L’exposition prolongée au monoxyde de carbone (CO), dans des conditions mimant la pollution citadine, conduit chez le rat sain à des modifications de la morphologie et de la fonction cardiaque. Chez ces animaux, des mécanismes compensateurs sont mis en place pour maintenir une activité cardiaque normale. Cependant, ils seront plus vulnérables aux pathologies cardiaques. Ces résultats, publiés le 15 mars 2010 dans la revue American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine par des chercheurs du CNRS et de l’Inserm, apportent les preuves cellulaires, chez le rat, d’un effet direct de la pollution urbaine sur la fonction cardiaque. Des travaux sont en cours pour vérifier ces données chez l’Homme.

Les études épidémiologiques relient la pollution atmosphérique au monoxyde de carbone (CO) de type urbain à des accidents cardiovasculaires et un risque accru de mortalité cardiaque, notamment chez des sujets fragilisés par une pathologie sous-jacente. Cependant, chez les sujets sains, les effets du CO sont mal cernés et les mécanismes cellulaires peu étudiés.

Des chercheurs CNRS au laboratoire UMR-637 (Inserm/Université Montpellier 1 & 2) ont, en collaboration avec des chercheurs de l’Université d’Avignon, exposé des rats sains pendant 4 semaines à de l’air pur ou à de l’air enrichi en CO(1) à un niveau reproduisant des conditions de pollution urbaine. L’objectif de cette étude : évaluer les effets d’une pollution chronique au CO sur la fonction cardiaque dans un modèle expérimental sain, à la fois in vivo, par des échocardiographies et des électrocardiogrammes (ECG), et in vitro, par la mesure de différents paramètres sur des cardiomyocytes (cellules cardiaques).

© Inserm Fibres myocardiques, tissu musculaire du coeur. Le myocarde est composé de cellules musculaires cardiaques spécialisées, les cardiomyocytes

Les résultats montrent que la pollution chronique au CO entraîne des changements de la morphologie et de la fonction cardiaque. Chez les rats du groupe CO, on observe en effet des différences au niveau du ventricule gauche(2), ainsi que des signes de stress et de remodelage cardiaque localisés. Au niveau cellulaire, les cardiomyocytes présentent des défauts de contractilité et des troubles du rythme. Un état « hyperadrénergique » modéré, révélateur d’un état de stress et connu pour son implication dans le développement de l’hypertrophie cardiaque et de la fibrose, de tachycardies, et de risques de mort subite cardiaque, est également observé. Enfin, un dysfonctionnement des échanges calciques dans les cardiomyocytes est également mis en évidence, pouvant déclencher des extrasystoles et des tachycardies ventriculaires à risque de mort subite.

Chez le rat sain, l’exposition chronique au CO conduit donc à des altérations cellulaires observées classiquement dans l’insuffisance cardiaque. Le phénotype in vivo, moins sévère, suggère que des mécanismes compensateurs se mettent en place. « Annulant » les effets du CO, ils permettent au myocarde de fonctionner normalement. Mais ils placent les cellules cardiaques dans un état de stress chronique. Et si un stress additionnel survient, comme un infarctus du myocarde, les conséquences seront plus lourdes pour le coeur. Les deux mêmes équipes (Avignon et Montpellier) viennent également de montrer que l’exposition chronique au CO augmente de manière très significative les dommages cardiaques induits par un infarctus du myocarde.

Au niveau du diagnostic, si ces résultats sont potentiellement extrapolables à l’Homme, cette étude montre que les effets néfastes de la pollution au CO seraient difficiles à détecter par des investigations cliniques de routine comme l’échocardiographie ou les enregistrements ECG courts, car ils sont surtout observés dans des conditions de stress et au niveau cellulaire. Des résultats préliminaires semblent néanmoins montrer que chez l’Homme sain, après un test d’effort, il existe une corrélation entre le taux de carboxy-hémoglobine dans le sang, représentatif du CO atmosphérique analysable par une simple prise de sang, et la survenue d’évènements arythmiques.

Les recherches en cours visent à voir dans quelles conditions et après quelle durée d’exposition, les effets observés au niveau cellulaire entraînent des effets pathologiques in vivo plus sévères chez l’animal, puis chez l’Homme.

(1) Groupe contrôle exposé à de l’Air pur ou sain : CO (2) Augmentation du rapport ventricule gauche (VG)/poids du corps, augmentation de la fibrose interstitielle et fibrose périvasculaire au niveau du VG.

Des chercheurs de l’unité Inserm 915 « Institut du thorax » à Nantes ont mis en évidence le rôle d’une nouvelle protéine dans l’hypertension artérielle : l’Arhgef1. Impliquée dans le système rénine-angiotensine-aldostérone, à l’origine de nombreuses pathologies vasculaires, Arhgef1 est une cible potentielle pour l’émergence de nouveaux traitements. Les travaux de ces scientifiques, déjà en ligne, paraissent dans le journal Nature Medicine du 4 février 2010.

© Inserm, G. Loirand/unité 915  L’angiotensine II, produite lors de l’activation du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) active Arhgef1 dans les cellules musculaires lisses de la paroi artérielle, via son récepteur AT1. L’activation de Arhgef1 produit à son tour l’activation de la protéine RhoA et de son effecteur Rho kinase pour induire la contraction de la paroi de l’artère. La vasoconstriction qui en résulte provoque l’élévation de la pression artérielle.

Il est reconnu que l’HTA est due à une combinaison de facteurs environnementaux et génétiques. Elle est associée à plusieurs changements physiologiques et biochimiques dans la paroi des artères mais les mécanismes moléculaires impliqués restent mal connus.

Le système hormonal rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) est au centre des recherches en raison de son premier rôle démontré dans le développement et le maintien de l’hypertension artérielle. Le blocage de ce système est une stratégie thérapeutique incontournable dans le traitement de cette pathologie. C’est en inhibant la production ou les effets de l’angiotensine II, possédant un pouvoir vasoconstricteur puissant, que ce blocage est réalisé. Malgré cela, une inhibition insuffisante de ce système et la persistance d’une production d’angiotensine II expliquent l’échec partiel des traitements de l’HTA. L’enjeu des recherches en cours est donc de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques, en particulier de bloquer plus efficacement le SRAA afin de mieux protéger les patients à haut risque cardio-rénal.

Gervaise Loirand et son équipe de l’unité Inserm 915 « Institut du thorax« , dirigé par Pierre Pacaud, à Nantes, viennent de découvrir le rôle indispensable d’une nouvelle protéine, Arhgef1, dans l’hypertension induite par l’angiotensine II. Ils ont démontré que des souris qui n’expriment pas cette protéine sont totalement résistantes à l’hypertension dépendante de l’angiotensine II. Arhgef1, activée par la stimulation du récepteur AT1, joue un rôle essentiel dans la vasoconstriction induite par l’angiotensine II : son absence entraîne la disparition de la contraction de la paroi artérielle en réponse à l’angiotensine II. Les scientifiques ont également totalement décodé les mécanismes moléculaires qui mettent en jeu Arhgef1.

Cette protéine représente donc une nouvelle cible potentielle thérapeutique dont l’inhibition pourrait permettre d’optimiser le blocage du SRAA et d’interrompre également des mécanismes de synergie existant entre l’angiotensine II et d’autres molécules vasoactives telles que l’aldostérone.

Afin de valider ce nouveau concept, les chercheurs travaillent déjà avec un partenaire industriel pour développer des inhibiteurs de la protéine Arhgef1 utilisables comme médicament.

Ce travail a été soutenu par la Fondation pour la Recherche Médicale (FRM).

(1) Etude Nationale Nutrition Santé (ENNS) réalisés par l’Institut de Veille Sanitaire, BEH thématique 49-50 / 16 décembre 2008

De nombreuses études épidémiologiques s’accordent depuis longtemps sur une réduction du risque de maladies cardiovasculaires pour les consommateurs modérés de vin rouge. Cependant les mécanismes d’action des polyphénols en cause restaient mystérieux. En identifiant le sous-type α du récepteur aux œstrogènes comme l’acteur clé de la voie de transduction des polyphénols du vin, des chercheurs d’Angers (Unité mixte Inserm 771-Université d’Angers – Biologie Neurovasculaire Intégrée -) dévoilent notre si cher « French Paradox ». Leurs résultats sont parus dans la revue PLoS ONE.

Une consommation modérée de vin, notamment de vin rouge, est associée à une réduction du risque de maladies cardiovasculaires. Cette forte suggestion ne reposait jusqu’à présent que sur des études épidémiologiques, bien que très nombreuses. Le mécanisme mis en jeu ainsi que la cible moléculaire responsable des effets protecteurs vasculaires du vin rouge demeuraient inconnus à ce jour. Restait donc à démontrer scientifiquement ce postulat. Différentes études, à commencer par celles de l’équipe angevine, ont cependant progressivement conduit à identifier les polyphénols du vin comme responsables d’un effet vasodilatateur via la production de monoxyde d’azote (NO) par les cellules endothéliales.

Dans cette nouvelle étude et à l’aide de techniques de biologie moléculaire, les chercheurs se sont appliqués à déterminer le mécanisme d’action des polyphénols en jeu. Ils ont eu l’intuition de l’implication du récepteur aux œstrogènes. Effectivement, l’activation du sous-type α du récepteur aux œstrogènes (ERα) est connue pour stimuler la voie du NO dans les cellules endothéliales. Ramaroson Andriantsitohaina et son équipe sont donc partis de l’hypothèse suivante : un composé activateur d’ERα pourrait suffire à allumer la voie NO dans les cellules endothéliales et induire ainsi la réduction admise du risque de maladies cardiovasculaires.

© M. Chalopin/Unité Inserm 771 Schéma représentatif des effets des polyphénols du vin rouge sur l’endothélium de la paroi vasculaire

Alors qu’expérimentalement les polyphénols du vin rouge – en particulier la delphinidine conduisent au relâchement vasculaire dépendant de l’endothélium dans les artères issues de souris sauvages, ils n’entraînent aucune vasodilatation dépendante de l’endothélium vasculaire dans les artères de souris déficientes pour le récepteur ERα.
Cela démontre que l’effet vasodilatateur des polyphénols via la production de NO par les cellules endothéliales nécessite la présence du récepteur ERα.

Par ailleurs, l’utilisation d’un antagoniste des récepteurs aux oestrogènes (le fulvestrant) ou d’un siRNA(1) dirigé spécifiquement contre ERα abolit à la fois la production de NO et l’activation des voies de transductions moléculaires menant à la formation de cette molécule dans les cellules endothéliales humaines.

Une modélisation moléculaire et des études de liaisons spécifiques ont permis à cette équipe de confirmer l’interaction directe de la delphinidine sur le site activateur du récepteur ERα.

L’ensemble des résultats sur la pharmacologie des polyphénols fournit une base scientifique aux hypothèses issues d’études épidémiologiques sur les effets protecteurs vasculaires de la consommation modérée de vin et d’autres végétaux, probablement par leur capacité à activer le récepteur œstrogène ERα.

(1) siRNA : petits ARN pouvant se lier spécifiquement à une séquence d’ARN messagers et ainsi empêcher l’expression de gènes en clivant cet ARN