©Inserm/Nabarra, Bernadette, 1989

Une équipe de chercheurs du CNRS, de l’Inserm et d’Aix-Marseille Université (AMU) au Centre d’immunologie de Marseille-Luminy, en collaboration avec le réseau d’immunologie de Singapour[1], a démontré que les mastocytes, des cellules-clés du système immunitaire, ne sont pas tous générés dans la moelle osseuse contrairement à ce qui avait été établi jusqu’à présent. Les scientifiques ont identifié, chez la souris, des mastocytes d’origine embryonnaire dotés de fonctions probablement différentes de celles des mastocytes présents chez l’adulte. Cette étude est publiée dans Immunity ce mois de juin 2018.

Les mastocytes sont des cellules du système immunitaire qui interviennent dans les processus inflammatoires. Ils constituent une première ligne de défense contre certains pathogènes et jouent également un rôle primordial dans la réaction allergique. Les recherches sur ces cellules ont jusqu’alors montré qu’elles étaient produites dans la moelle osseuse, tout comme la plupart des cellules du sang.

Dans cette étude, les chercheurs du CNRS, de l’Inserm et d’AMU ont identifié d’autres mastocytes générés durant la vie embryonnaire. Appelées « mastocytes primitifs » par les scientifiques, ces cellules sont produites par le sac vitellin, un organe extra-embryonnaire connu pour apporter des nutriments à l’embryon et générer certaines cellules du sang. Ces mastocytes primitifs sont produits à partir du 8e jour de développement embryonnaire chez la souris. Ils migrent ensuite vers ce qui sera le futur derme et y persistent jusqu’à la naissance, disparaissant au fur et à mesure que l’embryon commence à produire les autres mastocytes, appelés définitifs.

Les chercheurs s’accordent à dire que la raison d’être des mastocytes primitifs n’est sans doute pas d’ordre immunitaire, l’embryon bénéficiant déjà de barrières physiques et de l’immunité de sa mère. L’objectif pour les chercheurs est maintenant de comprendre pourquoi l’organisme produit deux vagues successives de mastocytes, ayant la même origine génétique mais a priori des fonctions différentes. Cette étude est aussi une invitation, pour la communauté scientifique, à appréhender ce sujet avec un oeil nouveau.

[1]Singapore immunology network (SIgN) est rattaché à l’Agency for science, technology and research de Singapore (A*STAR)

L’institut National de recherche Biomédicale (INRB) de Kinshasa et l’Inserm ont caractérisé la nature du virus Ebola à l’origine de la 9^ème épidémie sévissant actuellement en République Démocratique du Congo (RDC). La souche identifiée est la souche dite Ebola Zaïre.

Selon un dernier bilan publié par l’OMS, au 19/5/2018 le nombre de cas dus à l’épidémie actuelle en République Démocratique du Congo (RDC) s’élève 46 cas, (dont 21 confirmés), parmi lesquels 26 décès. Le risque pour la santé publique peut être considéré comme élevé en raison de l’extension possible en zone urbaine et dans les pays limitrophes.

Depuis l’épidémie qui a sévit en Afrique de l’Ouest en 2014, nous avons appris que la capacité de réaction des autorités sanitaires nationales et internationales est fondamentale pour accélérer la prise en charge et le déploiement de vaccins et de possibles traitements comme les antiviraux ou les anticorps neutralisants. Le déploiement de ces stratégies, actuellement en discussion par les autorités de la RDC et l’OMS, dépend de la caractérisation du virus responsable de l’épidémie. Cinq souches d’Ebola sont connues à ce jour.

La collaboration mise en place entre l’INRB et l’Inserm (UMR Inserm/IRD/Université de Montpellier), le transfert de technologies et l’échange de chercheurs entre les deux instituts ont permis la caractérisation génétique du virus circulant en RDC à Bikoro dans la province de l’Équateur et responsable de l’épidémie actuelle. La souche identifiée est la souche dite Ebola Zaïre.

L’approche utilisée par les chercheurs a fait appel à des techniques standards déployées sur place et à des techniques de nouvelle génération ne nécessitant pas l’isolement du virus vivant. La rapidité de déploiement de ces technologies est due au partenariat entre les deux instituts mis en place dans le cadre de la plateforme Reacting de l’Inserm et son programme de surveillance du réservoir du virus Ebola en Afrique, avec l’aide de l’IRD et de l’Université de Montpellier.

Reacting, plateforme coordonnée par l’Inserm, avec ses partenaires de l’alliance Aviesan (alliance pour les sciences de la vie et la santé), et soutenue par le Ministère de l’enseignement supérieur, de la recherche et de l’innovation est un consortium multidisciplinaire rassemblant des équipes et laboratoires d’excellence, afin de préparer et coordonner la recherche pour faire face aux crises sanitaires.

« Cette collaboration nous a permis de répondre rapidement à une urgence sanitaire, de faire en sorte que la nature du virus Ebola responsable de l’épidémie soit identifiée par des chercheurs de RDC et d’alerter les autorités sanitaires pour pouvoir déployer rapidement les traitements sur les sites » déclare le Pr JJ Muyembe, Directeur général de l’INRB.

« Je tiens à féliciter l’INRB pour cette avancée réalisée dans des conditions difficiles dans sa mission de veille et diagnostic, et pour l’excellence de notre collaboration. » déclare le Pr Eric Delaporte.

« Dans ce contexte de crise sanitaire, notre expérience passée en Guinée lors de l’épidémie d’Ebola en 2014, la structuration de la plateforme Reacting conduite sous la responsabilité du Pr Yazdanpanah, et les collaborations Nord/Sud mises en place nous ont permis de mieux nous préparer et de répondre rapidement. Je tiens à féliciter les Pr Delaporte et Muyembe pour cette avancée. Celle-ci ouvre la voie à la prise en charge des malades. », commente le Pr Yves Lévy, PDG de l’Inserm.

Fusion de macrophages infectés par le VIH – Source : Inserm images  ©Inserm/Institut Curie/Gaudin, Raphaël/Bernaroch, Philippe

Le VIH-1 est majoritairement transmis lors de rapports sexuels non protégés. Dans ce cas, le virus pénètre au niveau des muqueuses génitales lors de contacts avec des sécrétions génitales infectées. Une équipe de chercheurs de l’Inserm, du CNRS et de l’Université Paris Descartes à l’Institut Cochin, soutenue par l’ANRS, a observé le processus d’infection d’une muqueuse par le VIH-1 in vitro. Ces observations permettent de visualiser pour la première fois en temps réel la formation de synapses virologiques, ces zones de contact entre les cellules infectées et les cellules épithéliales de la muqueuse génitale. La connaissance précise de la séquence des évènements infectieux est précieuse pour concevoir de nouvelles approches thérapeutiques visant à bloquer la formation des réservoirs viraux au niveau des muqueuses. Ces résultats sont publiés le 8 mai 2018 dans la revue Cell Reports.

En cas d’infection par le VIH par voie sexuelle, le virus présent dans les sécrétions génitales traverse les barrières épithéliales de la muqueuse génitale pour infecter des cellules immunitaires qui constitueront des réservoirs cellulaires du VIH. Des études précédentes ont suggéré que l’entrée du VIH dans l’organisme au niveau des muqueuses se fait efficacement suite au contact entre les cellules infectées présentes dans les sécrétions sexuelles et les cellules épithéliales recouvrant les muqueuses génitales. Cependant, les évènements permettant l’entrée du virus dans la muqueuse puis l’infection des cellules immunitaires insérées dans cette muqueuse restent mal compris. D’autres voies d’entrée du virus au travers des muqueuses ont par ailleurs été proposées dans la littérature. 

Afin d’étudier ce processus, l’équipe de Morgane Bomsel, chercheuse CNRS soutenue par l’ANRS a développé un modèle original in vitro permettant de suivre par vidéomicroscopie l’infection du VIH au niveau d’une muqueuse en temps réel. Les chercheurs ont ainsi reconstruit in vitro des tissus muqueux d’urètre pénien comprenant un épithélium, un stroma (tissus de soutien des cellules) dans lequel sont insérés des macrophages (type de cellules immunitaires qui caractérisent ce tissu). Des lymphocytes T issus de lignées cellulaires, infectés par le VIH et marqués par une fluorescence verte, capable de produire des virus fluorescents, ont été utilisés pour suivre la pénétration virale dans la muqueuse. 

Les chercheurs ont également pu apporter pour la première fois la démonstration que l’infection des macrophages par le VIH peut se faire via la formation de synapses virologiques entre les cellules T CD4+ infectées et la surface des cellules épithéliales de la muqueuse puis par transport transcellulaire (transcytose) du virus à travers l’épithélium.

Ces macrophages ainsi infectés produiront des virus pendant une à deux semaines puis resteront infectés de manière latente : ils deviendront ainsi ce qu’on appelle des réservoirs viraux. Ce sont ces réservoirs que l’on ne parvient pas à éliminer et qui empêchent l’éradication du virus in vivo. 

Le modèle de reconstruction de muqueuses in vitro développé par les chercheurs ainsi que la technique de visualisation utilisée, ont permis d’observer en temps réel une séquence d’évènements aboutissant à l’infection des cellules immunitaires cibles du VIH dans le tissu. Ces observations in vitro doivent maintenant être confirmées sur des modèles physiologiques plus complexes (en présence de cellules infectées issues de sécrétions génitales ou in vivo). La technique de visualisation dynamique mise au point par les chercheurs apporte des clés pour comprendre les phases très précoces de l’infection par le VIH par voie sexuelle. « Elle pourrait constituer un outil de choix pour évaluer l’efficacité de vaccins ou de médicaments qui bloqueraient la formation de synapses virologiques ou l’accès du virus aux réservoirs cellulaires ou leur réactivation » estiment les chercheurs en conclusion. 

Crédit: Fotolia

Dans un travail publié dans la revue Science Translational Medicine, Guy Gorochov et son équipe du centre de recherche CIMI (Inserm / Sorbonne Université) et du département d’Immunologie de l’hôpital Pitié-Salpêtrière, AP-HP, révèlent que nos anticorps IgA jouent un rôle de chef d’orchestre du microbiote intestinal. Ils préviennent effectivement la colonisation intestinale par la flore buccale et favorisent la présence de certaines bactéries, totalement innocentes d’un point de vue infectieux, mais jouant un rôle bénéfique.

Notre pacte avec les microbes, autrement appelé symbiose, nous les rend indispensables à une vie normale. Obésité, cancer, auto-immunité, s’accompagnent au contraire de dysbiose, c’est-à-dire d’un dérèglement de l’écosystème bactérien au profit de l’action de « mauvaises » bactéries. Jusqu’à une période récente, l’anticorps IgA que nous sécrétons massivement dans notre tube digestif (66 mg/kg/jour) était considéré comme un moyen de défense empêchant le passage de germes potentiellement dangereux à travers la barrière intestinale alors que ses effets potentiels sur l’écologie microbienne abritée par l’homme restaient flous. C’est précisément ce qu’ont voulu comprendre les chercheurs.

Il n’est pas possible d’inactiver un gène chez l’homme pour élucider sa fonction, comme cela est réalisé chez la souris. Pour évaluer l’impact de l’IgA sur le microbiote, les auteurs ont donc tiré profit d’une situation clinique de déficit immunitaire se traduisant par l’absence quasi-complète d’IgA dans le sang et les sécrétions. Les cibles bactériennes habituelles de l’IgA dans la population générale ont été par ailleurs déterminées en purifiant la partie du microbiote fécal naturellement recouverte d’IgA chez des sujets sains, une approche originale mise au point par Martin Larsen dans le laboratoire. Puis, les microbiotes totaux ou fractionnés ont été analysés dans une approche dite métagénomique, consistant à séquencer simultanément l’ensemble des génomes bactériens présents au sein d’un échantillon. Enfin, les données métagénomiques ont été rapprochées des paramètres cliniques et biologiques des patients, pour évaluer l’impact des perturbations microbiennes sur le système immunitaire.

Le travail publié aujourd’hui révèle que l’IgA joue un rôle d’organisateur du microbiote intestinal. L’IgA prévient la colonisation intestinale par la flore buccale tout en favorisant la présence de certains commensaux, totalement innocents d’un point de vue infectieux, mais jouant un rôle bénéfique.

Ce travail a aussi permis de percer un vieux mystère en expliquant pourquoi le déficit en IgA (affectant 1 sujet caucasien sur 500) ne s’accompagne pas plus souvent d’infections mortelles. L’étude montre en effet que l’IgM, un autre type d’anticorps, peut en partie suppléer l’IgA dans ses fonctions d’interaction avec le microbiote. Une compensation toutefois incomplète car les patients présentant un déficit en IgA souffrent d’infections respiratoires, mais également d’auto-immunité et d’atopie. Ces symptômes soulignent bien les rôles spécifiques, et non strictement anti-infectieux, joués par l’IgA.

Ces conclusions ont été obtenues grâce au concours de 21 patients déficitaires en IgA, suivis au sein des hôpitaux de l’AP-HP. Outre l’avancée fondamentale dans la compréhension du rôle de l’IgA dans l’établissement d’un équilibre physiologique indispensable à la santé, l’article ouvre la voie à de nouvelles perspectives thérapeutiques par supplémentation orale en IgA chez ces patients déficitaires.

Pour terminer, cette étude illustre comment l’analyse de la réponse anticorps anti-microbiote peut être un moyen commode d’étudier l’interface entre l’hôte et son propre microbiote, et donc l’empreinte immunitaire de ce dernier à l’échelle du corps entier. L’étude des signatures sérologiques individuelles anti-microbiote représentant un nouveau bio-marqueur pour l’étude des associations microbiote/maladie qui se révèlent actuellement au grand jour, notamment dans le domaine du cancer.

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Des chercheurs de l’Inserm, du CNRS et d’Aix Marseille Université  regroupés au sein du Centre d’Immunologie de Marseille-Luminy (CIML) ont découvert que, si un tatouage peut être éternel, ce n’est pas le cas des cellules de la peau porteuses de son pigment. Celles-ci transmettent ce pigment à de nouvelles cellules lorsqu’elles meurent. Agir sur ce processus pourrait améliorer les techniques d’effacement de tatouages actuelles réalisées par laser. Cette étude est publiée le 6 mars 2018 dans le Journal of Experimental Medicine.

Pendant de nombreuses années, on pensait que les tatouages teintaient les cellules du derme de la peau, les fibroblastes. Cependant, des chercheurs ont suggéré plus récemment que les macrophages de la peau (des cellules immunitaires spécialisées résidant dans le derme) « engloutissaient » le pigment du tatouage, comme ils le feraient normalement avec un pathogène envahisseur ou un morceau de cellule mourante. Dans les deux cas, on présumait que la cellule porteuse de pigment vivait éternellement, permettant ainsi au tatouage d’être plus ou moins permanent.

Cette hypothèse est remise en question par une équipe de recherche associant des chercheurs de l’Inserm et du CNRS, dirigée par Sandrine Henri et Bernard Malissen du Centre d’Immunologie de Marseille-Luminy, qui a développé avec l’aide du Centre d’Immunophénomique de Marseille une souris génétiquement modifiée capable de tuer les macrophages résidant dans son derme. Au cours des semaines, les chercheurs ont observé que les cellules ainsi détruites avaient été remplacées par de nouveaux macrophages dérivés de cellules précurseurs présentes dans le sang et en provenance de la moelle osseuse et connues sous le nom de monocytes.

Ils ont ainsi découvert que les macrophages du derme étaient le seul type de cellules à absorber le pigment lors du tatouage de la queue des souris. Malgré la mort programmée de ces macrophages, l’apparence du tatouage ne changeait pas. L’équipe a donc conclu que les macrophages morts libéraient le pigment dans la zone les environnant où, au cours des semaines suivantes, ce pigment était réabsorbé par de nouveaux macrophages

Etant donné que le pigment du tatouage peut être recapturé par de nouveaux macrophages, l’aspect d’un tatouage semble être le même avant (à gauche) et après (à droite) que les macrophages du derme ont été tués. Crédits: Baranska et coll., 2018

Ce cycle de capture, libération et recapture du pigment se produit continuellement dans une peau tatouée, même lorsque les macrophages ne sont pas tués en une seule fois. Les chercheurs ont ainsi transféré un morceau de peau tatouée d’une souris à une autre et découvert que, six semaines plus tard, la plupart des macrophages porteurs de pigment provenaient de l’animal destinataire plutôt que de l’animal donneur.

« Nous pensons que, lorsque des macrophages porteurs de pigment de tatouage meurent au cours de la vie adulte, d’autres macrophages environnants recapturent les pigments libérés et assurent d’une manière dynamique l’apparence stable et la persistance à long terme des tatouages », explique Sandrine Henri, chercheuse Inserm et co-responsable du projet de recherche.

le pigment vert du tatouage est absorbé par les macrophages dermiques (à gauche). Puis, le pigment est libéré lorsque ces cellules sont tuées (au centre) ; cependant, 90 jours plus tard, il est réabsorbé dans de nouveaux macrophages ayant remplacé les anciens (à droite). Crédits: Baranska et coll., 2018

Les tatouages peuvent être effacés par des impulsions laser qui provoquent la mort des cellules cutanées et la libération et fragmentation de leurs pigments. Ces derniers peuvent ensuite être transportés loin de la peau via les vaisseaux lymphatiques qui drainent la peau. « Le détatouage via cette technique laser peut probablement être amélioré par l’élimination temporaire des macrophages présents dans la zone du tatouage», déclarent les chercheurs. « Ainsi, les particules fragmentées de pigment générées au moyen des impulsions laser ne seront pas immédiatement recapturées : cet état augmente la probabilité de les voir évacuées par les vaisseaux lymphatiques. »

©nerthuz – adobestock 

C’est une petite révolution dans le monde de la recherche sur le diabète de type 1 : une étude menée par l’équipe Inserm dirigée par Roberto Mallone à l’Institut Cochin (Inserm, CNRS, Université Paris Descartes), remet en question le rôle attribué de longue date au thymus dans la sélection et l’élimination des globules blancs associés au diabète de type 1 et révèle que nous sommes tous auto-immuns. Ces découvertes changent notre compréhension des mécanismes du diabète de type 1 et suggèrent de nouvelles stratégies thérapeutiques pour lutter contre cette maladie.   

Ces travaux sont publiés dans la revue Science Immunology. 

Dans la grande famille des globules blancs, les lymphocytes sont en charge de la réponse immunitaire lors des infections. Parmi eux, les lymphocytes T sont responsables de la reconnaissance et de la destruction spécifique des agents pathogènes. Ces lymphocytes tirent le « T » de leur nom du thymus, organe de passage obligé entre leur lieu de naissance, la moelle osseuse, et leur entrée dans la circulation sanguine. Jusqu’à aujourd’hui, on pensait que le thymus était un lieu de maturation et de sélection des lymphocytes T et notamment d’une sous-catégorie rare (5 à 10 seulement pour 10 mL de sang !) impliquée dans le diabète de type 1 (DT1) : les lymphocytes TCD8+ (LTCD8+). Ces lymphocytes auto-immuns s’activent lorsqu’ils rencontrent pour la première fois certaines protéines caractéristiques comme celles des cellules β du pancréas, ce qui va les amener par la suite à les considérer comme indésirables et à les détruire.

Jusqu’à présent, il était admis que le thymus « présentait » aux LTCD8+ des fragments protéiques caractéristiques des cellules β pancréatiques afin de pouvoir les pré-activer, les détecter et les éliminer. Il était supposé que, dans le cas du DT1, la sélection du thymus était altérée, et que si un thymus sain filtrait la quasi-totalité des LTCD8+, celui d’une personne diabétique en laissait passer beaucoup plus dans la circulation sanguine. Or, en comparant des prélèvements sanguins sains et DT1, les chercheurs de l’Inserm ont pu observer que non seulement le sang des sujets sains présentait des LTCD8+, mais qu’en plus il en contenait autant que celui des personnes diabétiques. Ces résultats inattendus remettent en question le rôle du thymus dans la sélection des lymphocytes T : sa présentation des fragments β aux LTCD8+ n’entraînant pas leur élimination, sa sélection s’avère incomplète et inefficace.

Cette découverte implique une constatation étonnante : nous sommes tous auto-immuns. C’est en effet le prix à payer pour être bien protégés contre les menaces infectieuses, car les LTCD8+ épargnés par le thymus sont également capables de reconnaître des fragments protéiques microbiens similaires à ceux des cellules β (on parle de « reconnaissance croisée »).

Mais si nous sommes tous auto-immuns, alors pourquoi ne sommes-nous pas tous diabétiques ? Selon Roberto Mallone, chercheur Inserm à l’Institut Cochin qui a dirigé cette étude :

« le prochain défi est de mieux comprendre les ingrédients qui transforment l’auto-immunité « bénigne »  de Monsieur Tout-le-monde en DT1. Cela pourrait permettre de dépister le DT1 à une étape très précoce, et de développer des thérapies pour faire revenir l’auto-immunité à son état bénin. »

 Deux hypothèses principales sont à l’étude : la première est que les individus sains, contrairement aux individus diabétiques, seraient capables de garder leurs LTCD8+ sous contrôle, soit grâce à d’autres lymphocytes T régulateurs qui joueraient un rôle de « policiers », soit grâce à une faible activation des LTCD8+. La seconde hypothèse repose sur une potentielle vulnérabilité des cellules β des diabétiques, qui entraînerait soit leur détection comme indésirables par les LTCD8+, soit leur auto-destruction.

Comment les bactéries font elles pour infecter notre organisme ? Quelles « armes » leur permettent de passer à travers les mailles du filet de notre système immunitaire ? C’est ce que tente de comprendre l’équipe de Thomas Henry chercheur à l’Inserm et ses collaborateurs du CNRS de l’Université Claude Bernard Lyon 1 et de l’ENS de Lyon regroupés au sein du Centre international de recherche en infectiologie (CIRI). Dans un travail publié dans la revue Nature Communication les chercheurs se sont intéressés à un composant clé du mécanisme d’évasion des bactéries et trouvé chez l’homme, l’acteur majeur de leur détection.

Détecter la présence de l’ennemi est la première étape indispensable pour induire une réponse capable de le combattre. Au sein de l’organisme, c’est le rôle du système immunitaire. Celui-ci est confronté à différents types de pathogènes, et notamment aux bactéries qui usent de toutes les stratégies possibles et imaginables pour déjouer la surveillance du système immunitaire.

Normalement, au moment de l’invasion de l’organisme humain par les bactéries, c’est un des composants particulier de la paroi bactérienne – le LPS – qui les trahit et permet aux cellules humaines de reconnaitre et de déclencher une réponse immunitaire. Certaines bactéries échappent néanmoins plus souvent que d’autres au système immunitaire, et augmentent leur chance d’infecter l’organisme grâce à un LPS un peu plus discret.

Dans cette étude, les chercheurs se sont intéressés à une bactérie modèle, Francisella novicida, pour comprendre les mécanismes de défense de l’organisme contre les bactéries car pourvue de ce fameux « LPS discret ». Ces bactéries ont notamment la capacité de s’évader de l’intérieur des cellules de l’immunité innée (les macrophages) sensées les détruire.

L’organisation de l’évasion bactérienne

Normalement, l’arrivée de LPS dans le cytoplasme des macrophages est détectée et la réponse inflammatoire déclenchée, la mort de la cellule permettant de stopper la propagation du pathogène. En réalité, il s’agit d’une course permanente entre la multiplication de la bactérie et les systèmes de détection de la cellule hôte. Parmi les nombreux systèmes d’alarme dont dispose le macrophage, Aim2 a été identifié comme étant celui, chez la souris, capable de détecter l’arrivée de ces bactéries dans le cytoplasme. Mais impossible de reproduire le même résultat chez l’homme. Tout l’enjeu a été de comprendre dès lors, comment s’organise la riposte chez l’être humain.

L’organisation de la riposte : ensemble au bon moment !

Cette découverte explique aussi en partie pourquoi l’homme est plus susceptible que la souris au choc septique qui survient lorsque les bactéries envahissent le sang ou certains organes. La caspase 4 étant particulièrement sensible, les importantes quantités de LPS circulant dans le sang provoquent un emballement du système immunitaire avec des conséquences irréversibles pouvant conduire au décès. Malgré tout, la diversité des mécanismes de détection et leur redondance partielle, contribuent à ce que l’homme sorte le plus souvent vainqueur des rencontres avec des bactéries.

L’identification du fonctionnement de la caspase 4 et de ses cofacteurs représente une étape vers la mise en place de traitements anti-inflammatoires dans le choc septique.

[1] Inserm/CNRS/ENS Lyon/Université Claude Bernard Lyon 1

Légende photo :

Macrophage humain (noyau en bleu) infecté par Francisella novicida (en rouge). La bactérie s’est échappée du compartiment phago-lysosomal en blanc (un premier mécanisme de défense du macrophage) mais une autre protéine de défense GBP2 (en vert), détecte certaines bactéries et permet à la caspase-4 de déceler le LPS de Francisella et de mettre en place des réponses anti-bactériennes.