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Catégorie : Immunologie, inflammation, infectiologie et microbiologie

20 % des réactions aux produits de contraste en radiologie sont de réelles allergies

Posted on by Lea Roy

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Une équipe du Pôle Imagerie-Explorations-Recherche de l’hôpital européen Georges-Pompidou AP-HP, de l’université Paris Descartes et de l’Inserm pilotée par le Pr Olivier Clément, et une équipe du CHU et de l’université de Caen Normandie, dirigée par le Dr Dominique Laroche, ont mené la première étude multicentrique prospective nationale sur les réactions allergiques aux produits de contraste en radiologie. 31 centres en France réunissant des investigateurs radiologues, allergologues, anesthésistes et biologistes ont permis d’étudier 245 cas d’hypersensibilité aux produits de contraste. Promue par l’AP-HP, cette étude, financée par le programme hospitalier de recherche clinique régional de 2003, montre que l’allergie est responsable de plus de 20% des réactions d’hypersensibilité aux produits de contraste et recommande que les patients diagnostiqués allergiques, ayant un grand risque de récidive, fassent l’objet d’un suivi s’appuyant sur des tests cutanés réalisés chez un allergologue spécialisé en allergologie médicamenteuse. Ces travaux ont été publiés dans la revue EClinicalMedicine du Lancet dans son numéro de juillet 2018.

 En radiologie, les patients peuvent manifester des réactions d’hypersensibilité immédiate aux produits de contraste iodés (pour les scanners) et gadolinés (pour les IRM) qu’on leur injecte lors de l’examen. Les réactions sont de type urticaire, angioedème, bronchospasme, hypotension ou choc anaphylactique. Les réactions sévères, rares, surviennent quelques minutes après l’injection et nécessitent de la part des équipes d’imagerie un diagnostic et une prise en charge rapides.

Pour les produits de contraste iodés, les réactions ont été longtemps faussement étiquetées « allergie à l’iode » et confondues avec les réactions aux produits de la mer ou aux désinfectants cutanés.

Mais la réelle allergie à un produit de contraste est diagnostiquée par une élévation des marqueurs plasmatiques de tryptase et d’histamine durant la première heure suivant la réaction et par des tests cutanés intradermiques à réaliser entre six semaines et six mois après celle-ci. Les quelques études rétrospectives menées a posteriori sur la performance de ce type de test cutané ont montré qu’entre 13 et 65% des réactions étaient réellement d’origine allergique, selon les populations testées. Néanmoins ces études péchaient par un manque de données cliniques, en particulier le nom du produit injecté, ou par des tests incomplets ou pratiqués tardivement, ou elles mélangeaient les réactions immédiates et les réactions retardées.

Une équipe du Pôle imagerie-explorations-recherche de l’hôpital européen Georges-Pompidou AP-HP, de l’université Paris Descartes et de l’Inserm, pilotée par le Pr Olivier Clément, et une équipe du CHU et de l’université de Caen Normandie, dirigée par le Dr Dominique Laroche, ont étudié de manière prospective les réactions d’hypersensibilité immédiate aux produits iodés et gadolinés. Cette étude multicentrique a été menée dans 31 centres français équipés pour réaliser les tests cutanés six semaines à six mois après une réaction. 

Après avoir reçu un produit de contraste pour un examen de radiologie, 245 patients présentant une réaction immédiate ont eu un prélèvement sanguin dans la première heure suivant celle-ci afin de mesurer le taux d’histamine et de tryptase dans leur plasma. Ils se sont vus proposer, six semaines après, un rendez-vous chez l’allergologue afin de tester tous les produits de contraste existants (10 iodés ou 5 gadolinés).

Les tests cutanés ont révélé trois types de réactions : allergiques (si test positif au produit de contraste dilué); potentiellement allergiques (si test positif uniquement au produit pur) et non allergiques. Ils ont permis d’identifier 41 patients allergiques aux produits iodés et 10 patients allergiques aux produits gadolinés.

Les résultats obtenus ont montré que plus la réaction était sévère, plus le mécanisme allergique révélé par le test cutané était fréquent : 9,5% dans les réactions cutanées ; 22,9% dans les réactions modérées ; 52,9% dans les réactions mettant en jeu le pronostic vital et 100% quand il y avait arrêt cardiaque.

De la même façon, les taux d’histamine et de tryptase plasmatique augmentaient en fonction de la sévérité de la réaction. La présence de signes cardiovasculaires était également très fortement liée à un mécanisme allergique. 

Le groupe de patients potentiellement allergiques présentait des symptômes cliniques et des dosages d’histamine et de tryptase intermédiaires entre le groupe des patients allergiques et ceux non allergiques. Ce qui suggère qu’une partie d’entre eux sont véritablement allergiques au produit de contraste.

Les équipes ont également étudié les réactions croisées avec d’autres produits de contraste différents de celui responsable de la réaction : 62,7% des patients allergiques avaient une réaction croisée à un ou plusieurs produits testés purs. 

Cette étude montre ainsi que 21% des réactions d’hypersensibilité en radiologie sont véritablement dus à une allergie aux produits de contraste.

Les patients allergiques présentent un grand risque de récidive si on leur réinjecte un produit de contraste donnant un test cutané positif.

Les patients ayant manifesté des symptômes sévères (choc anaphylactique ou signes cardiovasculaires) devraient bénéficier d’un dosage d’histamine et de tryptase au décours de la réanimation et de tests allergologiques dans les six mois qui suivent, afin de déterminer l’origine allergique ou non de leur réaction, et surtout de savoir quels produits seront contre indiqués ou autorisés pour les injections futures.

Décryptage du lien entre microbiote intestinal et allergie cutanée

Posted on by Priscille Rivière

Crédits: AdobeStock

Depuis quelques années, des liens entre déséquilibres de la flore intestinale et diverses maladies ont été mis en évidence. Dans une étude menée chez la souris, des chercheurs établissent une relation surprenante entre un système de détection des virus, la composition du microbiote intestinal et le développement d’allergies cutanées. Cette recherche, qui pourrait ouvrir de nouvelles pistes de traitement, a été menée par des biologistes du CNRS, de l’Inserm, de l’Université Claude Bernard Lyon 1 et de l’ENS de Lyon, en collaboration avec des collègues de l’Institut Pasteur de Lille et du NIH (États-Unis)[1]. Elle est publiée dans PNAS le 24 septembre 2018.

Dix à cent fois plus nombreux que les cellules qui composent notre corps, les micro-organismes présents dans notre tube digestif sont un écosystème en équilibre… qui peut être modifié par les traitements médicaux ou l’alimentation. Plusieurs types de données épidémiologiques suggèrent un lien entre des changements de composition de ce microbiote intestinal (ou flore intestinale) et le développement de maladies allergiques, y compris de type eczéma, à distance de l’intestin. Mais l’explication de cette relation restait à élucider.

Au Centre international de recherche en infectiologie (CIRI, CNRS/Inserm/Université Lyon 1/ENS de Lyon), une équipe dirigée par deux chercheuses du CNRS s’est intéressée à des souris dépourvues du gène MAVS, un acteur central de la détection des virus par le système immunitaire. Les scientifiques ont observé chez ces souris un microbiote intestinal altéré et une réaction allergique cutanée exacerbée. Afin de démontrer le lien entre ces deux observations, les chercheurs ont transféré le microbiote altéré à des souris normales. Ces dernières ont alors développé une réaction allergique exacerbée, démontrant que le transfert de flore en était responsable.

De plus, les biologistes ont révélé que cette modification du microbiote intestinal entraînait une augmentation de la perméabilité de l’intestin, permettant ainsi la migration de certaines bactéries intestinales vers la rate et les ganglions et l’augmentation de la sévérité de la réaction allergique cutanée.

Ces résultats mettent en lumière le rôle protecteur inattendu d’une protéine antivirale (MAVS) sur la stabilité de la flore intestinale. En démontrant l’impact de l’altération du microbiote intestinal sur l’exacerbation de la réponse allergique cutanée, ces travaux ouvrent la voie à de nouvelles pistes thérapeutiques : pourra-t-on prochainement traiter l’eczéma, ou améliorer les traitements actuels, en agissant sur le microbiote ? Cette piste est déjà explorée dans d’autres pathologies comme le cancer.

 

[1] NIH : National Institutes of Health. Ce travail a été mené au Centre international de recherche en infectiologie (CNRS/Inserm/Université Claude Bernard Lyon 1/ENS de Lyon), avec la collaboration du Centre d’infection et d’immunité de Lille (CNRS/Inserm/Université de Lille/Institut Pasteur de Lille), et une participation du Centre de recherche en cancérologie de Lyon (CNRS/Inserm/Université Claude Bernard Lyon 1/Centre Léon Bérard/Hospices civils de Lyon).

Avancées majeures dans le diagnostic et le traitement du rejet d’allogreffe

Posted on by Priscille Rivière

Crédits: Allogreffe d’aorte abdominale décellularisée, Inserm/Allaire, Eric

Le Pr Alexandre Loupy, de l’hôpital Necker-Enfants malades AP-HP et le Pr Carmen Lefaucheur, de l’hôpital Saint-Louis AP-HP et de l’Université Paris Diderot, au sein du Centre de recherche cardiovasculaire (Inserm /Université Paris Descartes), ont mis en évidence, dans un article publié dans la revue  New England Journal of Medicine le 20 septembre 2018, les dernières avancées et applications de l’intelligence artificielle réalisées dans le domaine de la transplantation, et notamment du diagnostic et le traitement du rejet d’allogreffe. Ces travaux transdisciplinaires ont porté sur des patients greffés du cœur, du rein et du poumon. Ils ont permis de faire évoluer ces cinq dernières années, à trois reprises, la classification internationale du rejet. Ils contribuent ainsi à améliorer la prise en charge des patients greffés sur les plans diagnostique et thérapeutique.

La transplantation est devenue le traitement de choix lors de la survenue d’une déficience d’organe. 120 000 nouvelles transplantations d’organes sont réalisées chaque année dans le monde, mais seul un million de personnes vit avec un greffon fonctionnel. Ce constat s’explique notamment par une absence d’amélioration de la survie des greffons au cours des dernières décennies et d’un nombre d’organes disponibles parfois limité. 

Le rejet de l’organe causé par la production d’anticorps par le patient receveur est reconnu comme l’une des principales causes de l’échec d’une greffe.

Une meilleure connaissance des mécanismes de ce rejet  permet aujourd’hui d’établir un diagnostic de précision et de proposer une approche thérapeutique personnalisée.

Une approche pluridisciplinaire regroupant spécialistes cliniciens, anatomopathologistes, immunologistes de la transplantation, épidémiologiste et statisticiens, a été développée en étroite collaboration avec le Pr Xavier Jouven, chef du service de cardiologie de l’hôpital européen Georges-Pompidou AP-HP et de l’équipe « Epidémiologie cardiovasculaire et mort subite » du Centre de recherche cardiovasculaire de l’Inserm et de l’Université Paris Descartes, afin d’évaluer ce rejet à l’échelle d’une population. De nouvelles catégories diagnostiques ont ainsi été établies et des groupes de patients susceptibles de perdre leur greffon de manière accélérée ont été identifiés et définis. 

Le rejet d’une allogreffe peut par exemple être détecté grâce à

> une analyse intégrative de multiples biomarqueurs (anticorps anti HLA dirigés contre le donneur, marqueurs de l’inflammation); 

> une étude fine de l’organe transplanté (identification de l’expression de gènes et caractérisation des cellules infiltrant le greffon susceptibles de causer un rejet de l’allogreffe à court ou moyen/long terme). 

Des travaux menés par une équipe AP-HP/Inserm/Paris Descartes, et coordonnés par le Pr Alexandre Loupy, ont ainsi démontré que l’analyse ultra-fine des gènes exprimés par les cellules du cœur, via une nouvelle technique appelée « microscope moléculaire », permet d’identifier de manière précise et précoce les patients qui présentent un début de rejet de greffe de cœur. (En savoir plus : >> Diagnostic des rejets de greffes de cœur : une équipe française démontre l’intérêt d’une nouvelle méthode, le microscope moléculaire (mars 2017)).

D’autres travaux plus récents ont permis de démontrer l’utilité d’algorithmes pour améliorer l’efficacité et la performance des essais cliniques en transplantation*. Enfin, l’intérêt porté à cette approche d’intelligence artificielle de « machine learning » appliqué à la transplantation s’est concrétisé par l’obtention de deux financements dans le cadre du programme d’investissement d’avenir recherche hospitalo-universitaire (RHU) et du programme européen pour la recherche et l’innovation Horizon 2020.

Ces recherches ouvrent donc la voie vers une médecine du futur dans laquelle les algorithmes mathématiques seront utilisés pour le suivi au quotidien des patients et la prise de décision médicale. Un exemple concret est  le développement d’un outil de prédiction de la survie des greffons rénaux.

*Complement-Activating Anti-HLA Antibodies in Kidney Transplantation: Allograft Gene Expression Profiling and Response to Treatment.

1,2, Viglietti D3,2, Hidalgo LG4, Ratner LE5, Bagnasco SM6, Batal I7, Aubert O3, Orandi BJ8, Oppenheimer F9, Bestard O10, Rigotti P11, Reisaeter AV12, Kamar N13, Lebranchu Y14, Duong Van Huyen JP3,15, Bruneval P3,16, Glotz D3,2, Legendre C3,17, Empana JP3, Jouven X3, Segev DL18, Montgomery RA19, Zeevi A20, Halloran PF4, Loupy A3,17. J Am Soc Nephrol. 2018 Feb; 29(2):620-635. doi: 10.1681/ASN.2017050589. Epub 2017 Oct 17.

Face aux infections, cerveau et système immunitaire coopèrent

Posted on by Lea Roy

©Adobestock

Et si, face aux infections, notre système immunitaire n’était pas seul à combattre ? Et si son allié majeur s’avérait en fait être le cerveau ? Des chercheurs de l’Inserm, du CNRS et d’Aix-Marseille Université (AMU) ont en effet pu observer des mécanismes de coopération entre le système nerveux et le système immunitaire dans la réponse aux agressions pathogènes. Ces travaux, parus dans la revue Nature Immunology mettent en évidence l’implication du cerveau dans la régulation de la réaction inflammatoire induite par le système immunitaire lors d’une infection et son effet protecteur contre un emballement autodestructeur possible de cette inflammation.

Lors d’une infection par des virus ou d’autres organismes pathogènes, le système immunitaire s’active pour éliminer l’agent infectieux. Les cellules immunitaires libèrent alors des molécules inflammatoires appelées cytokines, responsables du processus d’inflammation nécessaire pour lutter contre la dissémination des pathogènes dans le corps. Il arrive cependant que la réaction inflammatoire s’avère excessive et toxique pour l’organisme. Elle peut ainsi provoquer des lésions au niveau des organes infectés qui, lorsqu’elles sont trop importantes, peuvent mener au décès.

De précédentes études ont montré qu’en cas d’infection, le cerveau était mobilisé pour réguler la réaction inflammatoire. En effet, lorsqu’il détecte les cytokines produites par les cellules immunitaires, le cerveau induit la sécrétion dans le sang d’hormones connues pour être des régulateurs négatifs de l’inflammation : les glucocorticoïdes. Les propriétés de ces hormones sont largement utilisées en médecine dans de nombreuses conditions pathologiques mais leur mode d’action précis reste encore mal connu.

Dans ce contexte, des chercheurs de l’Inserm, du CNRS et d’Aix Marseille Université (AMU) au sein du Centre d’immunologie de Marseille-Luminy (CNRS/Inserm/AMU) se sont intéressés au mode d’action des glucocorticoïdes produits suite à l’activation du cerveau dans le contrôle de l’intensité de la réaction inflammatoire causée par l’infection virale chez la souris.

Ces travaux montrent que les glucocorticoïdes régulent l’activité d’une population de cellules immunitaires, productrices de cytokines inflammatoires et ayant des activités antivirales et antitumorales majeures : les cellules Natural Killer (ou NK).

Ces cellules NK possèdent un récepteur qui est activé par les glucocorticoïdes produits après l’infection. Cette activation entraîne l’expression à la surface des cellules NK d’une molécule appelée PD-1, qui suscite beaucoup d’intérêt dans le milieu médical et est ciblée dans de nombreux traitements anti-cancéreux car elle possède une action inhibitrice sur l’activité des cellules immunitaires qui l’expriment.

Les chercheurs ont ainsi observé que les souris mutantes n’exprimant pas le récepteur aux glucocorticoïdes dans leurs cellules NK, étaient plus susceptibles de développer une réaction grave d’hyper-inflammation et de succomber lors d’une infection. Ces travaux démontrent que l’expression du récepteur aux glucocorticoïdes par les cellules NK est nécessaire pour réguler l’intensité de l‘inflammation afin que la réponse contre le virus ne devienne pas toxique pour l’organisme. De plus, l’étude montre également que cette régulation est régie grâce l’effet inhibiteur de la molécule PD-1 qui, dans le contexte infectieux, limite la production de cytokines inflammatoires par les cellules NK.

Selon Sophie Ugolini, chercheuse Inserm et directrice de l’étude : « L’aspect le plus inattendu de notre découverte a été que cette régulation empêche le système immunitaire de s’emballer et de détruire les tissus sains, tout en maintenant pleinement ses propriétés antivirales nécessaires à l’élimination efficace du virus. »

Cette découverte pourrait permettre de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques qui cibleraient cette voie de régulation. Outre les infections, les chercheurs espèrent notamment pouvoir explorer la piste d’une potentielle implication de cette voie de régulation dans certains cancers.

Un quart des décès et des cas de séquelles graves liés aux méningites de l’enfant sont évitables par l’application du calendrier vaccinal

Posted on by Lea Roy

© Chris Benson on Unsplash 

Dans un contexte d’hésitation croissante face à la vaccination, des chercheurs de l’Inserm et des pédiatres des CHU de Nantes et du Grand-Ouest ainsi que de l’hôpital Necker Enfants malades AP-HP tirent la sonnette d’alarme concernant les conséquences des infections bactériennes sévères chez l’enfant. Dans un travail paru dans la revue Paediatric and Perinatal Epidemiology, les chercheurs ont montré, sur une période de 5 ans, que 25% des décès et 25% des séquelles graves survenus chez des enfants avec une infection bactérienne sévère (principalement méningite) auraient pu être évités par la simple application du calendrier vaccinal notamment contre le méningocoque et le pneumocoque. 

Les infections bactériennes sont courantes et sont majoritairement combattues efficacement par les défenses naturelles de l’organisme avec parfois l’aide d’antibiotiques. Néanmoins, les enfants et plus particulièrement les bébés constituent une population vulnérable face à certaines infections bactériennes dites sévères (méningite, purpura fulminans, choc septique, etc.) qui peuvent être responsables de séquelles graves (paralysie, déficit sensoriel -notamment perte auditive-, hydrocéphalie, épilepsie, amputation) voire du décès de l’enfant. Alors que des vaccins contre les principales bactéries responsables de ces infections existent (vaccins anti-pneumocoque et vaccins anti-méningocoque C), la défiance vis-à-vis de la vaccination, phénomène croissant en France, conduit de plus en plus à l’absence d’une vaccination complète chez certains enfants et les expose à un risque de séquelles graves ou de décès.

Des chercheurs de l’Inserm et des pédiatres ont donc souhaité déterminer, chez des enfants ayant contracté une infection bactérienne sévère, la part de celles qui auraient pu être évitées par une vaccination reçue dans les délais des recommandations officielles.

Pour cela, tous les enfants âgés de 1 mois à 16 ans, admis en réanimation pédiatrique ou décédés avant leur admission à cause d’une infection bactérienne sévère dans le Grand-Ouest français, ont été inclus prospectivement de 2009 à 2014 dans une étude coordonnée par l’Inserm et financée par le Ministère de la Santé. Une infection a été considérée comme théoriquement évitable par la vaccination si l’enfant avait une vaccination absente ou incomplète[1] et que les souches bactériennes identifiées dans son organisme étaient ciblées par les vaccins recommandés au moment de la survenue de l’infection.

D’après les résultats de cette étude, le méningocoque et le pneumocoque restaient les principales bactéries à l’origine des infections sévères de l’enfant (65%), responsables de 71% des décès et de près de la moitié des cas de séquelles graves, et ce malgré l’introduction des vaccins anti-pneumocoque et anti-méningocoque C dans le calendrier vaccinal en France en 2002 et 2009.

Seuls 39% des enfants étaient correctement vaccinés contre ces bactéries et 61% avaient donc une vaccination inexistante ou incomplète. Plus important encore, d’après l’étude de l’Inserm, 25% des décès et 25% des cas de séquelles étaient évitables par une application simple, c’est à dire complète et dans les temps, des recommandations vaccinales.

En France, si la vaccination contre les deux principales bactéries responsables de ces infections sévères est devenue obligatoire pour l’ensemble des enfants nés à partir du 1er janvier 2018 (vaccins anti-pneumocoque et anti-méningocoque C), la plupart des décès liés au méningocoque C est survenue chez des enfants de plus de 2 ans qui n’avaient pas eu leur rattrapage de vaccin. Ces enfants ne sont pas concernés actuellement par l’obligation de se faire vacciner, c’est pourquoi il est fondamental de leur appliquer les recommandations actuelles de rattrapage.

Ainsi, selon les chercheurs, « la morbi-mortalité liée aux infections bactériennes sévères à prévention vaccinale chez l’enfant pourrait être réduite d’un quart par une mise en œuvre simple des programmes vaccinaux en France. Une telle information pourrait aider à améliorer la perception de l’effet bénéfique des vaccins et lutter contre l’hésitation vaccinale« .

 

[1] Le statut de « vaccination incomplète » était défini par un nombre d’injections inférieur au nombre recommandé pour l’âge de l’enfant, avec un retard autorisé de 15 jours pour la primo-vaccination anti-pneumocoque et de 1 mois pour le rappel anti-pneumocoque et la vaccination anti-méningocoque C (d’après Gras P, 2017)

Contrôle génétique de la fonction du thymus chez l’homme: une aiguille dans une botte de foin

Posted on by Priscille Rivière

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Un travail porté par des chercheurs de l’université Paris Diderot, de l’INSERM et de l’Institut Pasteur a révélé l’existence d’un contrôle génétique de la fonction du thymus humain. Il s’intègre dans l’objectif de médecine personnalisée du projet « Laboratoire d’excellence » Milieu Intérieur coordonné par l’Institut Pasteur. Les résultats de l’étude font l’objet d’une publication dans la revue Science Translational Medicine le 5 septembre 2018.

Notre système immunitaire a développé différentes stratégies pour se protéger contre les pathogènes et l’émergence de cellules cancéreuses tout en contrôlant les réponses auto-immunes. Parmi ces stratégies, l’immunité adaptative est à l’origine de la mémoire immunitaire, aboutissant à une réponse accrue après des contacts antigéniques successifs. C’est la base de la vaccination. L’immunité adaptative dépend des lymphocytes T présents dans les tissus lymphoïdes (rate, amygdales, ganglions lymphatiques et tissus lymphoïdes associés aux muqueuses) qui circulent constamment dans l’organisme. Leur nom, cellules « T », dérive de « thymus », l’organe où ils sont produits.

Le thymus est ainsi un organe clé de l’immunité, permettant tout au long de la vie la production de nouvelles cellules T. Sa fonction et son rendement sont élevés chez les nouveau-nés et les enfants, mais diminuent avec l’âge, ce qui explique en partie le taux d’infection plus élevé et l’incidence du cancer chez les personnes âgées, des problèmes majeurs de santé publique. Cependant, à l’exception de l’âge, les facteurs environnementaux ou génétiques susceptibles de régir la fonction thymique chez l’Homme restent inconnus.

L’objectif du Consortium Milieu Intérieur est de décrire dans une approche multidisciplinaire à grande échelle les facteurs contrôlant la variabilité des réponses immunitaires au sein de la population française. Le consortium a recruté 1000 adultes en bonne santé (500 hommes et 500 femmes âgés de 20 à 69 ans) et collecté les échantillons biologiques ainsi que les données complètes sur les antécédents médicaux et de vaccination et le mode de vie. Les chercheurs ont utilisé des échantillons de cette cohorte pour étudier comment la production thymique, connue pour diminuer avec le temps, est affectée par d’autres paramètres, environnementaux ou génétiques.

En plus des différences liées au sexe, la fonction thymique étant plus élevée chez les femmes de tous âges, le résultat le plus frappant de l’étude a été d’identifier un facteur génétique influençant la fonction thymique dans la population générale. Une analyse du génome entier a révélé une association entre des polymorphismes génétiques et le niveau de la fonction thymique, ce qui a été confirmé dans une cohorte indépendante (cohorte MARTHA) ainsi que par l’étude d’un modèle murin. Elle s’associe à des différences marquées de la fonction thymique. En tenant compte de l’âge, du sexe et de cette variation génétique, il serait possible de définir un « âge biologique » du thymus chez l’homme et la femme. Entre des individus de même âge chronologique, une différence allant jusqu’à 18,5 ans en «âge thymique» selon le sexe et la génétique a été calculée. Par exemple, une femme de 58,5 ans et un homme de 40 ans avec des génotypes différents peuvent avoir un « âge thymique » similaire, ce qui pourrait expliquer les variations observées dans les réponses immunitaires d’individus sains.

Cette découverte pourrait avoir un impact direct en médecine dite « de précision » quand la production de cellules T est essentielle, comme dans le contexte de la transplantation de cellules souches hématopoïétiques allogéniques, de la maladie VIH ou le développement de vaccins. Il serait également intéressant d’étudier l’association de cette variation génétique avec l’incidence des maladies auto-immunes, qui est plus élevée chez les femmes.

Epidémies d’Ebola en 2018 : où en est la recherche vaccinale ?

Posted on by Lea Roy

©Inserm/Delapierre, Patrick, 2018

Une nouvelle épidémie de maladie à virus Ebola, la seconde depuis mai 2018, touche depuis juillet dernier la République Démocratique du Congo. Une nouvelle campagne de vaccination a débuté dans la région concernée du Nord-Kivu pour tenter d’enrayer l’épidémie. Dans ce contexte, les chercheurs du consortium PREVAC (Partnership for Research on Ebola VACcination), signent un état des lieux des avancées sur les vaccins contre Ebola dans la revue The Lancet et pointent la nécessité de poursuivre les essais cliniques.

Depuis la fin du mois de juillet 2018, la République Démocratique du Congo fait face à sa deuxième épidémie d’Ebola de l’année, après celle survenue en mai. Ces deux épisodes, qui s’ajoutent à celui de 2017 dans ce pays et à ceux de 2013-2016 en Guinée, Libéria et Sierra Leone, montrent à quel point le risque de réémergence du virus Ebola est réel. Si à l’heure actuelle il n’existe aucun traitement ni vaccin homologué pour lutter contre la maladie à virus Ebola, certains vaccins ont atteint un stade avancé de développement. La recherche vaccinale contre Ebola doit continuer car, associée à des mesures efficaces de santé publique, elle est un élément essentiel dans la prévention et la réponse à de prochaines épidémies.

L’Inserm et ses partenaires d’Aviesan ont mis en place en 2013 REACTing, un consortium multidisciplinaire rassemblant des équipes et laboratoires d’excellence, afin de préparer et coordonner la recherche pour faire face aux crises sanitaires liées aux maladies infectieuses émergentes. Dans ce cadre, en 2015, l’Inserm, National Institute of Allergy and Infectious Diseases et la London School of Hygiene & Tropical Medicine, en collaboration avec les autorités sanitaires et les scientifiques de 4 pays atteints par Ebola (Guinée, Libéria, Sierra Leone et Mali) ont constitué le consortium international PREVAC (PArtnership for Research on Ebola VACcination) et ont lancé un essai clinique à grand échelle portant sur trois stratégies de vaccination contre le virus Ebola. Cet essai dont sont également partenaires les universités de Bordeaux et du Minnesota ainsi que l’ONG ALIMA, et trois compagnies pharmaceutiques Janssen Vaccines & Prevention, B.V., une des entreprises Janssen Pharmaceutical de Johnson & Johnson, Bavarian Nordic et Merck Sharp & Dohme Corp (MSD en dehors des Etats-Unis et du Canada) vise à identifier les stratégies de vaccination les plus prometteuses pour protéger les personnes d’Ebola.[1]

Deux vaccins prometteurs sont à l’essai  dans le cadre de PREVAC dont le vaccin rVSVΔG-ZEBOV-GP qui est utilisé depuis le 9 août 2018, en réponse à la nouvelle épidémie en République Démocratique du Congo. Le second vaccin, Ad26.ZEBOV (nécessitant un rappel 8 semaines plus tard avec le vaccin MVA-BN-Filo), est également en cours d’évaluation, notamment dans le cadre du projet EBOVAC dont l’Inserm  est partenaire.

Les chercheurs du consortium PREVAC signent le 10 août 2018 dans The Lancet, un état des lieux de la recherche vaccinale contre Ebola dans lequel ils estiment qu’il reste encore des paramètres clés à étudier à travers différentes stratégies vaccinales. Au cœur des préoccupations des chercheurs une meilleure compréhension de la réponse immunitaire aux vaccins anti-Ebola, la question de la rapidité et de la durabilité de la réponse immunitaire (et donc de la protection) des personnes vaccinées, l’innocuité et la capacité du vaccin chez les enfants à déclencher une réponse immunitaire, ainsi que la nature des réponses chez les personnes immunodéficientes et les femmes enceintes.

Selon l’équipe de recherche de PREVAC, différentes stratégies vaccinales et scénarios doivent être étudiés pour identifier la réponse la plus efficace pour prévenir et répondre à de futures épidémies d’Ebola.

La vaccination post-exposition, la vaccination préventive ciblée destinée aux personnes ayant été en contact avec des malades, ainsi que les campagnes de vaccination préventive chez les populations à risques comme les soignants et éventuellement les résidents des zones régulièrement touchées par les épidémies font partie des stratégies à étudier.

Répondre à ces enjeux nécessite la poursuite des partenariats collaboratifs autour de la recherche contre Ebola mais également le renforcement de la confiance des communautés vis-à-vis des campagnes de vaccination et des vaccins. En effet, l’adhérence des personnes recrutées et l’engagement communautaire tout au long du processus d’un essai clinique est fondamental pour la réussite de ce dernier. Amener les sciences sociales dans la recherche clinique permet d’améliorer la confiance de la population et son implication dans les essais.

[1] Toutes les informations sur l’essai clinique PREVAC sont disponibles en ligne sur page Inserm dédiée :

https://www.inserm.fr/actualites-et-evenements/actualites/ebola-plus-2-000-personnes-deja-incluses-dans-essai-vaccinal-prevac

Un dépistage universel de l’hépatite C coût-efficace en France

Posted on by Priscille Rivière

Crédits: Inserm/Jammart, Baptiste

En France, environ 75 000 personnes seraient infectées par le virus de l’hépatite C sans en avoir connaissance. Les résultats d’une étude soutenue par l’ANRS et menée par Sylvie Deuffic-Burban, chargée de recherche à l’Inserm au sein de l’IAME « Infection, Antimicrobiens, Modélisation, Evolution » (Inserm – Université Paris Diderot – Université Paris 13) et son équipe, mettent en avant le coût-efficacité d’une stratégie de dépistage universel de l’hépatite C associée à un bénéfice sur l’espérance de vie des personnes infectées, par rapport à un dépistage ciblé. Ces résultats fondés sur une modélisation font l’objet d’une publication dans la revue Journal of Hepatology le 1er juillet 2018.

Actuellement, en Europe, les recommandations concernant le dépistage du virus de l’hépatite C (VHC) ciblent les personnes présentant un haut risque d’infection par le virus. En 2014, en France, selon les données de Santé Publique France, environ 75 000 personnes de 18 à 80 ans étaient infectées par le VHC sans en avoir connaissance. De plus, lorsque les patients sont diagnostiqués, ces derniers, le sont, au moins une fois sur dix à un stade avancé de la maladie, alors qu’une mise sous traitement rapide après la contamination permet de réduire la morbidité et la mortalité de manière significative. On dispose en effet aujourd’hui, vis-à-vis de l’infection par le VHC, de traitements à la fois très efficaces et bien tolérés, assurant en quelques semaines la guérison de l’infection dans plus de 95% des cas.

C’est dans ce cadre qu’au sein d’une équipe de recherche de l’Inserm dirigée par le Pr Yazdan Yazdanpanah, Sylvie Deuffic-Burban a mis au point un modèle mathématique permettant d’évaluer l’efficacité et le coût-efficacité de différentes stratégies de dépistage dont celle d’un dépistage universel.

Pour mener cette étude, les scientifiques se sont appuyés sur les données de l’enquête de séroprévalence menée en 2004 par l’InVS qu’ils ont appliquées à la population générale résidant en France, âgée de 18 à 80 ans, excluant les personnes atteintes d’une infection chronique par le VHC et déjà diagnostiquées. La combinaison de ces données de séroprévalence avec d’autres données issues d’études portant sur les caractéristiques des personnes infectées (âge, sexe, stade de la maladie lors du diagnostic, consommation d’alcool…), la progression naturelle de la maladie, la qualité de vie de patients traités et les coûts que représente la prise en charge de cette infection a permis aux chercheurs l’élaboration de leur modèle d’analyse. Les différentes stratégies de dépistage évaluées ciblaient les publics suivants : uniquement la population à risque, tous les hommes entre 18 et 59 ans, tous les individus entre 40 et 59 ans, tous les individus entre 40 et 80 ans, et enfin tous les individus entre 18 et 80 ans (dépistage universel).

Les résultats obtenus grâce cette modélisation ont permis de démontrer qu’un dépistage universel, est associé à la meilleure espérance de vie ajustée sur la qualité de vie, comparée aux autres stratégies. De plus, ce dépistage universel se révèle coût-efficace si les patients dépistés pour l’infection par le VHC sont pris en charge et traités rapidement après le diagnostic.

Selon Sylvie Deuffic-Burban, « Le dépistage permet, à titre individuel, une prise en charge rapide ce qui évite le développement de complications graves. Dans une perspective collective, il contribue à l’élimination, à terme, de l’hépatite C dans une population qui aurait été dépistée sans restrictions. »

Ainsi, les résultats de cette étude soutenue par l’ANRS plaident en faveur d’un dépistage universel du VHC en France, suivi d’une prise en charge et d’un traitement immédiat des personnes diagnostiquées.

« Notre modèle ne permet pas de le tester, mais les caractéristiques épidémiologiques qui rapprochent le VHC, le VIH et le VHB permettent de penser qu’un dépistage universel et combiné de ces trois virus pourrait être particulièrement intéressant. » conclut la chercheuse.

Un parasite qui se tortille pour envahir une cellule-hôte

Posted on by Priscille Rivière

Crédits: Inserm/Bougdour, Alexandre

Des chercheurs du CNRS, de l’Inserm et de l’Université Grenoble Alpes viennent de décrypter les mécanismes déployés par le parasite Toxoplasma gondii pour pénétrer dans les cellules de ses hôtes. À l’aide d’une imagerie quantitative à haute vitesse et haute résolution, ils ont identifié un mouvement singulier du parasite qui lui permet de fermer derrière lui la porte qu’il a créée pour rentrer dans la cellule-hôte et s’y nicher. Ces travaux, à l’interface de la biologie cellulaire, de la parasitologie et de la biophysique, sont publiés dans Cell Host & Microbes le 28 juin 2018.

La toxoplasmose est une infection répandue causée par un parasite, nommé Toxoplasma gondii, dont la multiplication au sein d’un hôte s’accompagne de dommages tissulaires irréversibles. La contamination humaine passe principalement par l’ingestion de viandes peu cuites ou par les fruits et légumes mal lavés. Après avoir infecté le système digestif, il gagne les tissus profonds du système nerveux, par exemple, y persiste quasi incognito et s’y développe.

Pour ce faire, T. gondii a mis en place une stratégie invasive ingénieuse. Les scientifiques de l’Institut pour l’avancée des biosciences (CNRS/Inserm/Université Grenoble Alpes) ont réussi à reconstituer les étapes de la pénétration du parasite dans une cellule-hôte. T.gondii injecte dans la membrane d’une cellule, un complexe de protéines formant une porte par laquelle il s’engouffre en quelques secondes. Il effectue enfin une rotation sur lui-même pour refermer la porte derrière lui. La force de rotation lui permet également de s’isoler dans une vacuole, une petite poche qui lui sert de nid où il continue à se développer aux dépens de son hôte.

Cette étude pionnière dans son domaine lève le voile sur une des étapes de l’invasion qui constituerait probablement l’un des premiers « signaux » pour Toxoplasma gondii, lui indiquant qu’il peut engager la phase intracellulaire de son cycle. L’équipe cherche maintenant à comprendre en détail les propriétés mécaniques de cette porte qui ouvre et ferme les membranes des cellules.

© Isabelle Tardieux

Le parasite, une fois rentré dans la cellule, effectue une rotation qui lui permet de refermer la porte qu’il avait ouverte. Ce mouvement l’isole également dans une vacuole, une poche où il va nicher pour continuer à se développer.

L’influence du microbiote intestinal sur le métabolisme du tryptophane et sur notre santé

Posted on by Priscille Rivière

Crédits: Fotolia

De nombreux composés sont impliqués dans les interactions complexes qui existent entre notre organisme et son microbiote. Parmi eux : le tryptophane qui est un acide aminé essentiel. Le 13 juin 2018, dans la revue Cell Host and Microbe, une équipe menée par l’Inra, l’AP-HP, Sorbonne Université et l’Inserm dresse un état des connaissances scientifiques sur le rôle central du tryptophane dans le dialogue avec notre microbiote intestinal. L’ensemble de ces données laissent entrevoir des pistes de recherche et de futures applications thérapeutiques, notamment dans le traitement des maladies inflammatoires chroniques de l’intestin.

En 2016, une équipe menée par l’Inra, l’AP-HP, l’Inserm et Sorbonne Université a étudié le rôle du gène CARD9, dans la susceptibilité aux maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI)[1]. Sans ce gène, les souris sont plus sensibles à l’inflammation intestinale et leur microbiote intestinal n’utilise pas efficacement le tryptophane, un acide aminé essentiel (provenant uniquement de notre alimentation) dont les métabolites sont notamment impliqués dans les voies de l’immunité. Plus encore, les chercheurs ont également montré que le transfert de microbiote de souris sans CARD9 à des souris génétiquement normales transmettaient également cette susceptibilité à l’inflammation intestinale. Comment le microbiote est-il capable de moduler la réponse immunitaire ? Quelles sont les relations entre génétique, immunité et bactéries intestinales ? Et plus spécifiquement, quel est le rôle du tryptophane dans le dialogue entre l’hôte et son microbiote?

Pour répondre à ces questions, la même équipe dresse aujourd’hui un état des lieux des dernières avancées scientifiques sur le rôle du tryptophane et de ses métabolites dans le dialogue avec le microbiote intestinal. Ils abordent notamment deux aspects dans leur synthèse : 1) les effets des dérivés du tryptophane produits directement par les bactéries du microbiote, et 2) le contrôle indirect sur le métabolisme du tryptophane de l’hôte par le microbiote intestinal. Les chercheurs décrivent et analysent les trois voies principales du métabolisme du tryptophane au niveau intestinal :

  • La voie AhR (pour hydrocarbures aromatiques) :

Le tryptophane est transformé par certaines bactéries du microbiote en dérivés indoles qui sont capables d’activer AhR, un récepteur présent sur des cellules immunitaires et sur des cellules épithéliales de l’intestin. En activant ce récepteur, les cellules immunitaires produisent notamment l’interleukine 22 qui a une action anti-inflammatoire et un rôle de protection de la muqueuse.

  • La voie de la sérotonine 

Ce neurotransmetteur est produit à partir du tryptophane et a des effets partout dans le corps. Il intervient dans différents processus biologiques et dans de nombreuses pathologies. Or, plus de 80% de la sérotonine de notre organisme est fabriquée dans l’intestin par des cellules spécialisées et sous l’influence du microbiote.

  • La voie IDO (Indoleamine 2,3-dioxygénase) :

A partir du tryptophane, la voie IDO conduit à la production notamment de la kynurénine mais aussi de nombreux autres métabolites qui sont impliqués dans des processus immunitaires, métaboliques et même neurologiques.

En décryptant l’équilibre complexe entre toutes ces voies métaboliques, ces travaux permettent de mieux comprendre la survenue des maladies intestinales et extra-intestinales. Ils mettent en évidence de nouvelles connexions entre microbiote et santé et ouvrent des perspectives pour de nouvelles thérapies.

[1] Lire le communiqué de presse « Génétique et microbiote intestinal contribuent ensemble aux MICI » : https://presse.inra.fr/Communiques-de-presse/Genetique-et-microbiote-intestinal-contribuent-ensemble-aux-MICI

Pandoravirus : des virus géants qui inventent leurs propres gènes

Posted on by Lea Roy

Pandoravirus quercus, trouvé à Marseille. Coupe fine visualisée en microscopie électronique. Barre d’échelle : 100 nm. ©IGS- CNRS/AMU.

La famille de virus géants pandoravirus s’enrichit de trois nouveaux membres, isolés par des chercheurs du laboratoire Information génomique et structurale (CNRS/Aix‐Marseille Université), associés au laboratoire Biologie à grande échelle (CEA/Inserm/Université Grenoble‐Alpes) et au CEA-Genoscope. Lors de sa découverte1, cette famille de virus avait étonné par son étrangeté – génomes géants, nombreux gènes sans équivalent connu. Dans Nature Communications le 11 juin 2018, les chercheurs proposent une explication : les pandoravirus seraient des fabriques à nouveaux gènes – et donc à nouvelles fonctions. De phénomènes de foire à innovateurs de l’évolution, les virus géants continuent de secouer les branches de l’arbre de la vie !

 

En 2013, la découverte de deux virus géants ne ressemblant à rien de connu brouillait la frontière entre monde viral et monde cellulaire[1]. Ces pandoravirus sont aussi grands que des bactéries et dotés de génomes plus complexes que ceux de certains organismes eucaryotes[2]. Mais leur étrangeté – une forme inédite d’amphore, un génome énorme[3] et atypique – posait aussi la question de leur origine. 

La même équipe a depuis isolé trois nouveaux membres de la famille à Marseille, Nouméa et Melbourne. Avec un autre virus trouvé en Allemagne, cela fait désormais six cas connus que l’équipe a comparés par différentes approches. Ces analyses montrent que, malgré une forme et un fonctionnement très similaires, ils ne partageant que la moitié de leurs gènes codant pour des protéines. Or, les membres d’une même famille ont généralement bien plus de gènes en commun…

De plus, ces nouveaux membres de la famille possèdent un grand nombre de gènes orphelins, c’est‐à‐dire codant pour des protéines sans équivalent dans le reste du monde vivant (c’était déjà le cas pour les deux premiers pandoravirus découverts). Cette caractéristique inexpliquée est au cœur de tous les débats sur l’origine des virus. Mais ce qui a le plus étonné les chercheurs, c’est que ces gènes orphelins sont différents d’un pandoravirus à l’autre, rendant de plus en plus improbable qu’ils aient été hérités d’un ancêtre commun à toute la famille !

Analysés par différentes méthodes bioinformatiques, ces gènes orphelins se sont révélés très semblables aux régions non‐codantes (ou intergéniques) du génome des pandoravirus. Face à ces constats, un seul scénario pourrait expliquer à la fois la taille gigantesque des génomes des pandoravirus, leur diversité et leur grande proportion de gènes orphelins : une grande partie des gènes de ces virus naîtrait spontanément et au hasard dans les régions intergéniques. Des gènes « apparaissent » donc à des endroits différents d’une souche à l’autre, ce qui explique leur caractère unique.  

Si elle est avérée, cette hypothèse révolutionnaire ferait des virus géants des artisans de la créativité génétique, qui est un élément central, mais encore mal expliqué, de toutes les conceptions de l’origine de la vie et de son évolution.

[1] Communiqué de presse du 18 juillet 2013 : https://www2.cnrs.fr/presse/communique/3173.htm 

[2] Organismes dont les cellules sont dotées de noyaux, contrairement aux deux autres règnes du vivant, les bactéries et les archées.

[3] Jusqu’à 2,7 millions de bases.

Voir aussi « Behind the paper: Giant pandoraviruses create their own genes » sur le blog natureecoevocommunity.nature.com 

Ces recherches ont bénéficié, entre autres, d’un financement de la Fondation Bettencourt Schueller à Chantal Abergel, lauréate 2014 du prix « Coup d’élan pour la recherche française ».

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