Pour la première fois, l’équipe de Fabiola Terzi de l’unité mixte de recherche « Centre de Recherche Croissance et Signalisation » (Inserm, Université Paris Descartes) ont mis en évidence le rôle crucial joué par l’enzyme AKT2 dans l’adaptation des reins aux maladies rénales chroniques. L’activation de cette enzyme est déterminante dans l’évolution de la maladie vers une insuffisance rénale terminale ou non. De plus, cette étude permet de comprendre les mécanismes responsables des effets délétères de l’immunosuppresseur le plus utilisé dans la prévention du rejet de greffedu rein. Les chercheurs proposent une nouvelle stratégie thérapeutique pour de ce médicament afin d’en supprimer la toxicité. Cette étude a été publiée dansNature Medicine.

Les maladies rénales chroniques touchent 10% de la population ce qui en fait un enjeu majeur de santé publique. Elles se caractérisent par la dégradation progressive de la fonction des reins. Les reins ont plusieurs fonctions essentielles à l’équilibre de l’organisme : l’élimination des déchets toxiques dans les urines, le contrôle de l’équilibre hydrique et minéral, la sécrétion d’hormones, d’enzymes et de vitamines. Ces fonctions sont assurées par les unités fonctionnelles du rein, les néphrons. Les maladies rénales chroniques entrainent progressivement la réduction du nombre de néphrons fonctionnels. Dans un premier temps, les néphrons indemnes assurent le travail des néphrons lésés, limitant ainsi l’impact de ces lésions sur l’organisme. Dans les glomérules du rein, qui filtrent le plasma sanguin, cette adaptation est capitale mais les mécanismes moléculaires qui la sous-tendent sont mal connus.

Une première voie moléculaire d’adaptation des podocytes au stress des maladies rénales

Fabiola Terzi et son équipe « Mécanismes et stratégies thérapeutiques des néphropathies chroniques » (Inserm U845, Université Paris Descartes) ont montré que l’activation de la kinase AKT2 joue un rôle essentiel dans la protection des glomérules, et en particulier des cellules spécialisées de ces structures appelées podocytes, lors d’une maladie rénale chronique. L’inactivation de ce gène chez les souris entraine une aggravation des lésions et de la protéinurie, c’est-à-dire de la présence de protéines dans l’urine.

« Nous avions d’abord observé une augmentation de l’expression rénale des protéines AKT lors de la progression des lésions, plus particulièrement dans les podocytes. Notre analyse a mis en évidence une expression préférentielle d’une forme particulière de cette enzyme, appelée AKT2, dans cette région des néphrons, explique Fabiola Terzi. Cette enzyme est essentielle dans l’adaptation des néphrons à la maladie rénale chronique puisque l’inactivation du gène Akt2 abolit la voie AKT, ce qui entraine des dégradations multiples au niveau des néphrons. »

Vers une application thérapeutique chez l’Homme

Les chercheurs ont vérifié leurs résultats sur une cohorte de patients transplantés rénaux traités ou non par un inhibiteur de mTOR, un immunosuppresseur largement utilisé dans la prévention du rejet de greffe du rein. Ce médicament prévient l’activation de l’enzyme AKT2. Comme chez la souris, les scientifiques ont constaté la présence d’AKT2 dans les podocytes des patients qui ne sont pas traités par ce médicament lorsque le rein greffé fonctionne moins bien. Par contre, ils ont montré que la survenue d’une protéinurie s’accompagne d’une inhibition de la voie AKT dans les podocytes chez les patients sous traitement par inhibiteur de mTOR. Ces observations suggèrent que les inhibiteurs de mTOR ont un effet délétère sur les podocytes en bloquant l’activation d’AKT2.

En analysant le taux d’activation d’AKT2 dans les podocytes de patients atteints de maladies rénales chroniques, les médecins pourraient identifier ceux dont la fonction des reins risque de se dégrader rapidement et adapter leur traitement en conséquence. De plus, il serait possible de limiter l’utilisation des inhibiteurs de mTOR aux patients ne présentant pas d’activation d’AKT2 et ainsi réduire les effets délétères de ce médicament. Enfin, la découverte de l’implication d’AKT2 dans l’adaptation et la protection des reins ouvre la voie à de nouvelles recherches permettant de maintenir les fonctions des néphrons et de prolonger la survie des reins.

crédit photo : © Inserm/ E. Puchelle

La mucoviscidose est une maladie génétique létale qui touche en France 1 enfant pour 4500 naissances. Une équipe internationale menée par des chercheurs de l’Institut fédératif de recherche Necker-Enfants malades (CNRS/Inserm/Université Paris Descartes)¹, sous la direction d’Aleksander Edelman, vient de découvrir deux nouvelles molécules qui pourraient traiter les patients porteurs de la mutation la plus fréquente. À l’aide d’un criblage virtuel et d’expérimentations sur des souris et des cellules humaines en culture, les chercheurs ont pu sélectionner, parmi 200 000 molécules, deux composés permettant à la protéine mutée responsable de la maladie de se déployer et de remplir sa fonction. Ces résultats ont été récemment publiés en ligne dans la revue EMBO Molecular Medicine.

La mucoviscidose est une maladie génétique qui touche les épithéliums²  de nombreux organes, en particulier ceux des poumons, du pancréas et de l’intestin. Dans les poumons, elle se manifeste par une hydratation insuffisante de l’épithélium qui débouche sur une surabondance de mucus dans les bronches. Ce mucus retient les agents pathogènes et favorise des infections et des inflammations chroniques qui finissent par être mortelles pour les personnes atteintes.

La maladie est causée par des mutations dans le gène codant pour une protéine appelée CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator). Cette protéine, essentielle pour le passage de l’eau à travers les épithéliums, est un canal ionique qui permet le passage d’ions chlorure à travers la membrane des cellules. Actuellement, environ 2000 mutations du gène conduisant à la maladie sont connues. Néanmoins, 70% des cas de mucoviscidose sont dus à une seule mutation appelée ΔF508. C’est cette mutation que ciblent les molécules qui viennent d’être découvertes.

Les chercheurs ont réalisé un criblage informatique sur 200 000 molécules, recherchant celles qui pourraient interagir avec une zone spécifique de la protéine anormale. Ils ont ainsi trouvé une douzaine de molécules potentiellement actives. Avec ces 12 molécules, ils ont réalisé des tests in-vitro sur des cultures de cellules humaines, et in-vivo sur des souris présentant cette mutation. Ils ont ainsi observé que deux de ces molécules permettent à la protéine mutée ΔF508-CFTR d’être acheminée à la membrane et de remplir son rôle.

Point fort de ce travail, les chercheurs ont décrit le mécanisme d’action de ces deux molécules. En soi, la protéine ΔF508-CFTR, malgré sa mutation, pourrait remplir de façon satisfaisante sa fonction. Le problème est qu’une fois synthétisée, elle est reconnue comme anormale par une autre protéine, la kératine 8, qui favorise sa dégradation. Ainsi, ΔF508-CFTR n’atteint pas la membrane cellulaire. Les molécules découvertes par les chercheurs font obstacle à l’interaction entre la kératine 8 et ΔF508-CFTR. Ainsi, la protéine peut se déployer convenablement et remplir son rôle de canal ionique. Les chercheurs pensent que, dans le cadre d’un éventuel traitement, les deux composés découverts pourraient être associés à des molécules « potentiatrices », qui permettent d’augmenter l’activité de ΔF508-CFTR.

À présent, les chercheurs veulent savoir si, chez les souris modèles de la mucoviscidose, ces deux molécules permettent effectivement de diminuer leur susceptibilité aux infections. Dans les années à venir, ils espèrent aussi commencer les tests cliniques sur des personnes malades.

Ces recherches sont soutenues par divers contrats, notamment européens³, et les associations « Vaincre la Mucoviscidose », « Mucoviscidose : ABCF » et « Mucovie ».

(1) Travaux de recherche menés par des chercheurs du Centre de recherche croissance et signalisation, équipe Canalopathies épithéliales : mucoviscidose et autres maladies, de l’Institut fédératif de recherche Necker-Enfants malades (CNRS/Inserm/Université Paris Descartes), en collaboration avec des chercheurs de l’Institut de physiologie et biologie cellulaires (CNRS/Université de Poitiers) ; du Department of Bioinformatics, Institute of Biochemistry and Biophysics, Polish Academy of Sciences, (Warszawa, Poland) ; du Department of Molecular Genetics, German Cancer Research Center, (Heidelberg, Germany) ; du Laboratory of Plant Molecular Biology, Faculty of Biology, Warsaw University (Warszawa, Poland) ; du Department of Physiology, McGill University (Montreal, Canada) ; de la Sociéte Epithelix (Genève, Suisse).
(2) L’épithélium est un ensemble de cellules jointes entre elles (tissu) qui fait la séparation entre l’intérieur et l’extérieur de l’organisme.
(3) Contrats européens FP6 : NEUPROCF, contrats ANR : EICO-CF et CORCF (à partir de 2014) ; Legs Poix-Université Paris Descartes.

crédit photo : ©Inserm

Une équipe de chercheurs français associant l’APHP et l’Inserm met en évidence les bienfaits d’une nouvelle molécule dans la réduction des complications de l’angioplastie coronaire avec stent. C’est ce que révèle une étude publiée dans la revue « The Lancet ».

Menée par le Pr Philippe Gabriel Steg, de l’hôpital Bichat, (AP-HP) et l’équipe de recherche affiliée au Département Hospitalo-Universitaire FIRE, à l’Université Paris-Diderot et à l’Unité Inserm U-698, l’étude a porté sur plus de 24 000 patients traités par angioplastie et sur un nouveau traitement antiplaquettaire injectable inhibant la formation des caillots de plaquettes, le cangrelor.

Les chercheurs ont analysé la totalité des résultats obtenus avec ce nouveau traitement comparé au traitement conventionnel. Ce nouveau médicament, fabriqué par The Medicines Company, n’est pas encore approuvé pour l’utilisation clinique et est encore expérimental.

L’angioplastie coronaire avec stent consiste à dilater, à l’aide d’un cathéter à ballonnet, les dépôts qui rétrécissent le calibre des artères du coeur, puis à placer un grillage métallique, appelé stent, dans l’artère, de façon permanente. Cette technique interventionnelle est réalisée sous anesthésie locale, sans chirurgie et est devenue la principale technique pour revasculariser les artères des patients souffrant d’angine de poitrine ou d’infarctus du myocarde.

On estime qu’il est réalisé environ 120 000 angioplasties par an en France.

Malgré les bons résultats de cette technique, elle peut être associée à des complications, essentiellement dues à la formation de caillots dans les artères pendant ou après la procédure. Pour cette raison, les angioplasties sont réalisées sous couvert d’un traitement anticoagulant et antiplaquettaire qui vise à inhiber puissamment la formation de caillots.

Les résultats de l’étude, qui seront présentés le 1er septembre au Congrès Européen de Cardiologie d’Amsterdam, montrent une réduction significative d’environ 1/5 (3,8% contre 4,7%) des complications les plus graves de l’angioplastie (décès, infarctus, revascularisation urgente et formation de caillot dans les stents) et, en particulier, une réduction de 40% du risque de formation de caillot dans les stents grâce à cette nouvelle molécule.

Ces bénéfices sont obtenus dès 48 heures et se confirment 30 jours après l’angioplastie Ils sont concordants pour les différents groupes de patients étudiés.

« Cette découverte pourrait constituer un progrès thérapeutique important pour les patients devant être traités par angioplastie coronaire avec stent et offrir de nouvelles perspectives de traitement encore plus efficace et plus sûr. » indique le Pr Steg du service de cardiologie de l’hôpital Bichat à Paris.

Une équipe de recherche Inserm de Toulouse vient de décrypter les mécanismes à l’origine des différences d’absorption du fer entre les hommes et les femmes et montre chez la souris, comment, avec un médicament déjà utilisé dans le traitement de certains cancers bronchiques, on peut « contrer » cette action de l’hormone mâle.

Les résultats sont publiés dans la revue Hepatology du mois d’août 2013.

Le métabolisme du fer n’est pas régulé de façon équivalente chez les hommes et chez les femmes. En conséquence, les maladies chroniques du foie associées à une capacité réduite à produire de l’hepcidine – une hormone qui inhibe l’absorption du fer par le duodénum-, sont souvent plus sévères chez les hommes que chez les femmes. C’est le cas de l’hépatite C, de la maladie alcoolique du foie et de l’hémochromatose héréditaire.

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Dans le but de mieux comprendre les mécanismes sous-tendant ce dimorphisme sexuel, Marie-Paule Roth et ses collaborateurs du centre de physiopathologie de Purpan (Unité mixte Inserm, CNRS, Université Paul Sabatier, Toulouse) ont tiré parti des grandes différences d’expression de l’hepcidine et de la surcharge en fer observées entre des souris mâles et femelles présentant un trouble du métabolisme du fer.

Les chercheurs ont montré que la testostérone était un répresseur puissant de l’hepcidine chez ces souris car, dans le foie, elle active les récepteurs d’un facteur de croissance, l’EGF. Or, lorsque ces récepteurs de l’EGF sont inhibés par un médicament utilisé dans le traitement de certains cancers bronchiques chez les souris mâles, la répression exercée par la testostérone est levée. La production d’hepcidine est augmentée significativement.

La castration des souris mâles s’accompagne non seulement d’une augmentation de l’hepcidine mais également d’une très forte réduction de la surcharge en fer cardiaque et pancréatique de ces souris.

En conclusion, Marie-Paule Roth et son équipe soulignent : « ces résultats indiquent que la répression de l’hepcidine par la testostérone peut avoir des répercussions cliniques chez les patients qui, pour différentes raisons, ne sont capables de produire de l’hepcidine qu’en quantité limitée ». Inhiber l’activation des récepteurs de l’EGF chez ces patients pourrait les aider à produire davantage d’hepcidine et limiterait ainsi la surcharge en fer qui aggrave le pronostic des maladies chroniques du foie, expliquent-ils.

Une nouvelle cible pharmacologique permettant d’améliorer le fonctionnement du muscle vient d’être découverte chez la souris par l’équipe d’Hélène Duez, chargée de recherche à l’Inserm dans l’unité 1011 « Récepteurs nucléaires, maladies cardiovasculaires et diabète » (Inserm/Université Lille 2 droit et santé/Institut Pasteur de Lille) dirigée par Bart Staels. Les résultats de cette étude sont publiés dans la revue Nature Medicine datée du 14 juillet 2013.

Il existe deux types de muscles : les muscles utilisés lors d’effort de longue durée (de type marathon) et ceux utilisés lors d’efforts intenses de courte durée (de type sprint). Les chercheurs se sont intéressés au premier type, qui utilise de préférence l’oxydation des acides gras pour produire l’énergie dont les muscles ont besoin pour la contraction. Ces derniers ont la particularité d’être très riches en mitochondries, ces petites structures cellulaires qui produisent l’énergie en consommant de l’oxygène.

Dans cette étude, les chercheurs révèlent qu’une protéine, Rev-erb-α, exerce un contrôle sur l’activité des mitochondries au sein du muscle squelettique. D’après les observations des chercheurs, elle est préférentiellement exprimée dans les muscles riches en mitochondries, ceux-là même utilisés pour les efforts de longue durée. « Les souris déficientes pour Rev-erb-α n’arrivent pas à élever leur consommation en oxygène au cours d’un exercice physique et sont incapables de réaliser un exercice prolongé » explique Hélène Duez, chargée de recherche Inserm. Leurs mitochondries sont anormales. Au contraire, les souris chez lesquelles le gène Rev-erb-α est surexprimé voient leurs performances s’améliorer dans les exercices d’endurance.

Mitochondrie (coloration manuelle) © Inserm / Claude Le Goascogne

Ces travaux identifient une fonction originale de la protéine Rev-erb-α dans le contrôle de la production d’énergie du muscle via les mitochondries. Rev-erb-α module la quantité de mitochondries au sein du muscle et leur efficacité, c’est-à-dire la quantité d’oxygène consommée pour produire l’énergie nécessaire à la contraction musculaire.

« L’activation de Rev-erb-α provoque des changements similaires à ceux induits par l’entraînement des athlètes. On peut dire que cette molécule entraine une signature moléculaire semblable à celle de l’entraînement »

Les résultats de cette étude permettront notamment d’élaborer de nouvelles stratégies pour la conception de molécules plus actives dans le traitement par exemple des myopathies où la fonction musculaire est altérée.

Par ailleurs, Rev-erb-α est connue pour son implication dans la régulation de gènes importants pour le métabolisme des acides gras, du glucose, la formation du tissu adipeux, et enfin le fonctionnement de l’horloge biologique. Les chercheurs indiquent que leur découverte ouvre, dans un avenir plus lointain, des perspectives dans la régulation de maladies métaboliques telles que le diabète. Rev-erb-α, pourrait par exemple aider à resynchroniser l’horloge biologique, souvent perturbée chez les diabètiques de type 2, en promouvant les voies habituellement activées par l’exercice (oxydation des acides gras pour produire de l’énergie).

Patrick Collombat, directeur de recherche Inserm et son équipe Avenir de l’Institut de Biologie Valrose à Nice, publient de nouveaux résultats sur le diabète de type 1. Les chercheurs montrent chez la souris que le pancréas contient des cellules capables de se transformer en cellules β productrices d’insuline et ceci à tout âge. Ils révèlent également que toutes les cellules β du pancréas peuvent être régénérées plusieurs fois et que le diabète des souris, induit chimiquement, peut ainsi être « soigné » de façon répétée. L’enjeu pour les chercheurs est désormais de montrer que ces processus sont applicables chez l’Homme.

Ces travaux sont publiés en ligne dans la revue Developmental Cell datée du 27 juin 2013

Le diabète de type 1, caractérisé par la perte sélective des cellules β pancréatiques produisant l’insuline, est une maladie touchant plus de 30 millions de personnes dans le monde. Malgré les thérapies actuelles, les patients diabétiques de type 1 présentent une espérance de vie réduite de 5 à 8 ans. C’est dans ce contexte que l’équipe Avenir « Génétique du diabète » travaille au développement de nouvelles approches visant à régénérer ces cellules.

Les chercheurs de l’Institut de Biologie Valrose (Inserm/Université Nice Sophia Antipolis) étaient parvenus en 2009 à transformer des cellules α productrices de glucagon en cellules β chez de jeunes souris. Aujourd’hui, grâce à l’utilisation de souris transgéniques, ils révèlent les mécanismes aboutissant à ce changement d’identité cellulaire. Ce sont précisément des cellules de canaux pancréatiques qui peuvent être mobilisées et littéralement transformées en cellules α puis β, et ceci à tout âge. Cette reconversion est obtenue par l’activation forcée du gène Pax 4 dans les cellules α du pancréas. La cascade d’événements qui en découle entraine la fabrication de cellules β toutes neuves, permise grâce au réveil de gènes du développement. Tout au long de ce processus, les cellules α sont régénérées et adoptent progressivement le profil des cellules β. Le pancréas dispose donc d’une source quasi inépuisable de cellules pouvant remplacer les cellules β.

La régénération de cellules β dans le pancréas

© Patrick Collombat / Inserm

En créant artificiellement un diabète de type 1 chez les souris,

« nous avons également démontré que toutes les cellules β pancréatiques peuvent être régénérées au moins trois fois par ce mécanisme. Le diabète, ainsi induit chez la souris, peut être littéralement « soigné » de multiples fois grâce au nouveau stock de cellules β productrices d’insuline fonctionnelles »

Ces résultats prometteurs obtenus chez la souris suggèrent que le pancréas contient des cellules pouvant régénérer plusieurs fois les cellules β perdues chez les diabétiques de type 1.

« Nous travaillons désormais sur la possibilité d’induire cette régénération à l’aide de molécules pharmacologiques. A partir de ces nouvelles données, nous allons nous attacher dans les années à venir, à déterminer si ces processus peuvent aussi être appliqués chez l’homme, un véritable défi pour proposer de meilleurs traitements du diabète de type 1. »  conclut-il.

Certains polluants alimentaires sont soupçonnés d’être impliqués dans la survenue de troubles métaboliques ou de les aggraver notamment lorsqu’ils sont ingérés dans une alimentation riche en gras. Pour mieux comprendre leurs effets, des chercheurs de l’Inserm (U1060 « Laboratoire de recherche en cardiovasculaire, métabolisme, diabétologie et nutrition » Inserm/Inra/Université Lyon 1) ont  introduit un cocktail de polluants mélangeant de très faibles doses de dioxine, PCB, Bisphénol A et phtalates dans l’alimentation de souris rendues obèses par une alimentation riche en gras. Les résultats montrent que des perturbations métaboliques surviennent chez ces souris et qu’elles diffèrent selon le sexe de l’animal. Les femelles semblent plus touchées et présentent une aggravation de l’intolérance au glucose associée à l’obésité ainsi qu’une altération de la voie œstrogénique.

Ces travaux sont publiés dans Faseb Journal.

©Fotolia

L’obésité est un problème majeur de santé publique parce qu’elle est un facteur de risque pour le développement de complications métaboliques (diabète, maladies cardiovasculaires). C’est une maladie multifactorielle. En plus des prédispositions génétiques et du mode de vie alliant excès alimentaire et sédentarité, un faisceau de preuves suggèrent l’implication des polluants, notamment alimentaires dans l’épidémie d’obésité et ses complications métaboliques.

Les chercheurs ont formulé l’hypothèse selon laquelle les polluants alimentaires pouvaient aggraver certaines complications métaboliques déjà causées par un régime trop riche ou trop gras.

Dans cette étude, les chercheurs de l’Inserm ont nourri des souris avec un régime riche en gras, (donc déjà à risque pour la santé) couplé à un mélange de polluants à très faibles doses.  Ce régime leur a été administré tout au long de leur vie ainsi qu’à leur mère avant leur naissance et pendant les périodes de gestation et d’allaitement. Il s’agit donc d’une exposition chronique.

Deux polluants persistants[1] (dioxine et PCB) dans l’environnement et deux polluants non-persistants[2] (Phtalate et Bisphénol A) ont été ajoutés à très faible doses (normalement sans effets sur la santé) à l’alimentation riche en gras (obésogène) des souris. Ils ont été choisis pour leur présence dans l’alimentation humaine et leur activité reconnue de perturbation endocrinienne. En parallèle, des souris « contrôles » ont reçu le régime obésogène sans ajout de polluants.

Puis, les chercheurs ont réalisé des tests de tolérance au glucose et de sensibilité à l’insuline et mesuré au niveau du foie, l’accumulation des lipides et l’expression de certains gènes clés du métabolisme énergétique dans les souris adultes.

Les résultats mettent en évidence des effets très fortement dépendants du sexe de l’animal.

Mâle et femelle : des effets différents

Chez les femelles nourries avec le régime gras, l’ajout de polluants entraine une aggravation de l’intolérance au glucose ainsi qu’une altération de la voie des oestrogènes. Chez les mâles, une altération du métabolisme des lipides et du cholestérol est observée. Ces résultats sont observés en absence de modifications du poids entre les souris exposées et non exposées aux polluants.

Chez les femelles exposées, les chercheurs  poursuivent l’hypothèse d’un lien entre l’intolérance au glucose observée et l’altération de la signalisation œstrogénique. Il est, en effet, connu que les estrogènes protègent contre les maladies métaboliques. En d’autres termes, leurs travaux suggèrent que chez les femelles obèses, l’exposition aux contaminants alimentaires pourrait se traduire par une baisse de la protection exercée par les estrogènes sur les maladies métaboliques.

« Nous apportons, grâce à cette étude, une preuve de concept que de faibles doses de polluants de l’ordre des doses considérées sans effet pour l’homme ont en réalité un effet lorsque l’exposition est chronique et que les polluants sont administrés en mélange dans une alimentation enrichie en calories » souligne Brigitte Le Magueresse Battistoni.

Cette étude a été menée dans le cadre de programmes de recherche soutenus par l’institut Benjamin Delessert (2010), l’ANSES (EST-2010/2/2007) et l’EFSD (programme 2011), par Brigitte Le Magueresse-Battistoni et Danielle Naville, 2 chercheurs qui travaillent dans l’équipe 1 de l’unité CarMeN animée par Hubert Vidal