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Des chercheurs de l’Inserm, du CNRS et d’Aix Marseille Université  regroupés au sein du Centre d’Immunologie de Marseille-Luminy (CIML) ont découvert que, si un tatouage peut être éternel, ce n’est pas le cas des cellules de la peau porteuses de son pigment. Celles-ci transmettent ce pigment à de nouvelles cellules lorsqu’elles meurent. Agir sur ce processus pourrait améliorer les techniques d’effacement de tatouages actuelles réalisées par laser. Cette étude est publiée le 6 mars 2018 dans le Journal of Experimental Medicine.

Pendant de nombreuses années, on pensait que les tatouages teintaient les cellules du derme de la peau, les fibroblastes. Cependant, des chercheurs ont suggéré plus récemment que les macrophages de la peau (des cellules immunitaires spécialisées résidant dans le derme) « engloutissaient » le pigment du tatouage, comme ils le feraient normalement avec un pathogène envahisseur ou un morceau de cellule mourante. Dans les deux cas, on présumait que la cellule porteuse de pigment vivait éternellement, permettant ainsi au tatouage d’être plus ou moins permanent.

Cette hypothèse est remise en question par une équipe de recherche associant des chercheurs de l’Inserm et du CNRS, dirigée par Sandrine Henri et Bernard Malissen du Centre d’Immunologie de Marseille-Luminy, qui a développé avec l’aide du Centre d’Immunophénomique de Marseille une souris génétiquement modifiée capable de tuer les macrophages résidant dans son derme. Au cours des semaines, les chercheurs ont observé que les cellules ainsi détruites avaient été remplacées par de nouveaux macrophages dérivés de cellules précurseurs présentes dans le sang et en provenance de la moelle osseuse et connues sous le nom de monocytes.

Ils ont ainsi découvert que les macrophages du derme étaient le seul type de cellules à absorber le pigment lors du tatouage de la queue des souris. Malgré la mort programmée de ces macrophages, l’apparence du tatouage ne changeait pas. L’équipe a donc conclu que les macrophages morts libéraient le pigment dans la zone les environnant où, au cours des semaines suivantes, ce pigment était réabsorbé par de nouveaux macrophages

Etant donné que le pigment du tatouage peut être recapturé par de nouveaux macrophages, l’aspect d’un tatouage semble être le même avant (à gauche) et après (à droite) que les macrophages du derme ont été tués. Crédits: Baranska et coll., 2018

Ce cycle de capture, libération et recapture du pigment se produit continuellement dans une peau tatouée, même lorsque les macrophages ne sont pas tués en une seule fois. Les chercheurs ont ainsi transféré un morceau de peau tatouée d’une souris à une autre et découvert que, six semaines plus tard, la plupart des macrophages porteurs de pigment provenaient de l’animal destinataire plutôt que de l’animal donneur.

« Nous pensons que, lorsque des macrophages porteurs de pigment de tatouage meurent au cours de la vie adulte, d’autres macrophages environnants recapturent les pigments libérés et assurent d’une manière dynamique l’apparence stable et la persistance à long terme des tatouages », explique Sandrine Henri, chercheuse Inserm et co-responsable du projet de recherche.

le pigment vert du tatouage est absorbé par les macrophages dermiques (à gauche). Puis, le pigment est libéré lorsque ces cellules sont tuées (au centre) ; cependant, 90 jours plus tard, il est réabsorbé dans de nouveaux macrophages ayant remplacé les anciens (à droite). Crédits: Baranska et coll., 2018

Les tatouages peuvent être effacés par des impulsions laser qui provoquent la mort des cellules cutanées et la libération et fragmentation de leurs pigments. Ces derniers peuvent ensuite être transportés loin de la peau via les vaisseaux lymphatiques qui drainent la peau. « Le détatouage via cette technique laser peut probablement être amélioré par l’élimination temporaire des macrophages présents dans la zone du tatouage», déclarent les chercheurs. « Ainsi, les particules fragmentées de pigment générées au moyen des impulsions laser ne seront pas immédiatement recapturées : cet état augmente la probabilité de les voir évacuées par les vaisseaux lymphatiques. »

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C’est une petite révolution dans le monde de la recherche sur le diabète de type 1 : une étude menée par l’équipe Inserm dirigée par Roberto Mallone à l’Institut Cochin (Inserm, CNRS, Université Paris Descartes), remet en question le rôle attribué de longue date au thymus dans la sélection et l’élimination des globules blancs associés au diabète de type 1 et révèle que nous sommes tous auto-immuns. Ces découvertes changent notre compréhension des mécanismes du diabète de type 1 et suggèrent de nouvelles stratégies thérapeutiques pour lutter contre cette maladie.   

Ces travaux sont publiés dans la revue Science Immunology. 

Dans la grande famille des globules blancs, les lymphocytes sont en charge de la réponse immunitaire lors des infections. Parmi eux, les lymphocytes T sont responsables de la reconnaissance et de la destruction spécifique des agents pathogènes. Ces lymphocytes tirent le « T » de leur nom du thymus, organe de passage obligé entre leur lieu de naissance, la moelle osseuse, et leur entrée dans la circulation sanguine. Jusqu’à aujourd’hui, on pensait que le thymus était un lieu de maturation et de sélection des lymphocytes T et notamment d’une sous-catégorie rare (5 à 10 seulement pour 10 mL de sang !) impliquée dans le diabète de type 1 (DT1) : les lymphocytes TCD8+ (LTCD8+). Ces lymphocytes auto-immuns s’activent lorsqu’ils rencontrent pour la première fois certaines protéines caractéristiques comme celles des cellules β du pancréas, ce qui va les amener par la suite à les considérer comme indésirables et à les détruire.

Jusqu’à présent, il était admis que le thymus « présentait » aux LTCD8+ des fragments protéiques caractéristiques des cellules β pancréatiques afin de pouvoir les pré-activer, les détecter et les éliminer. Il était supposé que, dans le cas du DT1, la sélection du thymus était altérée, et que si un thymus sain filtrait la quasi-totalité des LTCD8+, celui d’une personne diabétique en laissait passer beaucoup plus dans la circulation sanguine. Or, en comparant des prélèvements sanguins sains et DT1, les chercheurs de l’Inserm ont pu observer que non seulement le sang des sujets sains présentait des LTCD8+, mais qu’en plus il en contenait autant que celui des personnes diabétiques. Ces résultats inattendus remettent en question le rôle du thymus dans la sélection des lymphocytes T : sa présentation des fragments β aux LTCD8+ n’entraînant pas leur élimination, sa sélection s’avère incomplète et inefficace.

Cette découverte implique une constatation étonnante : nous sommes tous auto-immuns. C’est en effet le prix à payer pour être bien protégés contre les menaces infectieuses, car les LTCD8+ épargnés par le thymus sont également capables de reconnaître des fragments protéiques microbiens similaires à ceux des cellules β (on parle de « reconnaissance croisée »).

Mais si nous sommes tous auto-immuns, alors pourquoi ne sommes-nous pas tous diabétiques ? Selon Roberto Mallone, chercheur Inserm à l’Institut Cochin qui a dirigé cette étude :

« le prochain défi est de mieux comprendre les ingrédients qui transforment l’auto-immunité « bénigne »  de Monsieur Tout-le-monde en DT1. Cela pourrait permettre de dépister le DT1 à une étape très précoce, et de développer des thérapies pour faire revenir l’auto-immunité à son état bénin. »

 Deux hypothèses principales sont à l’étude : la première est que les individus sains, contrairement aux individus diabétiques, seraient capables de garder leurs LTCD8+ sous contrôle, soit grâce à d’autres lymphocytes T régulateurs qui joueraient un rôle de « policiers », soit grâce à une faible activation des LTCD8+. La seconde hypothèse repose sur une potentielle vulnérabilité des cellules β des diabétiques, qui entraînerait soit leur détection comme indésirables par les LTCD8+, soit leur auto-destruction.

Comment les bactéries font elles pour infecter notre organisme ? Quelles « armes » leur permettent de passer à travers les mailles du filet de notre système immunitaire ? C’est ce que tente de comprendre l’équipe de Thomas Henry chercheur à l’Inserm et ses collaborateurs du CNRS de l’Université Claude Bernard Lyon 1 et de l’ENS de Lyon regroupés au sein du Centre international de recherche en infectiologie (CIRI). Dans un travail publié dans la revue Nature Communication les chercheurs se sont intéressés à un composant clé du mécanisme d’évasion des bactéries et trouvé chez l’homme, l’acteur majeur de leur détection.

Détecter la présence de l’ennemi est la première étape indispensable pour induire une réponse capable de le combattre. Au sein de l’organisme, c’est le rôle du système immunitaire. Celui-ci est confronté à différents types de pathogènes, et notamment aux bactéries qui usent de toutes les stratégies possibles et imaginables pour déjouer la surveillance du système immunitaire.

Normalement, au moment de l’invasion de l’organisme humain par les bactéries, c’est un des composants particulier de la paroi bactérienne – le LPS – qui les trahit et permet aux cellules humaines de reconnaitre et de déclencher une réponse immunitaire. Certaines bactéries échappent néanmoins plus souvent que d’autres au système immunitaire, et augmentent leur chance d’infecter l’organisme grâce à un LPS un peu plus discret.

Dans cette étude, les chercheurs se sont intéressés à une bactérie modèle, Francisella novicida, pour comprendre les mécanismes de défense de l’organisme contre les bactéries car pourvue de ce fameux « LPS discret ». Ces bactéries ont notamment la capacité de s’évader de l’intérieur des cellules de l’immunité innée (les macrophages) sensées les détruire.

L’organisation de l’évasion bactérienne

Normalement, l’arrivée de LPS dans le cytoplasme des macrophages est détectée et la réponse inflammatoire déclenchée, la mort de la cellule permettant de stopper la propagation du pathogène. En réalité, il s’agit d’une course permanente entre la multiplication de la bactérie et les systèmes de détection de la cellule hôte. Parmi les nombreux systèmes d’alarme dont dispose le macrophage, Aim2 a été identifié comme étant celui, chez la souris, capable de détecter l’arrivée de ces bactéries dans le cytoplasme. Mais impossible de reproduire le même résultat chez l’homme. Tout l’enjeu a été de comprendre dès lors, comment s’organise la riposte chez l’être humain.

L’organisation de la riposte : ensemble au bon moment !

Cette découverte explique aussi en partie pourquoi l’homme est plus susceptible que la souris au choc septique qui survient lorsque les bactéries envahissent le sang ou certains organes. La caspase 4 étant particulièrement sensible, les importantes quantités de LPS circulant dans le sang provoquent un emballement du système immunitaire avec des conséquences irréversibles pouvant conduire au décès. Malgré tout, la diversité des mécanismes de détection et leur redondance partielle, contribuent à ce que l’homme sorte le plus souvent vainqueur des rencontres avec des bactéries.

L’identification du fonctionnement de la caspase 4 et de ses cofacteurs représente une étape vers la mise en place de traitements anti-inflammatoires dans le choc septique.

[1] Inserm/CNRS/ENS Lyon/Université Claude Bernard Lyon 1

Légende photo :

Macrophage humain (noyau en bleu) infecté par Francisella novicida (en rouge). La bactérie s’est échappée du compartiment phago-lysosomal en blanc (un premier mécanisme de défense du macrophage) mais une autre protéine de défense GBP2 (en vert), détecte certaines bactéries et permet à la caspase-4 de déceler le LPS de Francisella et de mettre en place des réponses anti-bactériennes.

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Le virus de la dengue – comme tous les autres virus- détourne à son profit de nombreuses fonctions de la cellule hôte pour accomplir son cycle infectieux. Des chercheurs de l’Inserm, du CNRS et de l’Université Paris Diderot viennent d’identifier, pour la première fois, l’ensemble des facteurs cellulaires qui interagissent avec le virus au cours de sa réplication. En apportant la preuve de concept qu’il est possible d’inhiber certaines de ces molécules, les scientifiques ouvrent la voie à la possibilité de nouvelles thérapies antivirales contre la dengue mais aussi contre d’autres virus de la même famille tels que le virus ZIKA ou celui du Nil occidental.

Ces travaux sont publiés dans la revue Cell Reports.

Le virus de la dengue est un problème de santé public majeur qui touche des millions de personnes dans le monde et pour lequel aucun traitement antiviral n’est disponible. Le seul vaccin disponible aujourd’hui, n’est recommandé par l’OMS que dans les contextes géographiques (nationaux ou infranationaux) de forte endémicité et pour les personnes ayant déjà été infectées au moins une fois. Le virus provoque dans l’organisme des affections souvent bénignes allant de fièvres légères à modérées mais peut aussi entrainer des fièvres hémorragiques qui peuvent s’avérer fatales notamment pour les enfants.

Le génome du virus de la dengue est une molécule d’ARN qui code pour 3 protéines structurales formant la particule virale ainsi que pour 7 protéines dites non-structurales (NS). Ces dernières assurent d’une part la réplication du virus dans l’organisme hôte et, d’autre part, le contrôle de la réponse immunitaire antivirale de celui-ci. Ces deux fonctions sont essentielles à la survie du virus dans l’organisme infecté.

Au cours du cycle infectieux, les protéines NS s’assemblent et recrutent des facteurs cellulaires encore mal connus pour former un complexe de réplication essentiel à l’amplification du génome viral. La compréhension de cette étape cruciale dans la vie du virus est primordiale si les chercheurs veulent trouver des stratégies pour endiguer l’infection.

En utilisant des mini-génomes modifiés du virus de la dengue, l’équipe d’Ali Amara du laboratoire « Pathologie et virologie moléculaire » (Inserm, CNRS, Université Paris Diderot), en collaboration avec le Dr Pierre-Olivier Vidalain du Laboratoire de chimie et biochimie pharmacologiques et toxicologiques (Université Paris Descartes, CNRS), a réussi à purifier et à analyser la composition protéique du complexe de réplication du virus de la dengue. Ce travail a permis d’identifier tout un réseau de facteurs cellulaires interagissant avec les protéines NS lors du cycle infectieux. Certains agissent comme des facteurs de restriction du virus alors que d’autres sont essentiels à sa réplication.

Les chercheurs ont également apporté la preuve de concept que ces interactions, entre le virus et la cellule hôte, sont des cibles potentielles pour des thérapies antivirales nouvelles. Pour cela, ils ont d’abord montré que le complexe cellulaire OST, qui assure normalement le transfert de motifs sucrés sur les protéines cellulaires, est aussi détourné par le virus pour servir à certaines de ses propres protéines. Les scientifiques ont ensuite décrit qu’un inhibiteur de l’activité du complexe OST, le NGI-1 empêche la glycosylation de certaines protéines virales et inhibe fortement la réplication du virus de la dengue ainsi que la sécrétion de la virotoxine NS1 qui est un marqueur précoce des formes sévères de la maladie. Ils ont également démontré que ces résultats sont transposables à d’autres flavivirus pathogènes tels que le virus ZIKA et le virus du Nil occidental.

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 Une équipe de chercheurs regroupés au sein de ZIKAlliance  découvre un mécanisme spécifique de l’infection

Liège–Paris, 11 décembre 2017 – Les études épidémiologiques montrent que le fœtus infecté in utero par le virus Zika encourt un risque de microcéphalie, une malformation congénitale du cerveau irréversible caractérisée par un développement incomplet du cortex cérébral. Cependant le mécanisme de la microcéphalie associée au virus Zika reste méconnu. Pour la première fois, une équipe internationale de chercheurs, réunis au sein du consortium européen  ZIKAlliance   (coordonné   par  l’Inserm),   a  identifié   un  mécanisme   spécifique entraînant cette microcéphalie. Leurs travaux sont publiés cette semaine dans Nature Neuroscience.

Pour comprendre ce mécanisme, l’équipe scientifique menée par le Dr Laurent Nguyen (frs- F.N.R.S., GIGA Neuroscience,  Université de Liège) et le Pr Marc Lecuit (Institut Pasteur, Inserm, Université Paris Descartes, hôpital Necker-Enfants  Malades, AP-HP) a combiné des analyses de fœtus humains infectés par le virus Zika, de cultures de cellules-souches neuronales humaines et d’embryons de souris. Les résultats montrent  qu’une infection  par le virus Zika des cellules souches neuronales qui  contrôlent  la neurogenèse déclenche le stress du  réticulum endoplasmique (siège de la synthèse de certaines des protéines et des lipides de la cellule) dans les cerveaux embryonnaires, en induisant des signaux en réponse à la conformation incorrecte des protéines.

Lorsqu’il atteint le cerveau, le virus Zika infecte d’une part les cellules-souches neuronales qui vont ainsi générer moins de neurones, et d’autre part, en induisant un stress chronique du réticulum endoplasmique, il favorise l’apoptose, c’est-à-dire la mort précoce de ces cellules neuronales. Ces deux mécanismes cumulés expliquent pourquoi le cortex cérébral des fœtus infectés devient déficitaire en neurones et est donc de taille réduite.

« Ces  découvertes  démontrent une hypothèse  que nous avions émise  à  la  suite  d’une étude fondamentale réalisée au préalable au sein de notre laboratoire, et confirme ainsi l’importance physiologique de la réponse à la conformation incorrecte des protéines  dans le contrôle de la neurogenèse  », explique Laurent Nguyen.

Les chercheurs ont poursuivi leurs études chez la souris en administrant des inhibiteurs de la réponse au repliement incorrect des protéines au sein de cellules souches neuronales, et ils ont constaté que cette opération empêchait le développement de la microcéphalie d’embryons de souris infectés par le virus Zika.

Par ailleurs, les défauts observés sont spécifiques à l’infection par le virus Zika, car d’autres virus neurotropes de la famille des flavivirus (virus du Nil occidental, de la fièvre jaune, …) ne causent pas de microcéphalie.

Pour  le  Pr Marc Lecuit, « ces  résultats  illustrent  combien l’étude des  processus  biologiques fondamentaux est une étape indispensable à la compréhension  des mécanismes des infections, et permettent d’entrevoir des débouchés thérapeutiques. »

Vaccins par voie transcutanée passant par le follicule pileux. © Behazine Combadière (Inserm), Annika Vogt (Charité)

Combiner plusieurs voies d’administration vaccinales permet d’obtenir une meilleure réponse immunitaire. C’est ce que révèle une récente étude menée dans le cadre du projet CUT’HIVAC que Béhazine Combadière, directrice de recherche à l’Inserm au Centre d’immunologie et de maladies infectieuses (CIMI-Paris, Inserm/ Université Pierre et Marie Curie/ CNRS) coordinatrice au niveau Européen. Ces travaux ouvrent de nouvelles perspectives à la vaccination « personnalisée » permettant d’adapter la réponse immunitaire à l’infection. Les travaux effectués dans le cadre d’un candidat vaccin ADN contre le VIH sont parus dans Scientific Reports en octobre 2017.

Depuis la mise au point du tout premier vaccin contre la variole au XVIII^ème siècle à aujourd’hui, une vingtaine de vaccins ont été créés. De nos jours, les chercheurs du monde entier travaillent dans l’élaboration de nouveaux vaccins capables d’éradiquer certains virus encore responsables de plusieurs milliers de morts tels que le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) ou plus récemment, Zika ou Ebola.

En se basant sur la capacité innée qu’ont les êtres humains de développer des réponses immunitaires « mémoires », le vaccin consiste à administrer à un individu une forme atténuée ou inactivée d’un agent infectieux. Les vaccins peuvent être mis en contact avec l’organisme via différentes voies d’administration. Aujourd’hui, la vaccination se fait essentiellement par la voie intramusculaire ou sous cutanée. La recherche étudie actuellement une nouvelle voie appelée transcutanée, à travers la peau, encore au stade d’essais cliniques. Cette voie est rarement utilisée comme site d’injection car elle demande une technicité importante. Elle a pour avantages d’utiliser des doses faibles et de se faire sans aiguille, via le dépôt du vaccin dans le conduit des follicules pileux.

Dans le cadre d’un projet collaboratif appelé CUT’HIVAC (acronyme pour “Cutaneous and Mucosal HIV vaccination”), Béhazine Combadière accompagnée d’autres chercheurs, tentent de développer de nouveaux vaccins notamment contre le VIH. Ils étudient entre autres la qualité des réponses immunitaires induites en fonction des différentes voies d’administration du vaccin, dont la voie transcutanée. L’injection transcutanée a également ciblé plus particulièrement les cellules de Langerhans, présentatrices d’antigènes situées dans l’épiderme et qui jouent un rôle fondamental dans l’initiation d’une bonne réponse immune de type cellulaire.

Trois groupes de sujets sains ont ainsi été formés :

• le 1^er premier groupe de patients a reçu une vaccination par associant une injection intramusculaire et intradermique,
• le 2^ème groupe s’est vu administrer un vaccin combinant une intramusculaire et une transcutanée,
• enfin, le 3^ème groupe a reçu une injection IM administrée avec électroporation, technique utilisée en microbiologie visant à rendre une membrane cellulaire plus perméable, en l’occurrence ici à l’ADN présent dans le vaccin, en lui appliquant un champ électrique d’une milliseconde.

Ces récents travaux mettent en évidence que le groupe ayant reçu l’injection intramusculaire couplée à une électroporation, obtient la réponse immunitaire la plus forte en produisant beaucoup d’interférons (cytokines sécrétées par le système immunitaire) contrairement aux autres groupes. Mais cette réponse, bien que forte n’est pas de qualité suffisante. De façon intéressante, le groupe ayant reçu une injection transcutanée présente une réponse immunitaire produisant une variété de cytokines reflétant une qualité meilleure de la réponse immunitaire.

Bien que préliminaires, ces résultats offrent de nouvelles perspectives pour l’élaboration d’une immunité cellulaire différentielle, exigée pour combattre la vaste gamme de maladies infectieuses et des tumeurs. En combinant plusieurs voies d’administration, on parvient à la meilleure réponse immunitaire, plus spécifique, qui pourrait s’adapter à n’importe quelle infection. « Ces résultats sont encourageants car ils contribuent à faire avancer la recherche sur les vaccins à ADN, notamment celui pour le VIH. L’étape suivante sera de déterminer si cette approche vaccinale peut modifier les réponses immunitaires des individus infectés par le VIH » selon les chercheurs qui ont mené l’étude.

Le projet CUT’HIVAC, a reçu les financements de l’Union Européenne à travers le programme FP7, collaboration internationale impliquant des groupes de recherche situés au Royaume-Uni, en Allemagne, en France et dans deux biotechs.

Attaque du système immunitaire dans une tumeur.Image de gauche : chez la souris, quand certaines cellules tueuses du système immunitaire (les lymphocytes T, en rouge sur l’image) sont injectées dans la circulation sanguine, elles pénètrent au sein de la tumeur (en jaune sur l’image). Image de droite : après quelques jours, dans ce modèle, les cellules tueuses ont détruit les cellules cancéreuses. © Institut Pasteur

Adenomatous polyposis coli (APC) est un gène dont les mutations sont à l’origine d’une forme de cancer colorectal rare et héréditaire, la polypose adénomateuse familiale. Des chercheurs de l’Institut Pasteur et de l’Inserm viennent de démontrer que les mutations de ce gène initient non seulement l’apparition des polypes intestinaux, mais elles ont aussi un effet néfaste sur le système immunitaire qui ne peut plus lutter contre l’inflammation de la muqueuse du côlon. Un double effet qui favoriserait la croissance du cancer. Cette découverte, publiée dans la revue Cell Reports le 03 octobre 2017, permet d’étendre les connaissances scientifiques sur le mode de développement des cancers colorectaux.

La polypose adénomateuse familiale est une maladie héréditaire. Elle se caractérise, dès la puberté, par l’apparition d’un très grand nombre de polypes intestinaux, des petites excroissances à la surface interne du côlon et du rectum, qui peuvent devenir des cancers. En l’absence de prise en charge, ces polypes dégénèreraient en cancer colorectal avant l’âge de 40 ans.

Alors que le cancer du côlon est l’un des cancers les plus meurtriers, la polypose adénomateuse familiale représente aujourd’hui 1 % de tous les cancers colorectaux. Les personnes qui sont touchées par cette maladie héréditaire doivent donc être surveillées et suivies médicalement.

Des chercheurs de l’Institut Pasteur et de l’Inserm viennent de démontrer que les mutations du gène Adenomatous polyposis coli (APC), connu pour être impliqué dans la polypose adénomateuse familiale, initient non seulement l’apparition des polypes intestinaux, mais elles ont aussi un effet néfaste sur le système immunitaire qui ne peut plus lutter contre l’inflammation de la muqueuse du côlon. Un double effet qui favoriserait la croissance du cancer.

Comme l’explique Andrés Alcover, responsable de l’unité de Biologie cellulaire des lymphocytes à l’Institut Pasteur et dernier auteur de l’étude, « la protéine APC, associée au squelette cellulaire dit des microtubules, a un rôle important sur la structure et la différenciation des cellules épithéliales intestinales. C’est en altérant ces fonctions, dans les cellules intestinales, que des mutations d’APC peuvent conduire au développement de tumeurs. »

Les scientifiques savaient déjà que des altérations d’APC pouvaient influer sur le système immunitaire. Restait à comprendre par quels mécanismes moléculaires et le lien avec le développement du cancer colorectal. Les équipes de chercheurs ont ainsi décrypté comment la protéine APC active un type particulier de cellules immunitaires : les lymphocytes T. « La protéine assure l’activation des lymphocytes T à l’aide d’un facteur appelé NFAT^[1], reprend Andrés Alcover. Chez les patients atteints de polypose, le gène est muté, ce qui entraine une déficience en protéine APC et pourrait réduire la présence du facteur NFAT dans le noyau des cellules ». Les lymphocytes ne sont alors plus activés.

Lymphocytes T humains exprimant ou pas APC. Le manque d’APC perturbe l’organisation du cytosquelette de microtubules (filaments verts) © Institut Pasteur

Une famille de lymphocytes T, dits « régulateurs », est particulièrement sensible aux mutations d’APC. Les chercheurs ont observé un dysfonctionnement de ces lymphocytes T régulateurs, très présents au niveau de l’intestin, chez des souris portant ces mutations et prédisposées à développer une polypose comme les patients. Ceci conduit à une dérégulation du système immunitaire au niveau de l’intestin et à une défaillance du contrôle de l’inflammation locale. « C’est la première fois qu’on caractérise au niveau moléculaire comment les altérations de la protéine APC agissent sur le système immunitaire, créant des conditions favorables au développement de cancers », souligne Andrés Alcover.

Ces résultats suggèrent donc un double rôle pour les mutations du gène APC dans le développement du cancer colorectal. Non seulement, les mutations initient l’apparition des polypes, mais elles réduisent également l’action du système immunitaire qui n’est plus capable de contrôler l’inflammation de l’intestin. Un cercle vicieux qui favorise la croissance du cancer.

Reste à savoir si les altérations de la protéine APC chez les patients de polypose familiale entrainent des conséquences sur d’autres cellules du système immunitaire, en particulier sur celles qui éliminent directement les cellules cancéreuses. Si tel est le cas, l’ensemble de ces travaux pourraient aider à la mise au point de nouvelles thérapies pour soigner plus efficacement les patients atteints de polypose adénomateuse familiale ou d’autres cancers intestinaux.

[1] NFAT : facteur nucléaire des lymphocytes T activés.

Ce projet a été financé par la Fondation ARC pour la recherche sur le cancer, l’Institut Pasteur, l’INSERM, l’ANR, le NIDDK-USA, et The People Programme (Marie Skłodowska-Curie Actions) of the European Union’s Seventh Framework Programme FP7/2007-2013/ under REA grant agreement n°317057 HOMIN-ITN.

Legionella pneumophila (vert), bactérie responsable d’une maladie pulmonaire sévère aigue, au sein d’une cellule eucaoryote. Mitochondries en rouges,et noyau cellulaire en bleu. © Institut Pasteur.

Des chercheurs de l’Institut Pasteur, du CNRS et de l’Inserm, en collaboration avec une équipe suisse*, ont démontré que la bactérie Legionella pneumophila, agent de la légionellose, survit au sein des cellules hôtes en ciblant spécifiquement leurs mitochondries. En fragmentant les mitochondries, L. pneumophila engendre une perturbation dans la chaîne respiratoire de la cellule, ce qui lui permet de se multiplier plus facilement en son sein. Ces résultats suggèrent qu’une stratégie thérapeutique visant à empêcher les dommages causés aux mitochondries pourrait contribuer à combattre les infections bactériennes dues à L. pneumophila. Cette étude a été publiée le 31 août sur le site de la revue Cell Host & Microbe.

Les pathogènes intracellulaires utilisent diverses stratégies pour contourner les défenses des cellules hôtes, et notamment des macrophages, afin de pouvoir proliférer en leur sein. Une de ces stratégies consiste à cibler les organites cellulaires tels que la mitochondrie. La principale fonction des mitochondries est de fournir de l’énergie à la cellule. Certaines bactéries, dont Legionella pneumophila, sont ainsi capables de modifier les fonctions mitochondriales pour les détourner à leur avantage.

La bactérie L. pneumophila est responsable de la légionellose, une maladie caractérisée par une infection pulmonaire aigue qui est souvent fatale si elle n’est pas traitée correctement. En France, entre 1200 et 1500 cas sont recensés chaque année avec un taux de mortalité de 5 à 15 %.

Des chercheurs de l’Institut Pasteur, du CNRS et de l’Inserm, en collaboration avec des scientifiques suisses*, ont découvert un mécanisme jusqu’alors inconnu, utilisé par L. pneumophila pour détourner les fonctions de la cellule hôte et causer ainsi le développement de la légionellose. La bactérie engendre une fragmentation de la mitochondrie, ce qui perturbe la production d’énergie et modifie, par effet domino, le métabolisme intracellulaire. Cela permet de créer un environnement local favorable à la réplication de la bactérie. Cette stratégie bactérienne a un impact important sur la virulence de L. pneumophila.

Les chercheurs ont ainsi identifié le mécanisme cellulaire suivant : L. pneumophila établit des contacts transitoires très dynamiques avec la mitochondrie de l’hôte et sécrète une enzyme appelée MitF. Cette enzyme induit une fragmentation de la mitochondrie grâce à l’activation de la protéine DNM1L. Par ce biais, et sans provoquer de mort cellulaire, la bactérie L. pneumophila perturbe la respiration mitochondriale, chaîne de réactions permettant une production d’énergie. Les changements induits par la bactérie dans la dynamique mitochondriale se traduisent par des modifcations physiologiques de la cellule hôte – cette cellule prend un phénotype de type Warburg, caractéristique des cellules cancéreuses. Elle devient alors plus permissive à la réplication de L. pneumophila.

Parallèlement, les chercheurs ont démontré que, lorsque les cellules hôtes sont préservées des dommages causés aux mitochondries, l’infection bactérienne est réduite. En effet, la réplication intracellulaire de L. pneumophila devient impossible lorsque les cellules humaines sont prétraitées par un candidat médicament inhibant les changements de morphologie mitochondriale.

Comme l’explique Carmen Buchrieser, cheffe d’équipe de l’unité de Biologie des bactéries intracellulaires de l’Institut Pasteur et du CNRS, « cette découverte est majeure, car elle permet de mettre en évidence une stratégie clé employée par L. pneumophila pour se répliquer dans les cellules. En ciblant les mitochondries, la bactérie assure un environnement favorable à sa prolifération dans la cellule hôte. Il est donc essentiel que les chercheurs ciblent aussi les changements métaboliques causés par les bactéries pathogènes, afin de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques contre la légionellose ainsi que d’autres pathologies liées aux bactéries intracellulaires ».

Cette étude met en lumière les mécanismes moléculaires employés par les bactéries pathogènes intracellulaires pour moduler la réponse métabolique des cellules hôtes lors d’une infection. Ces changements métaboliques jouent un rôle clé dans l’évolution des maladies comme la légionellose, car ils permettent aux bactéries de se répliquer au sein des cellules. Ce travail ouvre ainsi de nouvelles perspectives pour le développement de stratégies thérapeutiques contre les maladies infectieuses, qui viseraient notamment à inhiber les changements métaboliques causés par les bactéries pathogènes.

*Les équipes et chercheurs impliqués sont : Carmen Buchrieser, cheffe d’équipe de l’unité de biologie des bactéries intracellulaires (Institut Pasteur/CNRS), Hubert Hilbi de l’Université de Zürich en Suisse, Priscille Brodin au Centre d’infection et d’immunité de Lille (Institut Pasteur de Lille/CNRS/Inserm/Université de Lille), et Jean-Christophe Olivo-Marin, chef d’équipe de l’unité d’Analyse d’images biologiques (Institut Pasteur/CNRS).

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Les équipes des services de virologie, d’hématologie-greffe de moelle osseuse et de biostatistiques de l’hôpital Saint-Louis, AP-HP, de l’Université Paris Diderot, de l’Inserm, en collaboration avec des scientifiques de l’Université de Californie à San Francisco (USA) ont découvert qu’un groupe de virus présents dans l’intestin peut déclencher l’apparition de la maladie du greffon contre l’hôte. L’analyse du « virome » intestinal, la population de virus retrouvés au niveau du tube digestif, chez 44 patients recevant une greffe de moelle osseuse a révélé son rôle dans la survenue de cette maladie.

Ces résultats sont parus dans une lettre publiée dans Nature Medicine.

La maladie du greffon contre l’hôte (GvH) touche jusqu’à 60% des patients après une greffe de cellules souches (greffe de moelle osseuse) avec un fort risque de mortalité. Bien que des études antérieures aient identifié des biomarqueurs associés à la sévérité de la maladie, aucun d’entre eux n’est encore utilisé en pratique pour prédire la survenue de la maladie du greffon.

Les chercheurs ont mené une étude longitudinale en analysant le virome intestinal de  44 patients avant la greffe de moelle osseuse puis jusqu’à six semaines suivant la greffe. En utilisant des techniques de métagénomique à haut débit, ils ont séquencé les ADN et ARN présents dans les échantillons de selles afin d’analyser et de comparer la dynamique au cours du temps des populations bactériennes et virales.

Les résultats montrent que la GvH est associée à des modifications significatives des populations de bactéries, de bactériophages (c’est-à-dire les virus qui infectent les bactéries) et de virus présents dans les selles.

Chez les patients présentant une GvH digestive, les virus à ADN persistants (Anelloviridae, Herpesviridae, et Polyomaviridae) sont absents du tube digestif les 2-3 premières semaines post-greffe et augmentent ensuite de manière significative. Ces virus sont en revanche présents de manière stable dès la greffe chez les patients sans GvH.

Les chercheurs ont révélé en particulier la présence d’un groupe de virus ARN, les picobirnavirus (PBV), chez plus d’un tiers des patients après transplantation de cellules souches. Contrairement aux autres virus, la présence des PBV est prédictive du développement de la GvH  et fortement corrélée aux biomarqueurs de gravité de la maladie du greffon contre l’hôte digestive.

Les outils de métagénomique ont permis l’identification des PBV jusqu’alors peu étudiés, leur extrême variabilité rendant difficile la mise au point d’un test permettant de les détecter. Ces virus ont été décrits dans des cas de gastroentérites intestinales, notamment chez des patients atteints de SIDA sans que leur rôle pathogène ne soit établi. L’utilité potentielle des PBV comme marqueur prédictif de la GvH relance l’intérêt de développer des outils adaptés à la pratique clinique.

Ces résultats améliorent l’état des connaissances sur cette maladie complexe, notamment sur le rôle des infections virales dans les maladies inflammatoires digestives, et laissent entrevoir de nouvelles perspectives thérapeutiques.