génétique, la capacité de leur intestin à produire du glucose. Aucun effet protecteur n’a été alors observé : ces souris ont grossi et sont devenues diabétiques comme les souris alimentées sans apports en fibre. C’est donc bien la production de glucose par l’intestin à partir du propionate et du butyrate qui est à l’origine des effets positifs sur l’organisme des fibres fermentescibles.

Outre ce mécanisme inédit, ces travaux mettent en lumière le rôle de la flore intestinale qui, en fermentant les fibres alimentaires, offre à l’intestin les précurseurs pour produire du glucose. Ils établissent par ailleurs l’importance de l’intestin dans la régulation du glucose dans l’organisme. Enfin, ils devraient permettre de proposer de nouvelles recommandations nutritionnelles ou encore, de mettre en évidence de nouvelles cibles thérapeutiques pour prévenir ou soigner le diabète et l’obésité.

crédit : ©Fotolia

Le Professeur André Syrota, Président Directeur Général de l’Inserm et le Professeur Peretz Lavie, Président du Technion, signeront la convention pour la création d’un nouveau Laboratoire International Associé (LIA), le 17 décembre 2013. Il réunira, autour d’un projet de « nez électronique » artificiel l’Unité Inserm 999 « Hypertension artérielle pulmonaire » et celle du département d’ingénierie chimique et du Russell Berrie Nanotechnology Institute, dirigé par le Professeur Hossam Haick. Ce dispositif devrait permettre de différencier les signatures olfactives spécifiques de certaines maladies via une analyse de l’haleine. Cette collaboration franco-israélienne focalisera ses recherches sur les patients présentant des risques de développer une Hypertension Artérielle Pulmonaire (HTAP).

Ce laboratoire International Associé vient s’ajouter à la liste des 17 LIA existant à ce jour et conforte ainsi la position de l’inserm sur la scène internationale. Ces associations entre laboratoires permettent à une équipe de chercheurs français et à une équipe de chercheurs étrangers de travailler ensemble sur un même projet.

André Syrota se félicite de cette nouvelle collaboration : “Ce nouveau LIA est un bel exemple de coopération scientifique basée sur l’excellence et la complémentarité que possèdent les deux équipes de recherche ». Le Professeur Peretz Lavie, Président du Techion se réjouit quant à lui de la mise en place ce nouveau laboratoire qui pose une nouvelle  pierre dans la collaboration entre le Technion et une des institutions les plus prestigieuses en France.

En associant les compétences de l’équipe française spécialisée dans l’hypertension artérielle pulmonaire et celles de l’équipe Israélienne en nanotechnologie, les chercheurs ont pour objectif de mettre au point un nez artificiel dédié, entrainé au dépistage précoce de l’HTAP.

L’hypertension artérielle pulmonaire est définie par une forte élévation de la pression artérielle pulmonaire évoluant vers l’insuffisance cardiaque. Elle touche 15 personnes par million d’habitants (1 sur 67 000 en Europe). Les symptômes surviennent initialement à l’effort (essoufflement, douleurs thoraciques, malaise).

Ce  » nez électronique  » (projet baptisé NA-NOSE pour HTAP) permettra de  faire la différence entre une personne malade et une personne saine grâce à l’analyse de son  haleine.

Ce nouveau procédé offrira la possibilité de développer un dispositif non invasif utilisable dans un cadre clinique, capable de détecter dans un échantillon d’haleine les marqueurs de la maladie, notamment chez les personnes asymptomatiques présentant des risques de développer une HTAP.

« Grâce à cette nouvelle technologie, nous gagnerons du temps par rapport aux techniques de dépistage existantes à ce jour qui mobilisent longuement un personnel très qualifié pour effectuer en particulier des échographies cardiaques et des épreuves  d’effort « . Par ailleurs, rien ne serait possible sans l’apport de l’équipe Israélienne qui est l’une des meilleures au monde en développement de nanomatériaux, commente  Marc Humbert directeur de l’Unité Mixte de Recherche Inserm/ Université paris-Sud 999 « Hypertension artérielle pulmonaire : physiopathologie et Innovation Thérapeutique ».

Les résultats de la prise en charge des patients seront alors répertoriés afin de réduire les délais de diagnostic. Les chercheurs sont mobilisés pour permettre aux médecins d’intervenir de manière précoce, et d’améliorer l’efficacité des soins apportés.

Les chercheurs espèrent définir de nouveaux biomarqueurs et cibles thérapeutiques dans l’hypertension artérielle pulmonaire grâce à ce Laboratoire International Associé franco-israélien.

Pour en savoir plus sur le « NA-NOSE pour HTAP »

Ce projet scientifique s’articule autour de plusieurs axes de recherche :

– Mettre au point un nez dédié à l’HTAP, entrainé au dépistage précoce et utilisable au lit du patient

– Identifier les signatures olfactives des patients HTAP (et sous-groupes de patients), notamment les patients à risque porteurs de mutations génétiques

– Identifier les composés volatiles présents dans la signature olfactive (utilisation de la chromatographie gazeuse couplée à la spectrométrie de masse), et analyser leurs voies métaboliques afin de mieux comprendre la physiopathologie de l’HTAP

– Rechercher si ces composés volatils participent à la physiopathologie de la maladie en utilisant des modèles animaux d’HTAP

André Syrota, PDG de l’Inserm et Peretz Lavie, Président du Technion

Une nouvelle stratégie de traitement anticoagulant en urgence pour les patients ayant un infarctus aigu du myocarde a été mise en place par l’équipe de Philippe-Gabriel Steg (Unité Inserm 698 « Hémostase, bio-ingénierie, immuno pathologie et remodelage cardiovasculaires » Hôpital Bichat, AP-HP, Université Paris Diderot). Ces résultats de l’essai clinique EUROMAX sont publiés dans The New England Journal of Medicine.

©P Delapierre/Inserm

L’infarctus du myocarde communément appelé crise cardiaque demeure la première cause de décès dans le monde et touche près de 100 000 personnes par an en France. Le traitement de référence est la réalisation d’une dilatation en urgence des artères pour permettre à nouveau au sang de circuler jusqu’au cœur (Cet acte médical est appelé angioplastie primaire). L’angioplastie nécessite un traitement anticoagulant injectable, pour lequel plusieurs options sont disponibles.

Une équipe internationale, menée par Philippe-Gabriel Steg (Unité Inserm 698 « Hémostase, bio-ingénierie, immuno-pathologie et remodelage cardiovasculaires » Hôpital Bichat, AP-HP, Université Paris Diderot) vient de rapporter dans The New England Journal of Medicine les résultats d’un grand essai clinique international, mené dans 9 pays européens, sur plus de 2200 patients, testant l’administration du traitement anticoagulant avant l’arrivée à l’hôpital, par les équipes d’urgentistes et de SAMU, et comparant deux stratégies. La première repose sur l’héparine (traitement classique), l’autre sur un anticoagulant plus spécifique : la bivalirudine. L’un des inconvénients majeur de ces traitements anticoagulants est le risque d’hémorragie associée. « En dilatant les artères, on fluidifie également le sang avec le risque que, si une hémorragie se déclare, on ne puisse pas la juguler. » explique Philippe-Gabriel Steg.

Après 30 jours de suivi, la bivalirudine a réduit le risque de décès ou de saignement grave de 8,5% à 5,1% et le risque de décès, infarctus du myocarde ou saignement majeur de 9,2 à 6,6%; en comparaison avec la stratégie utilisant l’héparine.

Ce bénéfice était principalement lié à une réduction des saignements graves au prix d’une augmentation du risque de thrombose de stent¹ . « Les bénéfices sont robustes et concordants dans tous les sous-groupes testés, et notamment concordants quels que soient le type de traitement antiplaquettaire oral, ou la voie d’accès artériel utilisée pour l’angioplastie (accès artériel radial ou fémoral) » précise Philippe-Gabriel Steg.

Ces résultats ouvrent la voie à une utilisation de la bivalirudine comme anticoagulant dès la phase pré-hospitalière de l’infarctus du myocarde chez les patients transférés en urgence. Ils représentent un progrès thérapeutique dans l’infarctus du myocarde, utilisable immédiatement.

L’essai EUROMAX a été mené avec le soutien de The Medicines Company. Il est enregistré dans Clinical Trials.gov, sous la référence NCT01087723.

1 La thrombose de sent est la  formation précoce de caillots dans les prothèses métalliques (appelées stents) déployées dans l’artère au moment de l’angioplastie

Beaucoup de malades obèses continuent malgré leurs efforts à avoir une prise alimentaire trop importante (hyperphagie) au regard de leurs réserves et leurs besoins. Pourtant, l’hormone de la faim, appelée Ghréline, est retrouvée le plus souvent à un taux normal voire bas chez ces patients. L’équipe Inserm de l’Unité 1073 « Nutrition, inflammation et dysfonction de l’axe intestin-cerveau » (Inserm/Université de Rouen) vient d’élucider ce mécanisme à l’origine de cette hyperphagie paradoxale. Certains anticorps ont une affinité plus forte avec la ghréline chez les patients obèses, entrainant une stimulation plus longue de l’appétit.

Ces résultats sont publiés dans la revue Nature Communications, datée du 25 octobre 2013.

L’obésité touche plus de 15% des adultes en France, et ses mécanismes de constitution restent encore incomplètement élucidés. Normalement, une régulation fine du poids et de la prise alimentaire est coordonnée par une zone spécialisée du cerveau (l’hypothalamus). Elle  permet d’adapter la prise alimentaire en fonction des réserves et des besoins. Ainsi, après une période de surabondance alimentaire et de prise de poids, un sujet sain aura spontanément tendance à réduire son alimentation pendant quelque temps pour revenir à son poids antérieur.

Chez beaucoup de malades obèses, ce mécanisme est défectueux : ils continuent, malgré leurs efforts, à avoir une prise alimentaire trop importante (hyperphagie) contribuant à maintenir un poids élevé, ou même à l’augmenter encore. Leur cerveau devrait pourtant intégrer l’information de l’excédent et réduire la prise alimentaire pour favoriser une perte de poids. Cette observation est d’autant plus surprenante que, l’hormone de la faim appelée ghréline, produite par l’estomac et agissant sur l’hypothalamus, est retrouvée le plus souvent à un taux normal, voire bas, chez les patients obèses.

L’étude menée par Sergueï Fetissov et l’équipe de l’unité mixte de recherche 1073 « Nutrition, inflammation et dysfonction de l’axe intestin-cerveau » (Inserm/Université de Rouen) dirigée par Pierre Déchelotte, en collaboration avec l’équipe du Pr Akio Inui à l’Université de Kagoshima (Japon), révèle le mécanisme moléculaire de cette hyperphagie paradoxale.

Les chercheurs ont mis en évidence dans le sang des patients obèses la présence d’anticorps particuliers, ou immunoglobulines qui reconnaissent la ghréline et modulent l’appétit.

En se liant à la ghréline, les immunoglobulines protègent l’hormone de la faim de sa  dégradation rapide dans la circulation. La ghréline peut alors agir plus longuement sur le cerveau et stimuler l’appétit.

Coupe de l’estomac de rat qui montre des cellules productrices de ghréline (en rouge) et des cellules immunitaires (en vert). © Inserm / S. Fetissov

« Les immunoglobulines ont des propriétés différentes chez les patients obèses, explique Sergueï Fetissov, chercheur au sein de l’unité Inserm de Rouen et principal auteur de l’étude. Elles ont une « attirance » plus forte pour la ghréline que celle observée chez des sujets de poids normal ou chez des patients anorexiques. C’est cette différence en « affinité » qui permet aux immunoglobulines de transporter plus de ghréline vers le cerveau et renforcer son action stimulante sur la prise alimentaire », poursuit-il.

L’équipe de recherche a confirmé ce mécanisme par des expériences chez le rongeur.  Lorsque  de la ghréline était administrée associée à des immunoglobulines extraites du sang des patients obèses, ou à des immunoglobulines provenant de souris génétiquement obèses, elle stimulait plus fortement la prise alimentaire. A l’inverse, lorsque la ghréline était administrée seule, ou associée à des immunoglobulines de personnes ou de souris non obèses, les rongeurs régulaient davantage leur appétit en limitant leur prise alimentaire.

« Notre découverte ouvre une nouvelle piste pour concevoir des traitements agissant au cœur de ce mécanisme pour réduire l’hyperphagie observée dans le cas de l’obésité, souligne Pierre Déchelotte, directeur de l’Unité mixte Inserm/Université de Rouen.

Cette étude prolonge d’autres travaux de l’équipe de recherche, publiés en 2011[1], sur le rôle des immunoglobulines interférant avec différentes hormones agissant sur l’appétit, la satiété ou l’anxiété dans des situations d’anorexie, de boulimie ou de dépression, et sur l’implication probable de la flore intestinale (microbiote) dans ces interactions.

« Nos résultats pourraient également être utilisés pour l’étude du phénomène inverse, la perte d’appétit, observée par exemple dans le cas de situations d’anorexie  » conclut Pierre Déchelotte.