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Année : 2025

Les astrocytes, chefs d’orchestre inattendus des réseaux cérébraux

Posted on by Graziella Cara

Les astrocytes sont des cellules présentes dans tout le cerveau. Chaque astrocyte est en contact avec plusieurs neurones et plus de 100 000 synapses. Une nouvelle étude montre qu’au niveau microscopique, des dizaines de synapses provenant de circuits neuronaux distincts se rassemblent autour d’une seule structure spécialisée des astrocytes appelée leaflet, capable de détecter et d’intégrer les activités de plusieurs synapses. A droite : rendu en 3D réalisé par l’artiste Rémi Greco à partir de données réelles. © Lucas Benoit et Rémi Greco/ GIN

Une étude collaborative franco-suisse associant les universités de Lausanne, de Genève, de Grenoble, l’Inserm et le Wyss center for bio and Neuroengenering, révèle un rôle inédit des astrocytes dans le traitement de l’information par le cerveau. Publiée dans la revue Cell, elle montre que ces cellules gliales sont capables d’intégrer des signaux issus de plusieurs neurones à la fois – un bouleversement conceptuel dans notre compréhension du cerveau.

Le cerveau ne fonctionne pas uniquement grâce aux neurones. En réalité, près de la moitié des cellules qui le composent sont des cellules gliales, et parmi elles, les astrocytes occupent une place à part. Leur nom provient de leur squelette en forme d’étoile en branches, mais leur apparence externe fait plutôt penser à certaines étoiles nébuleuses aux contours filamentaires qui leur permet de s’insérer dans les moindres interstices laissés libres entre neurones, vaisseaux sanguins et autres cellules. Ils sont ainsi en contact étroit avec les synapses, ces points de communication entre neurones.

De ce fait, depuis les années 1990, les neuroscientifiques soupçonnent que les astrocytes participent activement à la transmission de l’information en utilisant le calcium comme molécule messagère. Ce petit composant chimique peut déclencher une cascade de réactions dans la cellule, notamment la libération de transmetteurs moléculaires pouvant agir sur la modulation de l’activité synaptique. Pour que ces signaux se produisent, une structure interne appelée réticulum endoplasmique (RE) est essentielle : elle stocke le calcium et le relâche sous certaines conditions. Malgré les nombreuses hypothèses, les rôles exacts de ces signaux calciques restaient flous, en particulier dans les zones les plus fines des astrocytes au contact direct des synapses, car particulièrement difficiles à observer en raison de leur minuscule taille. Une équipe de recherche réunissant les universités de Lausanne (Unil) et genève (UNIGE), l’Inserm et l’Université Grenoble Alpes (Institut des neurosciences de Grenoble, GIN) et le Wyss Center for Bio and Neuroengineering vient de combler cette lacune.

Au-delà de la simple synapse

Jusqu’à présent, les astrocytes étaient perçus comme des cellules agissant à la marge des synapses neuronales. Le modèle dit de la « synapse tripartite » leur attribuait un rôle auxiliaire: moduler l’activité entre deux neurones. Mais l’étude récente dévoile un rôle bien plus central : les astrocytes ne se contentent pas d’interagir avec une seule synapse, ils coordonnent simultanément plusieurs entrées synaptiques issues de neurones différents pour atteindre un niveau augmenté d’intégration spatiale et temporelle de l’information.

L’étude, publiée dans la revue scientifique Cell le 24 septembre, révèle que des extensions particulières de la membrane des astrocytes, baptisées leaflets, enveloppent les synapses, contiennent des RE, et sont interconnectées entre elles à travers des tunnels appelés jonctions gap pour former un domaine fonctionnel unique. Dans chacun de ces domaines, une petite quantité de calcium est libérée chaque fois qu’une synapse voisine est active. Ainsi, un leaflet peut intégrer les signaux d’une dizaine, voire plus, de neurones différents. Ces domaines libèrent ensuite des plus grandes quantités de calcium, reflétant l’intégration des différents signaux neuronaux reçus. Ce calcium favorise alors la libération de facteurs capables de contrôler la communication entre les synapses enveloppées dans le leaflet.

Loin d’un simple relais, les scientifiques considèrent ainsi les astrocytes comme des éléments de calcul actif du cerveau.

« Nous avons démontré pour la première fois que les astrocytes ne se limitent pas à réagir à une synapse isolée, mais qu’ils peuvent intégrer les signaux de circuits neuronaux entiers. Cela ouvre la porte à de nouvelles fonctions cognitives portées par ces cellules gliales », explique Andrea Volterra du Département des neurosciences fondamentales de l’Unil, professeur honoraire à la Faculté de biologie et de médecine et codirecteur de l’étude.

Explorer les moindres recoins du cerveau

Pour observer ces interactions inédites, l’équipe a combiné deux techniques de pointe: une microscopie électronique volumétrique à résolution nanoscopique et une technique de microscopie optique. « Nous l’avons spécifiquement développée pour cette étude afin d’être capable de visualiser les changements de calcium sur de tout petits volumes », indique Nicolas Liaudet, ingénieur à l’UNIGE et coauteur de l’étude. Cette approche a permis de visualiser les leaflets dans leur environnement exact et d’évaluer à la fois leur composition, leur connectivité et leur rôle dynamique.

« Notre synergie méthodologique a joué un rôle déterminant afin d’atteindre ce nouveau niveau de compréhension », indique Karin Pernet-Gallay, ingénieure de recherche à l’Inserm, directrice de la plateforme de microscopie électronique à l’Institut des neurosciences de Grenoble (Inserm-Université Grenoble Alpes) et codirectrice de l’étude.

Ces leaflets, de taille inférieure à 250 nanomètres, partent du corps cellulaire de l’astrocyte ou de ses prolongements principaux. Ils ne contiennent pas de mitochondries, mais possèdent des fragments de réticulum endoplasmique (RE) et la machinerie moléculaire capable de générer de petits signaux calciques. Ces extensions sont assez proches des synapses pour en répondre aux signaux et interconnectés entre eux pour coordonner des réponses plus larges. En supprimant génétiquement une partie de la machinerie moléculaire responsable de la signalisation calcique dans les astrocytes, l’équipe de recherche a pu démontrer que cette signalisation naît dans les leaflets à la suite de l’activité des synapses.

Andrea Volterra précise que les leaflets sont en quelque sorte « des tours de contrôle biochimique en réseau, indépendants du reste de l’astrocyte. Ils semblent être là pour surveiller et coordonner les informations circulant dans chaque trajectoire synaptique selon un plan de niveau supérieur.»

Des fonctions cognitives et cliniques à explorer

Les résultats de l’étude montrent que l’activité des astrocytes est corrélée aux signaux neuronaux synaptiques, mais aussi qu’elle est amplifiée quand plusieurs neurones sont actifs en même temps. Cette capacité d’intégration fait potentiellement des astrocytes des contrôleurs à grande échelle de l’activité cérébrale, et non pas de simples régulateurs locaux d’une seule synapse.

Ces découvertes offrent de nouvelles pistes pour comprendre les fonctions supérieures du cerveau comme la mémoire, les émotions, la conscience et la prise de décision. Elles pourraient également expliquer certains dysfonctionnements neuronaux observés dans des pathologies cérébrales.

« Il est probable que les astrocytes jouent un rôle protecteur ou aggravant selon les contextes pathologiques. Nous allons maintenant étudier leur implication dans la mémoire et les dégénérescences neurocognitives comme la maladie d’Alzheimer », conclut Andrea Volterra.

Consommation d’additifs alimentaires pendant la grossesse : des effets sur le microbiote de la descendance favorisant les maladies inflammatoires

Posted on by Graziella Cara

Passage de molécules au travers de l’épithélium du colon, via des voies spécialisées (les cellules de goblet). En rouge : les molécules transportées (antigènes) ; en bleu : l’épithélium. © Institut Pasteur/Interactions Microbiote-Hôte/Clara Delaroque et Benoit Chassaing

Une étude menée par des scientifiques de l’Institut Pasteur et de l’Inserm révèle comment la consommation d’émulsifiants alimentaires par les mères peut altérer le microbiote intestinal de leurs descendants directs au moment de la naissance, chez la souris. Ce microbiote altéré augmenterait de manière significative leur risque de développer des maladies inflammatoires chroniques de l’intestin et de l’obésité à l’âge adulte. Les effets délétères transgénérationnels de la consommation maternelle d’émulsifiants sur la santé des descendants soulignent ainsi la nécessité de recherches supplémentaires chez l’humain concernant l’impact d’une exposition directe aux émulsifiants durant la petite enfance. Ces résultats ont été publiés dans la revue Nature Communications.

Les émulsifiants sont des additifs alimentaires couramment utilisés afin d’améliorer la texture et la conservation des produits transformés, tels que les produits laitiers, les produits de boulangerie, les glaces, mais également certains laits infantiles en poudre. Cependant, leur impact sur la santé humaine, en particulier sur le microbiote intestinal, reste mal compris.

Dans l’étude menée par l’équipe de Benoit Chassaing, directeur de recherche Inserm et responsable du laboratoire Interactions Microbiote-Hôte (unité Inserm à l’Institut Pasteur), les scientifiques ont exposé des souris femelles à des émulsifiants courants (carboxyméthylcellulose (E466) et polysorbate-80 (E433)) pendant 10 semaines avant la gestation, puis tout au long de la grossesse et de l’allaitement. Ils ont ensuite analysé l’impact sur le microbiote intestinal de leurs descendants directs, qui eux n’ont donc jamais directement consommé ces émulsifiants. Les résultats montrent que les descendants de mères exposées à ces émulsifiants présentent des altérations significatives de leur microbiote intestinal dès les premières semaines de vie, période durant laquelle la mère transmet une partie de son microbiote par des contacts rapprochés.

Ces altérations incluent une augmentation des bactéries flagellées, dont on sait qu’elles peuvent activer le système immunitaire et déclencher une réponse inflammatoire. Les bactéries ont alors tendance à entrer en contact plus étroit avec la muqueuse intestinale, ce qui n’est pas sans conséquence. En effet, les scientifiques ont identifié que cet « empiètement » des bactéries provoque l’accélération de la fermeture de certaines voies de passage dans l’intestin qui permettent habituellement aux fragments de bactéries de traverser la muqueuse afin d’y être reconnues par le système immunitaire et ainsi construire la tolérance de l’organisme vis-à-vis de son microbiote intestinal. Or, chez les descendants de mères exposées aux agents émulsifiants, ces passages se ferment plus tôt que chez les descendants de mères non exposées, perturbant ainsi la communication entre le microbiote et le système immunitaire. Cette perturbation entraine, à l’âge adulte, une réponse immunitaire exacerbée et une inflammation chronique, augmentant significativement la susceptibilité aux maladies inflammatoires de l’intestin et à l’obésité. Cette étude établit ainsi chez la souris un lien entre ces altérations précoces du microbiote – et ceci même en l’absence d’ingestion directe d’émulsifiants – et une susceptibilité accrue aux maladies chroniques telles que l’obésité et les maladies inflammatoires intestinales à long terme.

« Il est crucial de mieux comprendre comment notre alimentation peut influencer la santé des générations futures. Ces résultats soulignent l’importance de réguler l’utilisation des additifs alimentaires, notamment dans les laits infantiles en poudre qui en contiennent souvent et qui sont consommés à un moment clé de la mise en place de notre microbiote intestinal. Nous souhaitons poursuivre ces recherches lors d’essais cliniques visant à étudier la transmission du microbiote de la mère au nourrisson, et ceci dans un contexte d’alimentation maternelle avec ou sans additifs alimentaires, mais aussi en lien avec une exposition directe à ses substances dans le lait en poudre, » commente Benoit Chassaing, principal auteur de l’étude.

Ce travail a été soutenu par un financement Starting Grant et Consolidator Grant du Conseil européen de la recherche (ERC).

Masser la peau pour vacciner : une alternative possible aux injections ?

Posted on by Graziella Cara

Structure de la peau de souris Structure de la peau de souris après étirement, par coloration histologique. La barre d’échelle correspond à 100 micro-mètres. © Darawan Tabtim-On et Renaud Leclère – Plateforme de pathologie expérimentale de l’Institut Curie

Et si la vaccination pouvait se faire par simple application cutanée plutôt que par injection ? Une équipe de chercheuses et chercheurs de l’Inserm, de l’Institut Curie et du King’s College London s’est intéressée à l’impact des contraintes mécaniques externes (extension de la peau, frottements…) sur l’imperméabilité de la peau chez l’animal et chez l’humain. Elle a pu observer que, sous l’effet d’un massage d’intensité similaire à celle de l’application d’une crème, l’ouverture transitoire des follicules pileux était associée au déclenchement d’une réaction inflammatoire mobilisant l’immunité adaptative de la peau. Les travaux montrent qu’exploiter ces mécanismes permet d’obtenir chez la souris une réaction immunitaire qualitative en réponse à l’application d’un vaccin par massage cutané. Ces résultats, à paraître dans Cell Reports, apportent de nouvelles connaissances sur le rôle des stimuli mécaniques dans les réponses immunitaires de la peau et ouvrent la voie à de nouvelles alternatives aux injections médicamenteuses.   

La peau constitue la barrière protectrice de l’organisme contre les agressions de l’environnement : rayons UV, molécules toxiques… Elle doit constamment s’adapter pour assurer son rôle de façon efficace.

Elle est également soumise en permanence à des tensions mécaniques intrinsèques propres à sa structure complexe[1]. Lors d’une blessure ou d’une inflammation cutanée ce « stress mécanique » joue un rôle immunitaire majeur, notamment en modulant finement l’action de certaines cellules immunitaires sensibles aux variations de tension dans la peau.

Concernant les contraintes mécaniques externes cependant, l’impact physiologique d’un stress mécanique causé par un étirement transitoire de la peau – comme lors de frottements ou de massages –, reste lui mal compris.

Une équipe de chercheuses et chercheurs coordonnée par Élodie Segura, directrice de recherche Inserm, au sein du laboratoire Immunité et cancer (Inserm/Institut Curie) et par Stuart. A. Jones, professeur et directeur du Centre for Pharmaceutical Medicine Research, au sein de l’Institute of Pharmaceutical Science (King’s College London) s’est intéressée à la façon dont le stress mécanique causé par un massage pouvait affecter l’immunité et l’imperméabilité protectrice de la peau.

Les scientifiques ont utilisé un outil permettant d’étirer la peau de façon à mimer, durant 20 minutes et sans induire de lésion, un massage appliquant sur la peau une tension similaire à celle d’un massage thérapeutique ou à l’application d’une crème. Ils ont ensuite comparé chez la souris et, pour une partie, chez des volontaires humains, plusieurs paramètres mécaniques, microbiologiques et physiologiques de la peau avec et sans massage.

Ils ont d’abord observé que le massage rendait la peau temporairement perméable aux très grosses molécules (ou macro-molécules) tant chez les humains que chez les animaux. Cette perméabilité apparaissait liée à une ouverture des follicules pileux (la cavité dans laquelle le poil prend sa naissance), qui, favorisée par le massage, permettait aux macro-molécules en surface de pénétrer dans le tissu cutané.

Chez les rongeurs, les chercheuses et chercheurs ont également observé que cette ouverture des follicules pileux autorisait l’entrée dans la peau de composés dérivés des bactéries présentes naturellement à sa surface (le microbiote cutané). Ce phénomène déclenchait alors une réponse immunitaire entraînant notamment une réaction inflammatoire locale et l’initiation de la réponse immunitaire dite « adaptative ». Cette immunité qui permet l’élimination hautement spécifique de pathogènes est à l’origine de la mémoire du système immunitaire et est stimulée par la vaccination.

« Ces résultats suggèrent que le stress mécanique agit comme un signal de danger au sein de la peau, indique Élodie Segura. L’entrée dans la peau de composés du microbiote favorisée par l’étirement pourrait ainsi alerter le système immunitaire local sur la perte d’imperméabilité de la barrière cutanée et l’activer pour répondre au potentiel danger. »

Forte de ces observations, l’équipe s’est intéressée à la possibilité d’exploiter ces propriétés pour développer une technique de vaccination non invasive par application cutanée. Elle a appliqué par massage un vaccin contre la grippe (H1N1) sur la peau de souris, et comparé la réaction immunitaire à celle produite en réaction à une injection intra-musculaire classique de ce vaccin.

« Des tests chez l’humain doivent être réalisés pour confirmer ces résultats observés chez la souris, car il existe des différences bien connues entre les peaux de nos deux espèces, précise Élodie Segura. Il nous faudra également comprendre comment chaque type de cellules cutanées réagit spécifiquement face au stress mécanique et quels sont précisément les produits du microbiote qui stimulent la réponse inflammatoire. Maîtriser ces processus chez l’humain pourrait ainsi permettre de développer des méthodes de vaccination ou d’administration de médicaments sans aiguille et non invasives », conclut la chercheuse. 

Mais ces résultats pourraient aussi avoir d’importantes implications d’un point de vue toxicologique. Ils suggèrent en effet que les frottements ou le massage de la peau pourraient favoriser la pénétration dans l’organisme de molécules nocives – polluants ou allergènes présents sur la peau ou dans des crèmes à application cutanées –, et stimuler des réponses immunitaires non désirées (inflammatoires ou allergiques). Or, à ce jour, les évaluations des risques chimiques d’un produit n’incluent pas la possibilité qu’une macro-molécule puisse entrer dans la peau. Des études complémentaires pourraient donc s’intéresser aux liens entre stress mécanique et sensibilisation aux allergènes.

[1]La peau présente une structure multicouches complexe, stratifiée en trois couches principales : l’épiderme (la plus externe), le derme et l’hypoderme (la plus interne). Chacune de ces trois couches est composée de cellules de types différents et présente une épaisseur variable selon les parties du corps mais aussi d’un individu à l’autre.

Les inégalités économiques pourraient contribuer à la hausse récente de la mortalité néonatale en France

Posted on by Graziella Cara

bébé endormiLes décès de nouveau-nés sont plus nombreux pour les mères qui résident dans les communes les plus défavorisées au regard de l’indice de désavantage social adapté à la période périnatale élaboré par les scientifiques (image d’illustration). © Adobestock

Alors que la mortalité néonatale augmente en France, une nouvelle étude de l’Inserm, de l’Université Paris Cité, de l’Inrae, de l’Université Paris Nord, et de l’APHP, publiée le 16 septembre dans la revue BMJ Medicine montre qu’elle pourrait être liée aux inégalités socio-économiques. Les chercheurs ont élaboré un indice de désavantage social adapté à la période périnatale et observé que le risque de décès d’un nouveau-né est plus élevé pour les mères qui résident dans les communes défavorisées. Ces résultats soulignent l’importance de réaliser des audits de l’offre de soin en périnatalité dans chaque territoire, selon les chercheurs.

Les habitantes des communes socio-économiquement défavorisées ont plus de risques de voir leur enfant décéder dans les premiers jours suivant sa naissance. C’est le constat d’une nouvelle étude publiée par une équipe de recherche de l’Inserm, de l’Université Paris Cité, de l’Inrae, de l’Université Paris Nord, et de l’APHP, dans la revue médicale BMJ Medicine, le 16 septembre 2025.

Une étude de 2022[1] avait déjà révélé une hausse significative de la mortalité infantile (décès avant un an) en France depuis 2012. Cette étude avait identifié la mortalité néonatale (décès entre la naissance et le 28e jour du bébé) comme principale composante de l’augmentation de la mortalité infantile, mais elle ne permettait pas de savoir quels étaient les territoires et les populations les plus touchés.

Pour y voir plus clair, une équipe scientifique a mis au point un indice de désavantage social adapté à la période périnatale pour chaque commune de France hexagonale[2], résultant de l’analyse de différents facteurs associés à l’état de santé des nouveau-nés dans de précédentes études : le taux de chômage, le pourcentage de personnes immigrées dans le secteur, celle de locataires, de familles monoparentales, et le revenu médian par ménage. Les scientifiques ont ensuite croisé cet indicateur avec le taux de mortalité néonatale sur deux périodes : entre 2001 et 2008 puis entre 2015 et 2020, en utilisant le Système national de données de santé (SNDS).

Les résultats mettent en lumière d’importantes inégalités face à la mortalité néonatale.

« Quelle que soit la période étudiée, les décès de nouveau-nés sont plus nombreux pour les mères qui résident dans les communes les plus défavorisées au regard de notre indice de désavantage social adapté à la période périnatale », observe Jennifer Zeitlin, épidémiologiste et directrice de recherche à l’Inserm, et dernière autrice de l’étude.

En analysant plus finement les données, les scientifiques ont constaté que sur la période 2015-2020, les 20 % d’enfants nés de mères vivant dans les communes les plus défavorisées (selon l’indice de désavantage social adapté à la période périnatale) présentent un taux de décès dans les 28 jours suivant la naissance de 3,34 pour 1 000 naissances vivantes, soit un risque environ 1,7 fois supérieur à celui des 20 % d’enfants issus des communes les plus favorisées (1,95 décès pour 1 000 naissances). Plus les mères sont issues d’un territoire défavorisé, plus le risque de décès néonatal est important.

« Si toute la population avait le même risque de mortalité néonatale que les 20 % les plus favorisés, on estime qu’environ un quart des décès, soit 2 496 décès de nouveau-nés, auraient pu être évités rien que sur la période entre 2015 et 2020 », indique Victor Sartorius, le premier auteur.

La comparaison entre les périodes 2001-2008 et 2015-2020 confirme l’augmentation de la mortalité néonatale en France métropolitaine. Mais « la hausse observée se concentre uniquement dans les territoires défavorisés, alors que la mortalité est restée stable dans le reste du pays », observe Jennifer Zeitlin.

Titre : Taux de mortalité néonatale en France métropolitaine entre 2015 et 2020 et entre 2001 et 2008 en fonction des groupes de désavantage social

Légende : Pour analyser le lien entre mortalité néonatale et désavantage social, les statisticiens ont réparti les naissances en cinq groupes égaux appelés « quintiles », en fonction de l’indice de désavantage social adapté à la période périnatale des mères, sur deux périodes : entre 2001 et 2008, et entre 2015 et 2020. Le premier quintile (groupe 1) correspond aux 20 % d’enfants nés de mères vivant dans les communes les plus favorisées, le dernier quintile (groupe 5), aux 20 % d’enfants nés de mère résidant dans les communes les plus défavorisées. En comparant la période 2001-2008 à la période 2015-2020, les chercheurs ont observé que le taux de mortalité néonatale était resté stable dans les groupes favorisés (1 et 2) et le groupe médian (3). En revanche, ils ont observé une augmentation du taux de la mortalité entre ces deux périodes qui se concentre exclusivement dans les groupes les plus défavorisés (4 et 5). Cette répartition met en évidence les inégalités face à la mortalité néonatale en fonction du désavantage social des mères.

Plusieurs hypothèses peuvent être avancées pour expliquer l’association entre le niveau de désavantage social et la mortalité néonatale. Par exemple, des caractéristiques qui ont été liées au niveau socio-économique, comme le surpoids, le tabagisme et l’exposition à la pollution, entraînent un risque plus élevé de prématurité ou de petit poids de naissance chez le bébé, qui sont eux même des facteurs de risque de décès néonatal. Existent également les considérations éthiques et personnelles comme la décision de recourir ou non à une interruption médicale de grossesse pour certaines maladies fœtales.

« Il faut aussi évoquer l’organisation de notre système de soin ; on sait que l’accès aux soins et la capacité des résidents à se saisir du système de santé est réduit dans les territoires défavorisés, ajoute Victor Sartorius. De plus, les forts taux d’occupation dans les unités qui prennent en charge les nouveau-nés en état critique couplés aux sous-effectifs pourraient aussi être une hypothèse parmi les causes à explorer. »

« Selon une récente analyse de la Haute Autorité de santé (HAS), 57 % des événements indésirables graves liés aux soins chez les nouveau-nés, tels que les décès, auraient pu être évités[3], rappelle Jennifer Zeitlin. La question est donc de savoir comment améliorer l’organisation de l’offre de soins et les conditions de prise en charge des patients, notamment dans les territoires les plus fragiles selon notre indice de désavantage social et périnatal. Cela pourrait passer par un renforcement des effectifs, une meilleure formation des soignants et des infrastructures adaptées, par exemple. »

Pour atténuer les risques, l’équipe de recherche suggère de réaliser des audits de l’offre de soin en périnatalité dans chaque territoire, à l’instar de celui dont les conclusions ont été rendues publiques en 2015 en Seine-Saint-Denis[4].

« Notre étude montre à quel point les populations défavorisées sont en première ligne face à la mortalité néonatale et souligne l’urgence de mettre en place des mesures de santé publique ciblées sur les zones à haut risque que nous avons identifiées », conclut la dernière autrice.

[1]https://doi.org/10.1016/j.lanepe.2022.100339

[2]Excepté les communes de moins de 50 ménages, pour lesquelles les données n’étaient pas disponibles.

[3]événements_indésirables_graves_associés_aux_soins_eigs_survenus_chez_les_nouveau-nés.pdf

[4]Nouvel éclairage sur les causes de mortalité infantile et périnatale en Seine-Saint-Denis – Salle de presse de l’Inserm

Un conjugué anticorps-médicament montre des résultats très encourageants dans les cancers du sein métastatiques

Posted on by Graziella Cara

cancer du sein© Unsplash

Dans le cadre de l’étude ICARUS-BREAST 01, plus de la moitié des patientes atteintes d’un cancer du sein métastatique ont vu leur maladie diminuer ou disparaître complètement grâce au traitement, et chez certaines patientes, cette réponse dure maintenant depuis plus de deux ans. La Dr Barbara Pistilli, cheffe du comité de pathologie mammaire à Gustave Roussy, et Guillaume Montagnac, chercheur Inserm au sein de l’unité « dynamique des cellules tumorales » qu’il dirige à Gustave Roussy, ont coordonné cette étude dont les résultats viennent d’être publiés dans la revue Nature Medicine. Ils mettent en avant l’efficacité du patritumab deruxtecan (HER3-DXd), un conjugué anticorps HER3-médicament, chez des patientes atteintes d’un cancer du sein métastatique hormonodépendant, ayant déjà reçu plusieurs traitements, dont une hormonothérapie, une chimiothérapie et un traitement ciblé spécifique. L’étude livre aussi des premières pistes pour comprendre pourquoi certaines patientes répondent mieux que d’autres à cette thérapie ciblée. Ces travaux de recherche se sont déroulés dans le cadre du programme UNLOCK au sein de l’IHU Prism, en partenariat avec Daiichi Sankyo.

Le cancer du sein reste la tumeur maligne la plus fréquente chez les femmes, avec 2,3 millions de nouveaux cas et 685 000 morts à l’échelle mondiale en 2020[1]. Des chiffres qui témoignent du besoin urgent de développer de nouveaux traitements dans cette indication.

Les conjugués anticorps-médicaments (ADC) sont une nouvelle classe thérapeutique qui combinent un anticorps, qui va permettre d’identifier les cellules tumorales à détruire, à un agent cytotoxique, bien souvent une molécule de chimiothérapie. L’anticorps rejoint la cellule cancéreuse pour y délivrer sa charge toxique en épargnant le plus possible les tissus sains.

Les ADC ont déjà montré des résultats cliniques très encourageants dans de nombreuses tumeurs solides et hématologiques. Mais si ces traitements innovants offrent de réels espoirs, leur efficacité reste variable selon les patients. À ce jour, les mécanismes biologiques qui expliquent cette variabilité, en particulier les causes de résistance, restent peu compris. L’identification de biomarqueurs prédictifs de réponse demeure un enjeu pour personnaliser au mieux l’utilisation de ces traitements.

Publiée dans Nature Medicine, ICARUS-BREAST 01 est un essai de phase II promu par Gustave Roussy, qui a évalué l’efficacité et la tolérance du patritumab deruxtecan (HER3-Dxd) chez 99 patientes atteintes d’un cancer du sein métastatique de type HR+/HER2-, en progression après un traitement par inhibiteur de CDK4/6 et une ligne de chimiothérapie. L’essai comprenait également un volet exploratoire visant à identifier des biomarqueurs prédictifs de réponse ou de résistance à ce traitement innovant.

Résultats cliniques prometteurs

Le patritumab deruxtecan est un conjugué anticorps-médicament conçu pour cibler la protéine HER3, présente à la surface des cellules tumorales des cancers du sein hormonodépendants. Cette protéine est impliquée dans les mécanismes de résistance à certains traitements standards, notamment l’hormonothérapie et certaines thérapies ciblées.

De mai 2021 à juin 2023, quatre-vingt-dix-neuf femmes ont reçu le patritumab deruxtecan par perfusion toutes les trois semaines jusqu’à progression de leur maladie ou développement d’une toxicité grave. Les résultats de l’étude montrent que le critère d’évaluation principale a été atteint, puisque 53,5 % des patientes ont vu leur tumeur diminuer de manière significative avec le patritumab deruxtecan, et environ 63 % des patientes ont tiré un bénéfice clinique du traitement (réduction ou stabilisation de la maladie pendant au moins six mois). Enfin, deux patientes ont vu une disparition complète des signes visibles de leur maladie, réponse qui maintenant persiste depuis plus que 2 ans.

Le suivi médian a duré 15,3 mois. La durée médiane de l’absence de progression de la maladie était de 9,2 mois, et la réponse au traitement a duré en moyenne 9,3 mois. Les effets indésirables les plus fréquents étaient la fatigue (83 %), les nausées (75 %) et les diarrhées (53 %). Le profil de sécurité était identique à ce qui a été précédemment rapporté.

Rôle du programme UNLOCK

Le volet de recherche exploratoire d’ICARUS-BREAST 01 a permis de mieux comprendre pourquoi certaines patientes répondent plus favorablement que d’autres au patritumab deruxtecan, en identifiant des biomarqueurs impliqués dans les mécanismes de résistance. Ces recherches, menées dans le cadre du programme UNLOCK de Gustave Roussy au sein de l’IHU Prism, se sont appuyées sur l’analyse exploratoire des tumeurs avant et après traitement, à partir de biopsies, d’examens d’imagerie et d’analyses génétiques.

Ces analyses exploratoires suggèrent que le taux de réponse au médicament pourrait être lié à la manière dont la cible (HER3) est répartie dans la tumeur, ainsi qu’à l’absence de certaines mutations (ESR1). Une autre observation indique que la durée de contrôle de la maladie pourrait être plus longue chez les patientes dont les tumeurs expriment davantage HER3.

Les analyses des échantillons prélevés pendant le traitement montrent que l’efficacité du médicament semble dépendre de sa bonne diffusion au sein de la tumeur et de l’activation d’une réponse immunitaire spécifique caractérisée par une signature d’interféron, des protéines produites naturellement par l’organisme qui jouent un rôle clé dans la stimulation du système immunitaire.

« Dans cette étude, le traitement HER3-DXd a montré une efficacité prometteuse et une bonne tolérance chez des patientes atteintes d’un cancer du sein avancé hormonodépendant, en échec des traitements standards », conclut la Dr Pistilli. Elle ajoute : « L’étude ICARUS-BREAST 01 met aussi en évidence des pistes biologiques intéressantes, qui pourraient, à terme, nous aider à mieux sélectionner les patientes susceptibles de bénéficier de cette approche. Ces premiers résultats doivent maintenant être confirmés par des essais de plus grande ampleur, dont certaines qui ont déjà démarré à l’international et qui arriveront bientôt en France. Une autre étude, ICARUS-BREAST 02, est en cours avec HER3-DXd. Cette dernière vise à évaluer l’efficacité de cet ADC en association avec l’Olaparib après la progression du cancer sur un précèdent ADC, qui est le trastuzumab deruxtecan (T-DXd) ».

[1]Siegel RL, Giaquinto AN, Jemal A. Cancer statistics, 2024. CA: A Cancer Journal for Clinicians 2024;74(1):12–49

Staphylocoque doré, facteur aggravant d’une maladie rare de la peau chez les enfants

Posted on by Graziella Cara

Staphylococcus aureus et globules blancs © National Institute of Allergy and Infectious Diseases, NIH

Les équipes du service de microbiologie clinique et du service de dermatologie de l’hôpital Necker-Enfants malades AP-HP, de l’institut Necker-Enfants malades, de l’Inserm, de l’institut Imagine, du CNRS et de l’université Paris Cité, coordonnées par les Drs Anne Jamet, Christine Bodemer et Maria Leite-de-Moraes, ont étudié la façon dont certaines souches de Staphylocoque doré présentes sur la peau des enfants atteints d’une maladie génétique rare influencent la gravité de leur inflammation et de leurs symptômes. Les résultats de cette étude ont fait l’objet d’une publication parue le 27 août 2025 dans la revue Science Translational Medicine.

L’épidermolyse bulleuse dystrophique récessive (RDEB) est une maladie génétique rare et grave qui rend la peau extrêmement fragile. Les enfants atteints développent des plaies chroniques douloureuses, souvent colonisées par une bactérie appelée staphylocoque doré1. Cette bactérie, normalement présente sur la peau, peut devenir pathogène lorsque la peau est lésée. Elle est systématiquement recherchée lors de la prise en charge des enfants atteints de RDEB car elle peut être présente en grande quantité sur la peau. La raison pour laquelle certains enfants développent une forme beaucoup plus sévère de la maladie que d’autres reste encore floue.

Les équipes ont cherché à comprendre comment les souches du staphylocoque doré présentes sur la peau des enfants pouvaient influencer la gravité de leur maladie, en modifiant la réponse de leur système immunitaire.

Une analyse a été menée chez 15 enfants atteints de RDEB (formes modérées ou sévères), parmi lesquels dix avaient une forme sévère (avec des plaies étendues, douloureuses et qui ne guérissent pas), et cinq une forme plus modérée. Pour comparer, les chercheurs ont également analysé des prélèvements réalisés chez 18 enfants de la même tranche d’âge, sans maladies de peau. Les chercheurs ont étudié les bactéries prélevées sur les plaies, les cellules de l’immunité et des protéines de l’inflammation du sang, ainsi que la réaction des cellules de l’immunité du patient en laboratoire lorsqu’elles sont mises en contact avec ces bactéries.

Les enfants atteints de formes sévères de la maladie avaient un syndrome inflammatoire marqué, autrement dit leur sang contenait de grandes quantités de molécules pro-inflammatoires, comme si leur corps était constamment en train de se défendre contre une infection, même sans menace immédiate. Ce déséquilibre peut aggraver les plaies, ralentir leur guérison et retentir sur l’état général du patient. De plus, les souches de staphylocoque doré présentes sur la peau de ces enfants avaient une agressivité particulière, déclenchant une réaction immunitaire plus forte que celles trouvées chez les enfants avec des formes moins graves de la maladie.

Ces résultats permettent d’envisager la personnalisation du traitement de l’enfant malade en fonction de la souche bactérienne présente sur sa peau. Ils permettront également à terme de mieux comprendre et surveiller l’évolution de la maladie grâce à des marqueurs dans le sang, sans recours à la biopsie.

1 . Les staphylocoques sont des bactéries présentes naturellement sur la peau et les muqueuses de l’être humain. Il existe plusieurs espèces de staphylocoques, dont Staphylococcus aureus (staphylocoque doré), qui peut être à l’origine de maladies infectieuses.

Sclérose en plaques : de nouveaux éléments pour comprendre le retournement contre soi du système immunitaire

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Lymphocyte T (bleu et jaune) interagissant avec une cellule B (en rouge) dans le cerveau d’un modèle de souris atteintes d’encéphalomyélite. © Nicolas Fazilleau// Meryem Aloulou 

La sclérose en plaques (SEP) est une maladie auto-immune et inflammatoire du système nerveux central. Cela signifie que les cellules du système immunitaire s’attaquent par erreur au cerveau et à la moelle épinière, provoquant une inflammation, qu’on appelle neuro-inflammation. Comprendre les mécanismes par lesquels chacun des acteurs du système immunitaire agit dans ce contexte pathologique est un enjeu de taille pour la recherche. Dans une nouvelle étude, une équipe de recherche de l’Inserm, du CNRS et de l’université de Toulouse, regroupée au sein du laboratoire Infinity, identifie pour la première fois le rôle d’un sous type de lymphocytes T, les « Tfr régulateurs » dans l’équation. Ces cellules favorisent la migration d’autres cellules immunitaires dans le cerveau, les cellules B mémoires, responsables de la neuro inflammation et de la sévérité de la maladie. Cette découverte, réalisée à partir d’analyses du sang de patients et de modèles murins, révèle un rôle pro-inflammatoire inattendu des Tfr dans la SEP, ouvrant la voie à de nouvelles cibles thérapeutiques et biomarqueurs de l’activité de la maladie. Les résultats de cette étude sont publiés dans la revue Science Translational Medicine.

La sclérose en plaques (SEP) est une maladie qui touche le système nerveux central. Le système immunitaire du patient attaque la myéline, une gaine qui protège les fibres nerveuses, ce qui provoque des lésions et perturbe la communication entre le cerveau et le reste du corps. Cette réaction auto-immune s’accompagne d’un processus de neuro-inflammation, c’est-à-dire d’une inflammation anormale et persistante du tissu nerveux, qui contribue aux dommages neurologiques. La forme la plus fréquente de la maladie est dite rémittente-récurrente, avec des poussées[1] suivies de rémissions.

Il n’existe à ce jour pas de traitement curatif, mais des traitements de fond permettent de ralentir l’évolution de la maladie, et des soins symptomatiques aident à améliorer la qualité de vie des patients. En France, environ 120 000 personnes sont concernées, avec environ 3 000 nouveaux cas par an[2].

Comprendre les mécanismes cellulaires et moléculaires sous-jacents de cette maladie est donc un enjeu de taille pour la recherche. À Toulouse, une équipe de recherche menée par Meryem Aloulou et Nicolas Fazilleau respectivement chargée de recherche et directeur de recherche Inserm s’intéresse plus spécifiquement au rôle des cellules immunitaires dans le contexte pathologique de la SEP.

Système immunitaire et maladie auto-immune

Le système immunitaire protège l’organisme contre les agents pathogènes (comme les virus ou les bactéries) qui peuvent provoquer des maladies. Il agit par deux grands types de défense : l’immunité cellulaire, qui élimine les cellules infectées, et l’immunité humorale, qui repose sur la production d’anticorps capables de neutraliser spécifiquement ces agents étrangers.

Cette production d’anticorps est régulée par deux types de lymphocytes (ou cellules immunitaires spécialisées) : les cellules T folliculaires helpers (Tfh) et les cellules T folliculaires régulatrices (Tfr). Les Tfh stimulent la fabrication d’anticorps par d’autres cellules appelées cellules B. Tandis que les Tfr freinent ou modèrent cette production, notamment pour éviter que le système immunitaire ne s’attaque aux cellules du corps lui-même. Ces interactions ont lieu au niveau des ganglions lymphatiques.

Dans le contexte d’une maladie auto-immune, ce système est dysfonctionnel, si bien que le travail protecteur de ces lymphocytes est altéré : par un mécanisme d’interactions en cascade, les lymphocytes T et B enclenchent une inflammation en infiltrant le cerveau ce qui entraine la formation de lésions tissulaires.

Dans une nouvelle étude, l’équipe s’est intéressée au rôle des cellules T folliculaires dites régulatrices (Tfr) (encadré ci-dessus). En effet, les scientifiques ont observé la présence anormale d’une grande population de ces cellules dans le sang de patients atteints de SEP au cours d’un épisode de poussées, les mettant sur la piste du rôle des Tfr dans la neuro-inflammation caractéristique de la maladie.

Dans un modèle de souris atteintes de SEP, mais qui a la particularité de ne pas posséder de cellules Tfr, les scientifiques ont observé la présence moindre de cellules B[1], en comparaison avec un modèle porteur de Tfr. Sans l’activité des Tfr, les animaux sont atteints d’une forme plus légère de la maladie, avec moins de poussées inflammatoires.

Les chercheurs ont également identifié une molécule appelée S1PR2 à la surface des cellules B, qui est plus abondante chez les souris sans cellules Tfr. Cette molécule agit comme un frein empêchant les cellules B de quitter les ganglions lymphatiques. En l’absence de Tfr, son expression augmente, limitant le déplacement des cellules B vers le cerveau.

Ils ont ensuite décrit comment ces cellules B, une fois retrouvées dans le cerveau, contribuent à l’activation d’autres lymphocytes T responsables de l’inflammation, via la production de substances appelées cytokines pro-inflammatoires.

Ces résultats combinés suggèrent ainsi que l’activité dérégulée des Tfr favorise la neuro-inflammation épisodique (par poussées) de la sclérose en plaques. En effet, au lieu de freiner et modérer la libération des cellules B des ganglions lymphatiques, les Tfr stimulent leur activité, favorisant leur migration jusqu’au cerveau (événement à l’origine de la neuro-inflammation).

« Cette étude apporte de nouvelles connaissances sur les mécanismes en jeu dans le retournement contre soi du système immunitaire dans la SEP. Pour la première fois, nous avons identifié le rôle pro-inflammatoire des lymphocytes Tfr qui semblent favoriser l’inflammation en aidant les cellules B à atteindre le cerveau, où elles aggravent la maladie. Ces résultats apportent un éclairage nouveau sur le rôle de ces cellules et pourraient ouvrir la voie à de nouvelles approches thérapeutiques ciblant leur action. », explique Meryem Aloulou, chargée de recherche à l’Inserm, co-dernière autrice de cette étude.

« À l’avenir, nous pouvons imaginer que le suivi du niveau de Tfr dans le sang des patients pourrait être utilisé comme biomarqueur pour prédire la survenue d’une poussée. En effet, des traitements existent pour empêcher l’entrée des lymphocytes dans le cerveau, mais ils sont trop lourds pour être administrés aux patients de façon prolongée », explique Nicolas Fazilleau, directeur de recherche à l’Inserm, co-dernier auteur de cette étude.

[1] Une manifestation typique de cette affection est la poussée, un épisode marqué par l’apparition de nouveaux symptômes neurologiques ou la réapparition/aggravation de symptômes déjà présents, en lien avec une inflammation aiguë du système nerveux central.

[2] https://sante.gouv.fr/soins-et-maladies/maladies/maladies-neurodegeneratives/article/la-sclerose-en-plaques#:~:text=La%20scl%C3%A9rose%20en%20plaques%20est%20une%20maladie%20du%20jeune%20adulte,cas%20sont%20diagnostiqu%C3%A9s%20chaque%20ann%C3%A9e.

[3] Pour rappel, les cellules B ou lymphocytes B sont des éléments clefs de la réponse immunitaire humorale à l’origine de la production des anticorps.

Eczéma du nourrisson : le stress pendant la grossesse pourrait être à l’origine de la maladie

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L’eczéma du nourrisson se manifeste par des démangeaisons intenses et des rougeurs sur le visage, le cou ou le ventre (image d’illustration). © Adobe stock

L’eczéma du nourrisson pourrait trouver son origine avant la naissance. En cause : un dérèglement du système immunitaire provoqué par une élévation du taux de cortisol, l’hormone du stress, pendant la grossesse, selon une étude menée in vivo chez la souris, et publiée dans la revue Nature le 27 août 2025. Ces résultats, obtenus par une équipe de recherche coordonnée par l’Inserm, le CNRS et l’Université de Toulouse, suggèrent qu’il est nécessaire de poursuivre les recherches qui explorent comment l’expérience des femmes enceintes affecte la santé des enfants.

Des démangeaisons intenses et des rougeurs sur le visage, le cou ou le ventre. L’eczéma, ou dermatite atopique (DA), peut affecter sérieusement la qualité de vie et le sommeil du bébé. Ces symptômes apparaissent souvent dans des zones humides soumises à des frottements constants telles que les plis des coudes et des genoux, ou encore à l’intérieur des couches-culottes, mais les causes profondes de la maladie restent encore mal connues.

Une nouvelle étude coordonnée par l’équipe de Nicolas Gaudenzio au sein de l’Institut Toulousain des Maladies Infectieuses et Inflammatoires (Infinity, CNRS/Inserm/UT), publiée le 27 août 2025 dans la revue Nature ouvre la voie à une meilleure compréhension de l’origine de ces symptômes. Ces derniers pourraient être causés par une élévation du taux de cortisol, l’hormone du stress, pendant le deuxième trimestre de grossesse, qui dérègle le système immunitaire fœtal et entraîne une hypersensibilité de la peau, dès la naissance.

Les auteurs ont d’abord confirmé le constat de plusieurs études[1],[2] : lorsqu’une mère subit un stress important pendant la grossesse, son bébé risque davantage de développer cette maladie, ce qui restait jusqu’alors inexpliqué, le lien de cause à effet n’ayant pas été démontré.

Des souris gestantes ont ainsi été exposées à des lumières désagréables pour ces animaux nocturnes, plusieurs fois par jour, entre le 13e et le 18e jour de leur grossesse, au moment où les systèmes immunitaire et nerveux se mettent en place au sein de la peau. Ce stress s’est immédiatement traduit par une élévation de leur taux de cortisol, comme les chercheurs ont pu l’observer grâce à des prélèvements de sang et de liquide amniotique.

Après la naissance, « à première vue, aucun signe anormal n’était visible chez la descendance, hormis une légère altération de la barrière cutanée : une perte accrue d’eau transépidermique – c’est-à-dire une évaporation de l’eau à travers la peau plus importante que d’habitude. Or, cette condition est connue pour favoriser l’apparition de l’eczéma, surtout chez les enfants », explique Nicolas Gaudenzio, chercheur Inserm et dernier auteur de l’étude.

Pour reproduire les sensations d’un bébé dans sa couche, les chercheurs ont appliqué des compresses humides sur le dos des souris. Certaines zones sensibles, telles que le cou, les plis du coude et des genoux ont ensuite été délicatement frottées à l’aide d’un ruban adhésif. Résultat : la descendance des souris stressées pendant leur grossesse a développé des éruptions cutanées et une hypersensibilité, signe de lésions eczémateuses profondes, alors que l’épiderme des souris témoins est resté intacte et lisse.

Pour mieux comprendre la cause de ces lésions, les chercheurs sont ensuite allés voir au plus près des mécanismes inflammatoires et des voies nerveuses sensorielles stimulées lors d’une poussée d’eczéma. Une première analyse par séquençage de l’ARN des fibres nerveuses qui innervent la peau a alors permis d’observer que les neurones qui perçoivent la sensation de toucher, étaient davantage activés chez la descendance des souris stressées. Ces neurones sont à l’interface entre le système nerveux central et le reste de l’organisme, dans les ganglions de la racine dorsale de la moelle épinière. Des études comportementales complémentaires ont pu mettre en évidence qu’en effet, les souriceaux issus de mères stressées avaient une sensibilité au toucher exacerbée. « Cela démontre une hypersensibilité nerveuse au niveau la peau, car ce sont ces neurones spécialisés qui transmettent la sensation du toucher sous la forme de signaux électriques au niveau du cerveau », complète Nadine Serhan, première autrice de l’étude.

Puis, les chercheurs ont observé que l’expression de nombreux gènes des mastocytes (530 au total) avait été modifiée, signe d’un profond changement dans leur fonctionnement.

« En temps normal, ces cellules immunitaires libèrent de l’histamine, la substance à l’origine des rougeurs et des démangeaisons, en présence d’un agent allergène ou irritant. Mais ici, les mastocytes sont déjà activés au repos, dans un environnement neutre, ce qui veut dire que la peau est prédisposée à développer l’inflammation », explique Nicolas Gaudenzio.

Cette découverte a été rendue possible grâce au séquençage de l’ARN à l’échelle d’une cellule unique, une approche qui consiste à isoler chaque cellule afin d’en extraire son contenu génétique et de déterminer les gènes qu’elle exprime. Ces gènes sont identifiés à partir de l’ARN, transcrit depuis l’ADN, qui renseigne sur leur fonction.

L’analyse de prélèvements sanguins de 58 femmes enceintes en collaboration avec des chercheurs et cliniciens de Singapour va dans le sens de l’hypothèse de l’équipe de recherche : des taux de cortisol élevés ont également été observés au cours du deuxième trimestre de la grossesse (qui correspond au moment où les systèmes immunitaires et nerveux se développent dans la peau chez l’humain), chez les mères souffrant d’eczéma.

« C’est la première fois qu’il y a une démonstration claire que l’eczéma du nourrisson pourrait avoir des causes antérieures à la naissance du bébé », souligne Nicolas Gaudenzio. Les chercheurs souhaitent désormais poursuivre les études sur les systèmes immunitaires et nerveux in utero, en particulier au cours du deuxième trimestre de grossesse. « Ces résultats soulignent l’importance d’étudier comment l’expérience des femmes enceintes affecte la santé des enfants », conclut le chercheur.

 

[1]Sausenthaler S. et al. Stress-related maternal factors during pregnancy in relation to childhood eczema: results from the LISA Study. J Investig Allergol Clin Immunol. 2009;19(6):481-7. PMID: 20128423

[2]Letourneau NL  et al. Maternal sensitivity and social support protect against childhood atopic dermatitis. Allergy Asthma Clin Immunol. 2017 May 26;13:26. doi: 10.1186/s13223-017-0199-4. PMID: 28559916; PMCID: PMC5446757

Maladie thromboembolique veineuse : prédire le risque de récidive grâce à la génétique

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Troisième cause de mortalité cardiovasculaire, la maladie thromboembolique veineuse résulte de la formation d’un caillot pouvant bloquer la circulation sanguine dans une veine et provoquer des complications graves, potentiellement fatales, comme une embolie pulmonaire. Cette maladie fréquente (1 à 2 cas pour 1 000 individus) présente un taux de récidive important. Grâce à l’analyse génétique de plus de 6 300 patients, une équipe de recherche de l’Inserm et de l’université de Bordeaux, en collaboration avec des équipes nationales et internationales, a identifié 28 marqueurs moléculaires (variations génétiques, expression génique, protéines) associés au risque de récidive de maladie thromboembolique veineuse. Cette étude marque une avancée majeure dans la compréhension des mécanismes biologiques impliqués dans la récidive et ouvrent la voie au développement de nouvelles stratégies de prévention et de traitement, mieux adaptées au profil génétique et clinique de chaque patient. Ces résultats sont publiés dans la revue Blood.

La maladie thromboembolique veineuse se caractérise par la formation, dans une veine, d’un caillot (ou thrombus) qui peut obstruer la circulation sanguine. Ses deux formes principales sont la thrombose veineuse profonde (ou phlébite et sa complication majeure, l’embolie pulmonaire, lorsque le caillot migre jusqu’à l’artère pulmonaire. En France, 50 000 à 100 000 phlébites et 40 000 embolies pulmonaires surviendraient chaque année. Le taux de récidive avoisine les 20 % dans les cinq ans après le premier événement thromboembolique.

Actuellement, les traitements anticoagulants constituent l’approche thérapeutique de référence. Ils ne détruisent pas le caillot, mais évitent qu’il se reconstitue ou s’étende, prévenant ainsi le risque de récidive. Or, compte tenu de leur effet sur la coagulation du sang, ces traitements exposent les patients à un risque d’hémorragie. Prédire avec précision le risque de récidive de chaque patient permettrait d’optimiser la réponse thérapeutique, tout en prévenant également le risque hémorragique individuel.

L’équipe de David-Alexandre Trégouët, directeur de recherche Inserm au centre de recherche Bordeaux Population Health (Inserm/Université de Bordeaux), et ses collaborateurs français[1] et internationaux se sont spécifiquement penchés sur cette question. Dans une nouvelle étude, ils ont tenté d’identifier des biomarqueurs permettant de prédire le risque de récidive. Cette étude s’inscrit dans le cadre du projet de recherche européen Morpheus (cf. encadré ci-dessous).

Grâce à une collaboration internationale leur permettant l’accès à huit cohortes de patients d’origine européenne, les scientifiques ont pu analyser le profil génétique de 6 355 personnes atteintes de maladie thromboembolique veineuse. Parmi elles, 1 775 avaient été victimes d’un second événement. Il s’agit de la première étude dite d’« association pangénomique »[2] qui s’intéresse au risque de récidive dans cette maladie.

Après analyses statistiques, ils sont parvenus à identifier 28 marqueurs moléculaires spécifiques (variations génétiques, expression génique, protéines) dont la présence indiquerait un risque accru de récidive chez le patient. Ces marqueurs moléculaires interviennent à trois moments clés du processus par lesquels nos gènes (c’est-à-dire notre ADN) s’expriment (via l’ARN) pour fabriquer les protéines nécessaires au bon fonctionnement de notre corps.

L’ensemble des données collectées a ensuite été analysé en plusieurs sous-groupes : en fonction du sexe du patient, du type d’événement initial (phlébite ou embolie pulmonaire) et selon que le premier évènement a été provoqué ou non par un facteur déclenchant de nature transitoire, comme une immobilisation prolongée des membres ou la prise d’une contraception.

L’étude révèle que les marqueurs moléculaires associés à la récidive ne sont pas les mêmes que ceux qui sont associés au risque d’un premier évènement thromboembolique. En effet, parmi les 28 marqueurs identifiés ici, 22 sont spécifiques à la récidive car ils n’ont jamais été montrés impliqués dans le risque de premier évènement. Elle indique également que certains marqueurs moléculaires mis en jeu ne sont pas les mêmes pour les hommes et les femmes et qu’ils peuvent aussi différer selon les caractéristiques de l’évènement thromboembolique initial (provoqué ou non, phlébite ou embolie pulmonaire).

« Ces résultats marquent une avancée majeure dans la compréhension des mécanismes biologiques impliqués dans la récidive. Ils permettent en outre d’entrevoir une estimation plus fine du risque individuel de récidive, et pourront contribuer, à terme, à une meilleure prise en charge du patient vers un parcours de soin personnalisé », explique David-Alexandre Trégouët.

Le projet Morpheus

Le projet Morpheus vise à développer un outil de prédiction du risque de récidive qui serait intégré au processus de décision médicale, afin d’optimiser la prise en charge à long terme des patients atteints de maladie thromboembolique veineuse. Il associe en France des équipes du CHU de Brest et de l’Inserm, ainsi que des équipes du réseau F-Crin Innovte. Il implique 8 pays européens – France, Pays-Bas, Espagne, Allemagne, Suisse, Pologne, Suède et Danemark – et bénéficie d’un financement Horizon Europe.

[1] Les collaborateurs français font partie du réseau F-Crin-Innovte (Investigation network on venous thrombo-embolism) dont le but est de développer la recherche clinique et translationnelle ainsi que les études à dimension européenne sur la maladie veineuse thromboembolique : https://www.innovte-thrombosisnetwork.eu/

[2] En anglais, on parle de genome-wide association study, ou GWAS. Ces études consistent à analyser l’intégralité du génome de milliers voire de dizaines de milliers d’individus, sains ou malades, pour identifier des facteurs de risques génétiques associés à des traits spécifiques de la maladie.

Maladies neurodégénératives : et si la clé se trouvait dans les mitochondries ?

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L’expression et l’activation de mitoDREADD-Gs (ici coloré en vert) dans l’hippocampe permet d’y augmenter l’activité mitochondriale et de restaurer la mémoire chez des modèles murins de démence.L’expression et l’activation de mitoDREADD-Gs (ici coloré en vert) dans l’hippocampe permet d’y augmenter l’activité mitochondriale et de restaurer la mémoire chez des modèles murins de démence. © Rui Rodrigues/Inserm

Les mitochondries, ces petits organites sans lesquels notre organisme serait dépourvu d’énergie, dévoilent peu à peu leurs mystères. Dans une nouvelle étude publiée dans Nature Neurosciences, des chercheurs de l’Inserm et de l’université de Bordeaux au NeuroCentre Magendie, en collaboration avec des chercheurs de l’université de Moncton au Canada, ont pour la première fois réussi à établir un lien de cause à effet entre les dysfonctions mitochondriales et les symptômes cognitifs liés aux maladies neurodégénératives. Grâce à la création d’un outil spécifique et inédit, ils sont parvenus à augmenter l’activité des mitochondries dans des modèles animaux de maladies neurodégénératives. Rapidement, ils ont observé une amélioration des symptômes de déficits de mémoire chez ces animaux. S’il s’agit de tous premiers résultats, ceux-ci permettent d’envisager la mitochondrie comme nouvelle cible thérapeutique.

La mitochondrie est un petit organite localisé à l’intérieur de la cellule produisant l’énergie nécessaire à son bon fonctionnement. Le cerveau est l’organe le plus énergivore, les neurones ont besoin de l’énergie produite par les mitochondries pour communiquer entre eux. En effet, face à un défaut de l’activité des mitochondries, les neurones n’auront pas l’énergie nécessaire pour fonctionner correctement.

Les maladies neurodégénératives sont décrites par une altération progressive des fonctions neuronales conduisant à la mort des cellules du cerveau. Dans la maladie d’Alzheimer par exemple, on observe que la dégénérescence neuronale, celle qui précède la mort des cellules, s’accompagne d’un défaut de l’activité mitochondriale. Faute d’outils adaptés, il était toutefois difficile d’établir si les altérations mitochondriales jouent un rôle causal dans ces affections ou si elles sont une simple conséquence du processus physiopathologique.

Dans une nouvelle étude, les chercheurs de l’Inserm et de l’université de Bordeaux, en collaboration avec des chercheurs de l’université de Moncton au Canada, ont développé, pour la première fois, un outil leur permettant de stimuler l’activité des mitochondries de façon ponctuelle. Ils ont émis l’hypothèse que si cette stimulation avait pour effet une amélioration des symptômes chez l’animal, cela signifiait que le défaut de l’activité mitochondriale précédait la perte des neurones dans le contexte d’une maladie neurodégénérative.

Dans de précédents travaux, l’équipe de recherche avait décrit le rôle spécifique de certaines protéines appelées protéines G[1], modulatrices de l’activité des mitochondries dans le cerveau.

Dans ces nouveaux travaux, les scientifiques sont parvenus à créer un récepteur artificiel, appelé mitoDREADD-Gs, capable d’activer les protéines G directement dans les mitochondries et de stimuler l’activité mitochondriale.

La stimulation de mitoDREADD-Gs a conduit à l’augmentation de l’activité mitochondriale et à l’amélioration de la mémoire de modèles murins de démence.

« Ce travail est le premier à établir un lien de cause à effet entre les dysfonctions mitochondriales et les symptômes liés aux maladies neurodégénératives, supposant qu’un défaut d’activité des mitochondries pourrait être à l’origine de la survenue de la dégénérescence des neurones », explique Giovanni Marsicano, directeur de recherche Inserm, co-dernier auteur de l’étude.

« Ces résultats devront être confirmés, mais ils nous permettent d’en savoir plus sur le rôle important des mitochondries pour le bon fonctionnement de notre cerveau. À terme, l’outil développé pourrait nous permettre d’identifier les mécanismes moléculaires et cellulaires responsables de la démence, et de faciliter le développement de cibles thérapeutiques efficaces », précise Étienne Hébert-Chatelain, professeur à l’université de Moncton, co-dernier auteur de l’étude.

« Notre travail consiste désormais à essayer de mesurer les effets d’une stimulation continue de l’activité mitochondriale pour voir si cela impacte les symptômes des maladies neurodégénératives, et, à terme, retarde la perte neuronale, voire la bloque si l’activité mitochondriale est rétablie », explique Luigi Bellocchio, chercheur Inserm et co-dernier auteur de l’étude.

[1]Les protéines G ont la spécificité de permettre le transfert d’informations à l’intérieur ds cellules.

Une protéine humaine héritée des bactéries révèle un pan méconnu de notre immunité

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Arbre phylogénétique construit à partir de protéines à domaine SIR2 bactériennes (bleu) et eukaryotes (vert). Les protéines se répartissent en deux sous-familles, dont une, les sirims, contient les protéines SIR2 immunitaires, et notamment SIRal.

Et si les bactéries détenaient les clés d’une partie de notre propre immunité ? Depuis quelques années, certains scientifiques explorent les liens inattendus entre les protéines humaines impliquées dans la défense de l’organisme et certains mécanismes immunitaires bactériens. C’est le cas d’une équipe de scientifiques de l’Institut Curie, de l’Institut Pasteur et de l’Inserm qui vient d’identifier une protéine chez l’humain au rôle jusque-là méconnu : SIRal, dérivée d’un domaine bactérien dit « ancestral immun ». Publiés dans Science le 24 juillet 2025, leurs travaux révèlent un principe de conservation biologique qui ouvre de nouvelles voies en immunothérapie en proposant des cibles thérapeutiques d’un genre nouveau issues de l’évolution bactérienne elle-même.

Pendant longtemps, les scientifiques considéraient avoir identifié chez l’humain l’essentiel des voies de l’immunité innée qui constitue la première ligne de défense de l’organisme. En effet, l’immunité innée permet de détecter certains agents pathogènes et de déclencher une réponse rapide. Pourtant aujourd’hui, l’immunité ancestrale, un champ de recherche en pleine expansion remet en cause ce dogme. En explorant les liens évolutifs entre protéines bactériennes et humaines, les chercheuses et chercheurs comprennent qu’un nombre non négligeable de protéines impliquées dans l’immunité innée chez l’humain dérivent de celles présentes chez des bactéries. Ces protéines ne sont pas seulement conservées sur le plan structural : leur rôle immunitaire est lui aussi préservé, parfois sur des milliards d’années.

L’immunité ancestrale, mise en lumière par SIRal

Chez les bactéries, le domaine protéique SIR2 (silent information regulator 2) joue un rôle clé dans les systèmes de défense contre les phages, des virus qui infectent spécifiquement les bactéries. Lorsqu’un phage pénètre dans une bactérie, SIR2 déclenche la dégradation d’une molécule essentielle au métabolisme cellulaire et provoque la mort de la cellule infectée, protégeant ainsi le reste de la colonie.

En reconstituant l’histoire évolutive des gènes par phylogénie[1], une équipe menée par le Dr Enzo Poirier, chercheur à l’Inserm, chef d’équipe à l’Institut Curie dans l’unité Immunité et Cancer (Institut Curie, Inserm) et la Dr Aude Bernheim, responsable de l’unité Diversité moléculaire des microbes à l’Institut Pasteuront mis en évidence chez l’humain un homologue du domaine SIR2, nommé SIRal et ont démontré son rôle dans l’immunité innée ainsi que sa capacité à dégrader le NAD, une molécule essentielle au métabolisme cellulaire et à la production d’énergie.

La découverte du rôle biologique de SIRal est d’autant plus intéressante qu’elle ne concerne pas une seule protéine isolée mais une famille diversifiée de protéines que l’on retrouve dans 19 % des génomes eucaryotes analysés, répartis en cinq grandes lignées. Ces résultats confirment que des mécanismes immunitaires d’origine bactérienne sont non seulement présents, mais largement conservés au sein du vivant, avec des implications potentielles pour l’ensemble des eucaryotes, y compris chez l’humain.

En plus de l’approche phylogénétique, la Dr Delphine Bonhomme (équipe Poirier), Hugo Vaysset (équipe Bernheim) et leurs collègues ont démontré que SIRal agit comme un régulateur central de la voie des récepteurs TLR (Toll-like receptors), une famille de récepteurs capables de détecter des signaux typiques des agents pathogènes. Ainsi, cette voie TLR régulée par SIRal facilite l’expression des gènes pro-inflammatoires et déclenche la réaction immunitaire. Ils ont montré que sans SIRal, la réponse inflammatoire est fortement altérée, que ce soit face à une infection bactérienne ou virale.

« Avec SIRal, nous montrons que des éléments hérités des bactéries peuvent jouer un rôle central dans les mécanismes immunitaires eucaryotes, et notamment humains. Mais plus largement, l’immunité ancestrale nous donne accès à un réservoir insoupçonné de mécanismes immunitaires », souligne Enzo Poirier, chercheur à l’Inserm et chef d’équipe à l’Institut Curie.

« Cette découverte illustre à quel point l’évolution réutilise d’anciennes briques pour créer de nouvelles fonctions : des mécanismes nés chez les bactéries il y a des milliards d’années façonnent encore aujourd’hui notre immunité », précise Aude Bernheim, responsable de l’unité Diversité moléculaire des microbes à l’Institut Pasteur.

Une cible thérapeutique prometteuse

Au-delà de la biologie évolutive, les implications de la découverte de SIRal sont cliniques. En effet, de nombreuses pathologies auto-immunes dépendent en partie de l’activation des récepteurs TLR. SIRal représente donc une cible thérapeutique inédite, ouvrant la voie à des immunothérapies d’un nouveau genre.

Projet à suivre > EvoCure : cartographier les héritages bactériens de l’immunité

En 2025, le projet EvoCure, un consortium de 5 équipes dirigé par le Dr Enzo Poirier et la Dr Aude Bernheim, a été sélectionné pour un financement de 3 millions d’euros sur 48 mois pour explorer les mécanismes immunitaires ancestraux communs aux bactéries et eucaryotes. Objectif : identifier de nouvelles protéines immunitaires, modulables en thérapeutique, pouvant ouvrir la voie à des traitements innovants. Le projet EvoCure s’inscrit dans le cadre du programme Impact Santé lancé en 2024 par l’Inserm et financé par France 2030.

En savoir plus : https://youtu.be/x1wZKxLnhVA

[1] La phylogénie désigne l’étude des liens évolutifs entre les espèces, visant à reconstituer leurs relations de parenté à partir d’un ancêtre commun.

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