Coupe de testicule de nouveau-né de souris où l’on visualise les nombreux tubes séminifères en rouge avec autour les macrophages marqués en vert. La coupe est d’une épaisseur de 20µm. Image de microscopie confocale.

©Noushine Mossadegh-Keller et Sébastien Mailfert/CIML

Deux types de macrophages testiculaires viennent d’être caractérisés par des chercheurs du CNRS au Centre d’immunologie de Marseille-Luminy (CNRS/Inserm/Aix-Marseille Université). Une méthode de traçage cellulaire inédite leur a permis d’établir l’origine, le développement et les caractéristiques de ces cellules immunitaires. Cette découverte fondamentale, publiée le 7 août 2017 dans Journal of Experimental Medicine, est prometteuse pour comprendre certains cas d’infertilité chez les hommes et envisager de nouveaux traitements.

Dès le début de la vie de l’individu, le système immunitaire apprend à différencier les cellules appartenant à l’organisme – le soi – d’autres cellules potentiellement pathogènes. Cependant, les spermatozoïdes n’apparaissant qu’à la puberté, ils sont susceptibles d’être identifiés comme étrangers à l’organisme par certains acteurs du système immunitaire. Des cellules particulières de l’immunité, les macrophages testiculaires, sont alors mobilisées pour défendre les spermatozoïdes. En émettant des molécules spécifiques, ces gardiens de la fertilité empêchent d’autres acteurs du système immunitaire de pénétrer dans les testicules.

S’ils sont capables de s’infiltrer sur les sites infectieux pour phagocyter et détruire les agents pathogènes, les macrophages peuvent aussi moduler l’activité du système immunitaire pour protéger le bon fonctionnement et la régénération des organes. Ces cellules de l’immunité peuvent être d’origine embryonnaire ou se développer dans la moelle osseuse chez l’adulte. Grâce à des travaux réalisés chez la souris, l’équipe de Michael Sieweke au Centre d’immunologie de Marseille-Luminy (CNRS/Inserm/Aix Marseille Université) a pu déterminer le profil des deux types de macrophages testiculaires.

Le testicule est divisé en deux compartiments. Le premier type de macrophage testiculaire décrit par les chercheurs se trouve dans le compartiment interstitiel, qui comprend aussi les cellules productrices de testostérone. L’origine de ces macrophages est embryonnaire : ils sont donc présents dès le début de la vie de l’individu. Les macrophages péritubulaires sont eux situés dans le compartiment tubulaire, autour des tubes séminifères qui abritent les précurseurs des spermatozoïdes. Ces deux populations de macrophages présentent des marqueurs cellulaires différents.

En utilisant une nouvelle méthode de traçage cellulaire, les chercheurs ont pu suivre les macrophages péritubulaires provenant de la moelle osseuse jusque dans les testicules. Les résultats ont montré que ce type de macrophages n’apparaissait que deux semaines après la naissance des souriceaux, soit l’équivalent de la puberté chez l’homme. De façon surprenante, une fois établies dans les testicules, les deux populations de macrophages y restent toute leur vie. Les chercheurs s’attelleront prochainement à l’étude des liens entre macrophages, spermatozoïdes, et production de testostérone, ce qui pourrait permettre d’envisager de nouveaux traitements à certains cas d’infertilité masculine.

Bactéries (en vert) assaillies et détruites par des bactériophages (en violet). Cliché de microscopie électronique gracieusement fourni par M. Rohde and C. Rohde (Helmholtz Centre for Infection Research, Braunschweig/Leibniz Institute DSMZ, Braunschweig, Germany) et colorisé par Dwayne Roach (Institut Pasteur). © M. Rohde and C. Rohde.

Deux équipes de l’Institut Pasteur, en collaboration avec des chercheurs de l’Inserm et du Georgia Institute of Technology aux Etats-Unis, viennent de démontrer que, pour garantir la bonne efficacité d’une phagothérapie lors d’une infection bactérienne in vivo, l’action des bactériophages doit s’appuyer sur celle du système immunitaire de l’hôte. Cette synergie repose notamment sur l’action clé des cellules immunitaires neutrophiles. Cette découverte permet de mieux comprendre l’action thérapeutique des bactériophages dans le traitement de certaines infections bactériennes. Ces travaux sont publiés dans la revue Cell Host and Microbe le 12 Juillet 2017.

La phagothérapie repose sur l’utilisation de bactériophages (ou « phages ») pour traiter les infections bactériennes. Les phages sont des virus s’attaquant spécifiquement aux bactéries ; ils sont inoffensifs pour l’homme. Le recours à cette stratégie thérapeutique, conceptualisée il y a 100 ans, a connu un net recul dans le monde occidental, suite au développement des antibiotiques. Cependant, alors que le nombre d’infections causées par des bactéries résistantes aux antibiotiques augmente de façon alarmante, la phagothérapie connait actuellement un regain d’intérêt, notamment en Europe.

Jusqu’à présent, les données scientifiques n’étaient pas suffisantes pour comprendre le fonctionnement de la phagothérapie in vivo. En effet, la plupart des études menées in vitro avaient déjà prouvé que les phages tuent les bactéries qu’ils ciblent spécifiquement, mais aucune de ces études n’avait pu prendre en compte l’importance de la réaction de l’hôte face à cette activité.

Deux équipes de l’Institut Pasteur – le groupe Interactions bactériophages/bactéries chez l’animal de Laurent Debarbieux et l’unité Immunité innée dirigée par James Di Santo (Inserm U1223)  -, en collaboration avec l’équipe de Joshua Weitz au Georgia Institute of Technology (Atlanta, Etats-Unis), viennent de démontrer l’importance du statut immunitaire du patient dans les chances de réussite d’une phagothérapie. Pour ce faire, ils ont mené une double approche originale en combinant un modèle animal et une modélisation mathématique.

Afin d’évaluer l’efficacité d’un traitement par une seule espèce de phages, les chercheurs se sont penchés sur la bactérie Pseudomonas aeruginosa qui est impliquée dans des infections respiratoires comme les pneumonies. Cette bactérie, résistante aux carbapénèmes, les            « antibiotiques de la dernière chance », a été classée par l’OMS parmi les quatre plus menaçantes au niveau mondial pour des phénomènes de résistance aux antibiotiques.

Les chercheurs ont ainsi pu montrer que, chez les animaux avec un système immunitaire sain (dits « immunocompétents »), le traitement par phagothérapie est efficace. Le système immunitaire inné, rapidement mobilisable, et les phages agissent, dans un premier temps, en parallèle pour lutter contre l’infection. Puis, au bout de 24 à 48 heures, certaines bactéries deviennent naturellement résistantes aux phages qui ne peuvent plus assurer leur rôle. Le système immunitaire inné prend alors en charge la destruction de ces bactéries. Parmi les cellules immunitaires impliquées, les polynucléaires neutrophiles (des globules blancs provenant de la moelle osseuse) tiennent une place prépondérante.

Parallèlement, les simulations in silico ont permis de démontrer que la réponse innée doit assurer entre 20% et 50% de la destruction des bactéries afin que le traitement par phagothérapie soit efficace, et ce en l’absence ou bien en présence de phénomènes de résistance aux phages. Ainsi, sur le modèle étudié, les chercheurs ont prouvé qu’en aucun cas les phages seuls peuvent éradiquer une infection à P. aeruginosa.

Ces résultats sont d’autant plus importants qu’ils indiquent que les traitements par phagothérapie devraient prendre en compte le statut immunitaire des patients. Comme l’explique Laurent Debarbieux, « en termes de conséquences cliniques, il faudra probablement envisager la sélection des patients susceptibles de bénéficier d’un tel traitement. En effet, la phagothérapie pourrait ne pas être appropriée ou recommandée pour des personnes en situation d’immunodéficience sévère ».

Les chercheurs entendent maintenant décrypter précisément les voies immunitaires impliquées et les mécanismes sous-jacents. En parallèle, des essais cliniques sont en cours, notamment l’essai Phagoburn financé par le 7ème programme cadre de l’Union européenne, sur des infections cutanées chez de grands brûlés.

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Des chercheurs de l’Inserm ont testé avec succès une thérapie cellulaire visant à restaurer la capacité des sphincters à se contracter en cas d’incontinence anale. Dans le cadre d’un essai clinique mené en partenariat avec le CHU et l’Université de Rouen, 60 % des patients ayant bénéficiés de ce traitement innovant ont vu leur incontinence diminuée.

Ces travaux sont publiés dans la revue Annals of surgery.

L’incontinence anale touche en France 1 million de personnes dont 350 000 avec une forme sévère, à l’origine d’un handicap personnel, sociétal et économique important. Elle atteint notamment la femme jeune juste après un accouchement (Elles sont 10 à 15% à souffrir d’incontinence dans les semaines qui suivent leur accouchement et  4 à 5% d’entre elles gardent une incontinence chronique sévère). Parmi les causes, la rupture ou dysfonction sphinctérienne se caractérise par le fait que les sphincters, ces muscles circulaires qui entourent la zone anale, perdent leur capacité à se contracter correctement.

Les chercheurs de l’Unité Inserm 1234 « Physiopathologie, auto-immunité, maladies neuromusculaires et thérapies régénératrices » associée à l’Université de Rouen Normandie se sont rapprochés du laboratoire de biothérapies et du service de chirurgie digestive du CHU de Rouen pour élaborer un essai clinique de thérapie cellulaire consistant à utiliser des cellules souches adultes (myoblastes) capables de se différencier en cellules musculaires efficaces.

Dans un premier temps, un modèle de la maladie a été développé au sein de l’unité Inserm. Les rats traités par les myoblastes ont montré une récupération de leur fonction sphinctérienne. Ceci était associé à la production in vivo de nouvelles fibres musculaires fonctionnelles. Dans un second temps, Ils ont étudié  la stabilité génétique des myoblastes et montrer qu’elle était compatible avec une utilisation chez l’Homme. Les conditions étaient alors réunies pour un essai clinique.

Au cours de cet essai, un fragment musculaire est prélevé chez les patients eux-mêmes au niveau de la cuisse. Puis, les myoblastes sont cultivés afin d’en obtenir un nombre suffisant. Enfin, ils sont injectés sous contrôle échographique dans le sphincter défaillant afin de se différencier en fibres musculaires fonctionnelles. 24 patients ont été inclus dans cet essai clinique, la moitié d’entre eux recevant le traitement innovant. Un suivi du score d’incontinence (score de Cleveland) des participants a été réalisé 6 mois puis 1 an après l’injection de cellules souches.

Un an après l’injection, le traitement a fonctionné chez 7 personnes sur 12 (58%) alors que seule 1 patiente sur 12 (8%) avait vu son incontinence s’améliorer dans le groupe placebo. Le score d’incontinence a ainsi diminué significativement de 15 à 6,5 points chez les personnes traitées alors qu’il demeure de 14 en moyenne au sein du groupe placebo.

Face à ces bons résultats, les patients du groupe placebo qui le désiraient ont pu bénéficier de l’injection de leurs cellules musculaires qui avait été cryoconservées. Leur suivi a montré un taux de réponse aussi satisfaisant que celui du 1er groupe.

Les auteurs proposent ainsi une solution thérapeutique innovante à l’incontinence anale réfractaire en démontrant sa tolérance et son efficacité. A terme, le bénéfice de cette thérapie cellulaire pourrait trouver sa place au regard des contraintes du traitement de référence qui implique l’implantation d’un matériel exogène (par neurostimulation sacrée).

©Olivier Boyer

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Des chercheurs menés par Jean-Charles Guéry, du Centre de physiopathologie de Toulouse-Purpan (Inserm/ Université Toulouse III – Paul Sabatier/ CNRS) apporte un nouvel éclairage sur le possible lien entre les hormones masculines et les différences liées au sexe dans la susceptibilité à l’asthme allergique. Cette étude démontre que les hormones telles que la testostérone, agissent sur le système immunitaire. Les résultats sont parus dans la revue scientifique The Journal of Experimental Medicine le 08 mai 2017.

L’asthme est une maladie complexe définie par une hyperréactivité bronchique et une inflammation chronique des voies respiratoires. Elle est fréquente et touche plus de 4 millions de personnes en France. Les premières manifestations surviennent le plus souvent pendant l’enfance. Des études épidémiologiques montrent qu’il existe des disparités entre hommes et femmes. On remarque une plus grande prévalence chez les garçons par rapport aux filles avant l’âge de 10 ans, alors que cette tendance s’inverse à la puberté. Globalement chez l’adulte, l’asthme allergique est deux fois plus fréquent chez les femmes et ces dernières développent des formes plus sévères de la maladie.

Dans le cas de l’asthme allergique, certaines cellules du système immunitaire des patients sécrètent anormalement des protéines appelées cytokines Th2. Ces protéines participent à la réaction inflammatoire des bronches lors d’une crise asthmatique. Récemment, une nouvelle population de cellules immunitaires a été identifiée dans les poumons, les cellules lymphoïdes innées de type 2 (ILC2 pour type 2 Innate lymphoid Cells). De par leur capacité à produire des médiateurs de l’asthme allergique très précocement après une sensibilisation des poumons avec un allergène, ces cellules exercent une fonction centrale dans l’initiation et l’orchestration des réponses immunitaires conduisant au développement de la maladie.

Une équipe de chercheurs français[1], conduite par Jean-Charles Guéry, du Centre de physiopathologie de Toulouse-Purpan, en collaboration avec des chercheurs australiens du Walter and Elisa Hall Institute à Melbourne, s’est intéressée au possible lien entre le système immunitaire et les hormones sexuelles, qui pourrait en partie contribuer aux différences entre les hommes et les femmes. Tout d’abord, ils ont mis en évidence que, comme chez l’Homme, les souris mâles développaient un asthme allergique aux acariens beaucoup moins sévère que les femelles. Ce même biais de réponse était observé lorsque les chercheurs induisaient une inflammation pulmonaire. Cette différence disparaissait chez les mâles castrés, tandis que la « castration » des femelles n’avait aucun effet, suggérant un rôle clé des hormones mâles (androgènes). Effectivement les ILC2 possèdent le récepteur aux androgènes, il restait à déterminer si ce récepteur était fonctionnel en réponse à la testostérone.

Dans des expériences in vitro, les chercheurs ont montré que la testostérone inhibait le développement des ILC2, tandis qu’un anti-androgène, molécule diminuant l’activité des hormones mâles, avait l’effet inverse. Chez des souris mâles non castrées mais ne portant aucun récepteur aux androgènes sur leurs cellules lymphoïdes innées de type 2, les chercheurs ont constaté une prolifération plus importante de ces dernières dans les poumons associées à une inflammation plus sévère. Cette dernière observation confirme le rôle clé du récepteur aux androgènes dans les pathologies respiratoires dépendantes des ILC2.

Selon Jean-Charles Guéry, ce travail met en évidence un nouveau mécanisme à l’origine des différences liées au sexe dans l’asthme allergique : « Le récepteur aux androgènes pourrait représenter une nouvelle cible thérapeutique, dans le but d’inhiber l’action des cellules lymphoïdes innées de type 2 chez les patients asthmatiques. A moyen terme, cela pourrait devenir un traitement de l’asthme allergique chez l’être humain. ».

[1] Cette équipe implique des chercheurs du Centre de physiopathologie de Toulouse-Purpan (Inserm/ Université Toulouse III – Paul Sabatier/ CNRS), Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Inserm/Université de Strasbourg/CNRS) et de l’Institut de pharmacologie et de biologie structurale (CNRS/Université Toulouse III – Paul Sabatier).

Neutrophiles dont le noyau multilobé est coloré en bleu. En rouge, la myéloperoxidase (MPO), contenue dans des granules cytoplasmiques

©Institut Pasteur

Des chercheurs de l’Institut Pasteur et de l’Inserm, en collaboration avec l’université de Stanford, viennent de démontrer le rôle protecteur des cellules immunitaires appelées polynucléaires neutrophiles dans le choc endotoxique, la composante du choc septique liée à l’action des toxines bactériennes. Cet effet reposerait sur la principale enzyme produite par ces cellules : la myéloperoxidase. Cette découverte est dans The Journal of Experimental Medecine.

Responsable de 50% des décès en réanimation, le choc septique est une défaillance circulatoire aiguë, due à une réponse inflammatoire incontrôlée, intervenant dans un contexte d’infection grave. Le choc septique implique, entre autres mécanimes, le choc endotoxique : celui-ci est plus particulièrement dû à l’action des toxines produites par les bactéries responsables de l’infection. Parmi ces toxines, les lipopolysaccharides (LPS) sont les principaux acteurs du choc endotoxique : ce sont eux qui déclenchent la cascade immunitaire excessive, prolongée et déséquilibrée à l’origine de la défaillance multi-viscérale.

Parmi l’arsenal immunitaire de l’organisme pour lutter contre les infections bactériennes, les polynucléaires neutrophiles, des globules blancs impliqués dans la réponse immunitaire innée, ont déjà été décrits comme ayant une activité antimicrobienne. Cependant, la communauté scientifique pensait qu’ils pouvaient également avoir un rôle délétère, lors de l’exposition de l’organisme à des toxines bactériennes comme les LPS. Ils étaient en effet supposés exacerber l’inflammation et les dommages tissulaires associés à une exposition aux LPS.

Des chercheurs de l’unité « Anticorps en thérapie et pathologie » (Institut Pasteur/Inserm), en collaboration avec l’université de Stanford, ont observé qu’au contraire, ces neutrophiles jouaient un rôle protecteur contre l’inflammation déclenchée par le LPS. Les chercheurs ont pour cela construit le premier modèle murin permettant une diminution très sélective du nombre de neutrophiles, et ce de manière inductible et réversible. Ils ont ainsi montré qu’une déplétion des neutrophiles rendait les souris plus susceptibles aux effets toxiques du LPS, diminuant leur survie et activant fortement leur production de cytokines, les molécules messagères de l’inflammation.

Plus en détail, les chercheurs montrent que cette capacité protectrice des neutrophiles est due à la myéloperoxidase (MPO), la principale enzyme produite par ces cellules. « Cette protéine, pourtant couramment utilisée comme marqueur d’inflammation, ne la démultiplie pas, souligne Laurent Reber, premier auteur de ce travail. Au contraire, elle joue un rôle protecteur ». « Les patients qui ont des niveaux de MPO bas ont d’ailleurs un plus mauvais pronostic en cas de choc septique », ajoute Caitlin Gillis, également co-premier auteur du papier.

« Nous avons en quelque sorte résolu un paradoxe, conclue Laurent Reber. Les neutrophiles associent bien, de manière cohérente, un caractère antimicrobien et une capacité à limiter la toxicité des bactéries. Le modèle animal que nous avons développé va désormais nous permettre d’explorer de manière plus large la fonction des neutrophiles dans des mécanismes d’immunité innée et adaptative. Nous allons aussi essayer de comprendre comment agit la MPO vis-à-vis du LPS et pourquoi elle n’a aucun effet sur d’autres toxines bactériennes ».

Ce travail a bénéficié de financements de l’Institut Pasteur, de l’Inserm, de l’université de Stanford, de l’ERC (projet MyeloSHOCK) et du NIH.

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Des chercheurs lillois (Inserm, Université de Lille, Institut Pasteur de Lille, CNRS)* ont inventé un prototype de médicament (SMARt-420**) capable de supprimer la résistance à l’éthionamide, un antibiotique utilisé pour traiter la tuberculose. Ces travaux sont publiés dans la revue Science*** datée du 17 mars 2017 et ouvrent une nouvelle voie dans la lutte contre la résistance aux antibiotiques.

La résistance aux antibiotiques, un enjeu majeur de santé mondiale

Les antibiotiques sont universellement considérés comme l’un des plus grands progrès médicaux du XXe siècle. Ils ont transformé la santé humaine en permettant la guérison d’infections jusqu’alors graves ou mortelles. Ils sont également indispensables pour les patients particulièrement vulnérables aux infections tels que ceux atteints de certains cancers ou du diabète, les personnes bénéficiant de greffes d’organe, ou subissant des interventions chirurgicales.
La tuberculose est une maladie bactérienne causée par Mycobacterium tuberculosis (Mtb), qui se transmet par voie aérienne et touche principalement les poumons. Le traitement de la tuberculose associe plusieurs antibiotiques sur une durée de six mois. L’augmentation continuelle du nombre de souches de Mtb résistantes aux antibiotiques est particulièrement inquiétante. En 2016, parmi les 10 millions de nouveaux cas de tuberculose déclarés dans le monde, 500 000 étaient considérés comme multirésistants aux antibiotiques, provoquant dans cette population la mort de prêt d’un malade sur deux.

Combattre la tuberculose en luttant contre la résistance aux antibiotiques existants

La résistance signifie que l’effet antibactérien d’un antibiotique ne se manifeste plus. Chez Mycobacterium tuberculosis, la résistance aux antibiotiques est provoquée par des mutations génétiques souvent considérées comme difficilement réversibles.
L’étude des chercheurs lillois montre qu’il est possible de contraindre le bacille tuberculeux résistant à l’antibiotique éthionamide à revenir à un état de complète sensibilité.
Comme de nombreux antituberculeux, l’éthionamide fait partie des pro-antibiotiques. Ces médicaments, inactifs en tant que tels, doivent être activés à l’intérieur de la bactérie pour la tuer. La résistance au pro-antibiotique éthionamide se produit lorsque des mutations génétiques altèrent ce mécanisme de bioactivation.

 » Au travers de la forte collaboration qui lie nos équipes de biologistes et de chimistes médicinaux, nous avons réussi à inventer un prototype de molécule – SMARt-420 – qui réveille une nouvelle voie de bioactivation de l’éthionamide, provoquant ainsi une resensibilisation complète des bactéries résistantes à cet antibiotique. » expliquent le Docteur Alain Baulard, directeur de recherche au Centre d’Infection et d’Immunité de Lille (Inserm, Institut Pasteur de Lille, CNRS, Université de Lille) et le Professeur Nicolas Willand (Inserm, Institut Pasteur de Lille, Université de Lille).

La combinaison de SMARt-420 et de l’éthionamide a ainsi permis de traiter efficacement des souris infectées par des bacilles tuberculeux qui étaient devenus insensibles à l’antibiotique seul.
« Ce projet, qui fait la fierté de nos équipes, illustre le potentiel important des scientifiques lillois dans le domaine de la recherche de nouveaux médicaments » explique Benoit Déprez, directeur de l’U1177, laboratoire entièrement dédié à la recherche de stratégies innovantes en drug discovery.
Des pistes de recherche innovantes pour développer de nouveaux antibiotiques

Ces travaux ouvrent aujourd’hui la voie à un candidat-médicament, actuellement en développement en partenariat avec GlaxoSmithKline et la biotech Bioversys. Les équipes lilloises travaillent également à élargir ce concept à d’autres infections bactériennes dont les traitements sont mis en péril par la montée en puissance des cas de résistances aux antibiotiques.

*Centre d’Infection et d’Immunité de Lille sous la direction du Docteur Camille LOCHT, et le laboratoire « médicaments et molécules pour agir sur les systèmes vivants », dirigé par le Professeur Benoît DEPREZ
** Small Molecule Aborting Resistance
*** “Reversion of antibiotic resistance in Mycobacterium tuberculosis by spiroisoxazoline SMARt-420”

Amplification de centrosomes induite par l’infection par le virus Epstein-Barr

95% de la population mondiale adulte est infectée par le virus d’Epstein-Barr. Si dans la plupart des cas, ce virus est inoffensif, il peut chez certaines personnes déclencher un cancer. Les chercheurs de l’unité Franco-Allemande 1074 « Microbiologie et maladies infectieuses » (Inserm, DKFZ) ont découvert qu’une protéine contenue dans les particules de ce virus induit un risque de cancer. La protéine virale identifiée perturbe le processus de division de la cellule avec laquelle elle est en contact. La mise au point d’un vaccin permettrait, selon les chercheurs, de limiter la fréquence des contacts avec le virus d’Epstein-Barr et donc le risque de distribution inégale des chromosomes entre cellules filles.

Ces résultats sont publiés dans Nature Communication

Le virus d’Epstein-Barr est un membre de la famille des virus herpes qui infecte les lymphocytes du système immunitaire et certaines cellules de la muqueuse de la bouche et du pharynx. L’infection par virus d’Epstein-Barr a généralement lieu pendant l’enfance et se manifeste par une banale infection des voies respiratoires ou par une mononucléose infectieuse. Le virus persiste cependant dans l’organisme jusqu’à la mort. Chez certains individus, sa présence est responsable de l’apparition de cancers du système lymphatique ainsi que des cancers de l’estomac ou du nasopharynx. Dans cette étude, Henri-Jacques Delecluse, directeur de l’Unité « Microbiologie et maladies infectieuses » (Inserm/DKFZ), en collaboration avec la biologiste cellulaire Ingrid Hoffmann et leurs équipes proposent une explication à ce phénomène.

Les chercheurs montrent qu’une protéine particulière du virus induit un risque de cancer. La protéine BNRF1 du virus, au contact d’une cellule, induit une modification du processus de division cellulaire.

En général, pour induire une tumeur, les virus ont besoin d’introduire leur génome dans les cellules qu’ils souhaitent infecter. Dans le cas du virus d’Epstein-Barr, il s’avère qu’un simple contact avec la particule virale elle-même suffit à induire des anomalies dans la division cellulaire.

En détails, sous l’influence de BNRF1, le nombre de centrosomes qui permettent une distribution organisée des chromosomes lors de la division cellulaire est anormalement élevé. La désorganisation du processus entraine une instabilité chromosomique, un état qui favorise le développement de cancers. Si l’on supprime par génie génétique la protéine BNRF1 du virus d’Epstein-Barr chez la souris, les chercheurs ont observé la disparition de l’instabilité chromosomique induite par le virus.

Par ailleurs, chez les individus sains, le virus est souvent silencieux mais il peut par moments se multiplier et produire de nouveaux virus qui infectent les cellules voisines. Ces cellules, en contact avec  la protéine virale BNRF1 sont soumises, à un risque accru de dégénérescence cancéreuse.

« Le virus d’Epstein-Barr pourrait donc causer plus de cas de cancers que l’on ne soupçonnait. Nous suggérons la mise au point d’un vaccin pour réduire la fréquence de contacts avec le virus d’Epstein-Barr et le risque de cancer associé » conclut Henri Jacques Delécluse.

Plusieurs prototypes de vaccins existent, certains d’entre eux sont basés sur les pseudo-particules virales du virus d’Epstein-Barr découvertes en 2005 par la même équipe. Ces particules ont une structure identique à celle des virus classiques mais ne sont pas infectieuses car elles ne contiennent pas l’ADN du virus. Grâce à cette découverte, les chercheurs envisagent désormais d’inactiver la protéine toxique BNRF1 contenue dans ces particules avant de mener les tests permettant de confirmer l’utilité de ce prototype vaccinal

© Livia Saavadra REA / Pour Waha International : consultation ophtalmique dans le cadre du programme PostEbogui en Guinée.

Les conséquences cliniques et sociales à long terme après avoir survécu à l’infection par Ebola sont inconnues. Dès novembre 2014, soit moins d’un an après le début de l’épidémie d’Ebola en Afrique de l’Ouest, l’Inserm a organisé, en partenariat avec l’IRD, et le département des Maladies Infectieuses du CHU de Donka à Conakry en Guinée, un suivi médical des personnes ayant survécu à l’infection par le virus dans le cadre d’une large cohorte de recherche. 802 personnes (adultes et enfants) ont été incluses dans la cohorte PostEbogui[1] à partir de mars 2015.

Les résultats de leur suivi montrent qu’un an après leur hospitalisation initiale, 3 survivants sur 4 déclarent encore des problèmes de santé. 40 % souffrent de fatigue ou de fièvre mais également de douleurs musculaires (38 %) et abdominales (22 %), de problèmes visuels parfois graves pouvant conduire à la cécité  (18 %) et de dépression (17%). Un quart des survivants dit en plus être victime de stigmatisation. Quant à la persistance du virus dans le sperme, elle est avérée : celui–ci a pu être retrouvé jusqu’à 18 mois après la phase aiguë. Cette étude a conduit les chercheurs à définir ce qu’ils appellent désormais le syndrome post Ebola. Ces travaux sont publiés dans la revue The Lancet Infectious Diseases.

Peu de données existent concernant les personnes ayant survécu aux épidémies d’Ebola par le passé. En cause : le nombre trop faible de survivants et des structures de recherche en état d’urgences inadaptées. La dernière épidémie d’Ebola en Afrique de l’Ouest a été d’une telle ampleur qu’elle a entrainé à la fois un nombre de décès sans précédent mais également un nombre de survivants jamais atteint par le passé (17 000 survivants). Face à cette situation inédite, des questions médicales fondamentales et de recherche ont émergé. Quelles complications le virus pouvait-ils entrainer à long terme ? Quelles pouvaient être les conséquences psychosociales pour les survivants ? Un risque de réactivation tardive du virus existait-t-il ? Quelle est sa persistance dans l’organisme et quelles en sont les possibles transmissions sexuelles ?

Afin de répondre à toutes ces questions, l’Inserm s’est engagé avec les autorités sanitaires Guinéennes, à organiser le suivi des survivants à l’infection. Des chercheurs de l’Unité mixte mixte internationale de recherches translationnelles sur le VIH et les maladies infectieuses (Inserm/IRD) ont mis en place une cohorte de suivi de personnes ayant survécu à l’infection par le virus Ebola en Guinée en mars 2015 : la cohorte PostEbogui. 802 personnes (sur les 1270 survivants de l’épidémie déclarés en Guinée) sont entrées dans cette étude multidisciplinaire, un an en moyenne après leur infection initiale.

Leur suivi biologique, psychologique, sociologique ainsi que la mesure de leur charge virale ont été réalisés 1, 3, 6, 9 et 12 mois après leur inclusion dans la cohorte. Les données de cette étude portent sur un suivi jusqu’en juillet 2016. Un suivi des réponses immunologiques sera effectué chez une partie des personnes en partenariat avec les chercheurs du Vaccine Research Institute Inserm/ANRS).

45 % des participants sont des hommes. L’âge médian est de 28 ans (de 1 à 79 ans). Un patient sur 5 est un enfant de moins de 18 ans.

Un an après leur hospitalisation, les 3 quarts des survivants déclarent encore des symptômes cliniques.

Données cliniques

40 % des patients de la cohorte souffrent de symptômes dits d’ordres généraux (fatigue/fièvre/anorexie). Des troubles de la vision touchent 18 % des patients (conjonctivites; déficiences visuelles (allant jusqu’à la cécité) et douleurs oculaires). 38 % des patients souffrent de douleurs musculo-squelettiques (douleurs aux articulations et faiblesse musculaire) 35% se plaignent de maux de tête, 2% de surdité et 22 % de douleurs abdominales.

« La fréquence de ces symptômes a heureusement tendance à s’atténuer dans le temps et deviennent moins prégnants à mesure que l’on s’éloigne de la phase aiguë de l’infection «  explique Eric Delaporte, directeur de l’Unité Mixte internationale « Recherches translationnelles sur le VIH et les maladies infectieuses ».

Comparés aux adultes, les enfants ont eu plus d’épisodes de fièvre sur le long terme mais moins de douleurs musculo-squelettiques et de problèmes oculaires que les adultes.

Données biologiques et virologiques

26 % des survivants souffrent d’anémie. Le virus Ebola était encore présent dans le sperme de 5 % des hommes entre un mois et 18 mois après l’infection Ces derniers résultats ont été publiés avec plus de précisions dans the The journal of infectious disease en mai 2016.

Données psychologiques et sociologiques

Le risque de dépression est augmenté chez les survivants. De plus, 26 % des patients se disent stigmatisés après avoir contracté la maladie.

« Les résultats de cette première grande cohorte nous permettent de mieux caractériser ce que nous appelons désormais le syndrome post Ebola. Des complications médicales perdurent ou apparaissent après la phase aiguë de l’infection et ne sont pas négligeables. Elles justifient qu’un suivi médical des patients atteints d’Ebola soit effectué au moins pendant les 18 mois qui suivent l’infection » conclut Eric Delaporte.

[1] Ce programme de recherche opérationnelle « [Re]vivre après Ebola en Guinée », dont le promoteur est l’Inserm, est développé par l’Unité Mixte Internationale TransVIHMI (UMI 233 IRD / U 1175 Inserm) en partenariat en Guinée avec plusieurs services du CHU de Donka, l’INSP, les hôpitaux de Macenta, N’Zérékoré et Forécariah, l’association ALIMA, le Laboratoire d’Analyse Socio-Anthropologique de Guinée (LASAG) de l’Université de Sonfonia, et en France avec l’Unité de Biologie des Infections Virales Emergentes de l’Institut Pasteur de Lyon, la Plateforme d’Immunomonitoring Inserm U955 et le Laboratoire de génétique humaine des maladies infectieuses Inserm U980.