La protéine p53, connue pour contrôler la vie ou la mort des cellules, est un des acteurs clés de la recherche contre le cancer. Son inactivation est constatée chez 50 % des personnes atteintes de cancers. Si les chercheurs réussissaient à rétablir la présence de p53 chez les malades, ils tiendraient peut-être une piste thérapeutique prometteuse. Toutefois, p53 n’agit pas seule. Son expression est liée à celle de Mdm2. Dans un article qui parait cette semaine dans la revue Cancer Cell, Robin Fahraeus et ses collaborateurs de l’Unité Inserm 940 « Cibles Thérapeutiques du Cancer » démontrent que la réponse cellulaire à un dommage de l’ADN nécessite l’intervention de la protéine kinase ATM pour permettre à Mdm2 de réguler positivement ou négativement la protéine p53.

La protéine p53 est très étudiée dans la recherche contre le cancer. Découverte en 1979, elle régule finement la prolifération des cellules et déclenche selon les besoins la réparation de la cellule ou sa mort naturelle programmée (apoptose).

Contrairement aux cellules « normales », le cycle cellulaire des cellules tumorales s’emballe provoquant la prolifération de cellules de manière anarchique, à l’origine du cancer. Les cellules deviennent immortelles et provoquent alors des dérégulations importantes dans l’organisme. Il y a déjà quelques années, les chercheurs ont prouvé que le gène de la protéine p53 est inactivé dans la moitié des cancers chez l’Homme. Le gène codant pour p53 a été classé comme gène suppresseur de tumeur. Les scientifiques ont émis l’hypothèse qu’en réactivant ce gène, ils pourraient empêcher cet emballement cellulaire responsable de la formation des tumeurs cancéreuses. Mais, ils découvrent plus tard, que p53 est elle-même régulée par un autre acteur : la protéine Mdm2. Ils pensaient alors avoir trouvé un moyen de réactiver p53.

Robin Farhaeus et ses collaborateurs apportent aujourd’hui un nouvel élément de compréhension des mécanismes de cancérisation : l’implication de la protéine kinase ATM dans la régulation de p53 par Mdm2. « Après un dommage sur l’ADN, Mdm2 est nécessaire pour activer p53 et cela peut se faire grâce à l’intervention de la protéine ATM kinase » explique Robin Farhaeus, directeur de recherche à l’Inserm.

Pour réaliser cette démonstration les chercheurs ont remonté la cascade d’évènements qui déclenchent l’activation de p53. L’activation de Mdm2 est due à sa phosphorylation par la protéine kinase ATM, elle-même activée en cas de stress cellulaire. Cette phosphorylation de Mdm2 est cruciale pour passer d’un état de régulateur négatif à régulateur positif de p53 et favoriser ainsi son interaction avec l’ARNm de p53 pour induire sa traduction. Ceci conduit à une augmentation de la quantité de p53 dans la cellule.

Cette étude aide à mieux comprendre comment les régulations respectives des protéines p53 et Mdm2 s’organisent en réponse à un dommage à l’ADN. Mieux connaitre les mécanismes moléculaires spécifiques mis en place lors de stress cellulaire pourrait aider à établir de nouvelles approches thérapeutiques anti-cancéreuses.

Contrairement aux idées reçues, la chimiothérapie ne détruit pas à elle seule une tumeur. En plus de ces effets directs, appelés cytotoxiques, sur les cellules cancéreuses, elle permet de mobiliser le système immunitaire du patient contre sa tumeur. Guido Kroemer, professeur universitaire et praticien hospitalier à l’Université Paris Descartes – HEGP (AP-HP), et son équipe « Apoptose, cancer et immunité » (Institut de cancérologie Gustave Roussy, Inserm, Université Paris-Sud, Centre de Recherche des Cordeliers) ont démontré qu‘une mort cellulaire immunogènique est à l’origine de ce processus. Ainsi, la mort des cellules cancéreuses provoquée par la chimiothérapie stimule une réponse immunitaire spécifique contre les cellules tumorales résiduelles, et c’est cette réponse qui est responsable des effets à long terme du traitement anticancéreux.

D’une certaine manière, certains agents chimiothérapeutiques convertissent les cellules tumorales en vaccin thérapeutique grâce à l’induction de la mort cellulaire immunogénique. Pour être immunogénique, la mort des cellules cancéreuses doit être précédée par l’autophagie, une dégradation partielle des cellules suite à des stress externes, notamment provoqués par les traitements anticancéreux. Les cellules tumorales mourantes libèrent des messages d’alerte, dont de l’ATP (molécules de stockage d’énergie), recrutant ainsi les cellules immunitaires et permettant une réponse ciblée contre les cellules cancéreuses encore présentes. En effet l’ATP extracellulaire est responsable de l’attraction des cellules dendritiques, les sentinelles du système immunitaire, au sein de la tumeur. Celles-ci alertent et activent les lymphocytes T, qui sont alors capables de s’attaquer spécifiquement aux cellules tumorales restantes. Cette découverte ouvre un nouveau champ de recherche sur le lien entre chimiothérapie et la réponse immunitaire spécifique anti-tumorale. « Nos résultats montrent que l’autophagie des cellules tumorales est essentielle pour alerter le système immunitaire du patient », explique Guido Kroemer.

Il faut savoir que l’autophagie est souvent supprimée dans les cellules tumorales, ce qui inhibe la libération d’ATP par les cellules tumorales mourantes et réduit donc l’efficacité thérapeutique au niveau immunitaire. Les scientifiques ont trouvé une stratégie pour augmenter la réponse thérapeutique dans ces cas. En inhibant l’enzyme qui dégrade l’ATP extracellulaire, ils ont provoqué l’augmentation de la concentration de ces molécules énergétiques au sein de la tumeur. Ils ont également observé un rétablissement du recrutement des cellules immunitaires et une amélioration des effets de la chimiothérapie suite au rétablissement de concentrations élevées d’ATP extracellulaire. Cela pourrait être une piste de traitement supplémentaire pour les patients dont le cancer ne présente peu ou pas d’autophagie. Il reste donc à évaluer de tels traitements hautement expérimentaux et efficaces – chez la souris – dans des essais cliniques chez l’homme.

L’équipe de Patrick Mehlen, du Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon (CRCL, Inserm/CNRS/Centre Léon Bérard/Université Claude Bernard Lyon 1) vient de démontrer qu’un gène (nommé « DCC » pour Deleted Colorectal Cancer) protège contre le développement de tumeurs colorectales, en induisant la mort des cellules cancéreuses. Les chercheurs lyonnais ont mis au point un modèle animal porteur d’une mutation sur le gène DCC. Les souris porteuses de la mutation développent des tumeurs car ce gène ne peut plus induire la mort des cellules cancéreuses. Cette découverte pourrait aboutir plus largement à la mise au point d’un nouveau traitement anti-cancéreux ciblé visant à réactiver la mort des cellules cancéreuses.
Les résultats de cette étude sont publiés dans une Lettre de la revue Nature datée du 11 décembre 2011.

L’équipe de Patrick Mehlen, directeur du Laboratoire d’Excellence DEVweCAN au Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon (CNRS/Inserm/Centre Léon Bérard/Université Claude Bernard 1) étudie le processus de mort cellulaire – apoptose – et plus particulièrement le mécanisme qui permet aux cellules de comprendre qu’elles doivent s’engager dans un processus d’autodestruction lorsqu’elles deviennent anormales. L’équipe de Patrick Mehlen a proposé que ce mécanisme passe par des sentinelles localisées à la surface des cellules et qui scrutent leur environnement. Les chercheurs ont nommé ces sentinelles des « récepteurs à dépendance ».

Les chercheurs se sont penchés sur le concept de ces « récepteurs à dépendance ». Dans le cas où un récepteur cellulaire est associé à son ligand, le message classique indique que « tout va bien » et conduit à la survie de la cellule. Par contre, lorsque le récepteur est privé de son ligand, il peut envoyer un message qui conduit à la mort de la cellule, un mécanisme également appelé « apoptose ». Appliqué à la recherche contre le cancer, l’absence de ligand pourrait induire la mort de cellules cancéreuses qui prolifèrent de manière anarchique.

Dans cette étude, l’équipe de Patrick Mehlen montre que le gène DCC (pour Deleted Cancer Colorectal), qui code pour un « récepteur à dépendance », protège l’organisme de l’apparition de cancer en provoquant la mort des cellules qui deviennent cancéreuses. Les chercheurs ont utilisé un modèle de souris où le gène DCC est génétiquement modifié. La mutation de ce « récepteur à dépendance » empêche l’induction de l’apoptose. Lorsque que le gène DCC est éteint par mutation, la souris, développe spontanément des cancers du côlon.

« L’organisme est naturellement protégé du développement de cancers grâce à la présence de ce gène suppresseur de tumeur. Malheureusement, certaines cellules cancéreuses échappent à ce contrôle en bloquant ce mécanisme de « récepteurs à dépendance ». On sait ainsi que le gène DCC est éteint dans la majorité des cancers chez l’homme« , explique Patrick Mehlen.

Le travail des chercheurs pourrait déboucher dans un futur proche sur un nouveau traitement ciblé visant à réactiver la mort des cellules cancéreuses pour détruire les cancers, tels que le cancer du sein, du poumon… »Notre groupe a d’ailleurs développé plusieurs candidats médicaments qui réactivent la mort cellulaire induite par le récepteur DCC dans des modèles animaux et nous espérons être capable de tester ces candidats médicaments en essai clinique chez l’homme d’ici 3 ans« , conclut Patrick Mehlen.

Patrick Mehlen vient de se voir décerner le Prix Liliane Bettencourt pour les Sciences du Vivant qui lui sera remis le 15 décembre prochain.

Consulter le site web de la Fondation

Dans les cancers de l’ovaire, l’équipe de Fatima Mechta-Grigoriou vient de découvrir deux signatures moléculaires exclusives ayant une valeur pronostique. La signature de « stress oxydant » permet d’identifier des tumeurs, certes agressives, mais plus sensibles au traitement. La signature de type « fibrose » caractérise les tumeurs à fort risque de dissémination tumorale. La signature « stress oxydant » est donc de meilleur pronostic que la signature « fibrose ». Cette découverte publiée online dans Nature Medicine du 20 novembre 2011 devrait faire évoluer le pronostic et la prise en charge des cancers de l’ovaire.

La contrepartie de la respiration est la production de dérivés de l’oxygène qui peuvent agresser la cellule. C’est le stress oxydant. Le plus souvent, la cellule élimine ce stress. Toutefois lorsque les cellules sont débordées ou qu’elles ne disposent pas de ressources anti-oxydantes suffisantes, le stress oxydatif provoque des altérations, favorisant le développement des cancers.

Ces mécanismes sont au cœur des recherches de l’équipe « stress et cancer », dirigée à l’Institut Curie par Fatima Mechta-Grigoriou, directrice de recherche Inserm. Elle vient de mettre en évidence, dans les cancers de l’ovaire, deux signatures moléculaires, qui permettent d’émettre un pronostique sur l’évolution de la maladie. En effet, les tumeurs de l’ovaire présentent soit une signature « stress oxydant » soit une signature « fibrose ». La fibrose est le résultat d’une modification de certaines propriétés des cellules cancéreuses, augmentant leur capacité à migrer.

Adapter le traitement selon la signature moléculaire identifiée chez la patiente

Dans les modèles animaux étudiés, l’existence de la signature « stress oxydant » accélère la croissance tumorale. Le stress oxydant est donc bien un accélérateur du développement des cancers de l’ovaire. Néanmoins, il améliore aussi la réponse au traitement. Ainsi, si des cellules tumorales souffrant d’un stress oxydant se multiplient très vite, elles meurent aussi plus facilement des suites du traitement. Au contraire, la signature « fibrose », favorise la migration des cellules tumorales, et est donc propice à la dissémination métastatique. La signature « stress oxydant » est donc de meilleure pronostique que la signature « fibrose ».

« Quoique hautement prolifératives, les tumeurs présentant la signature « stress oxydant » sont plus sensibles à certaines chimiothérapies, notamment le paclitaxel (taxol®) et ses dérivés. » précise Fatima Mechta-Grigoriou. Les chercheurs observent alors une diminution de la taille de la tumeur et une augmentation de la mort des cellules tumorales.

En collaboration avec les médecins de l’Institut Curie, le Dr Xavier Sastre-Garau, pathologiste, et le Dr Paul Cottu, oncologue, un test permettant d’identifier facilement si chaque nouvelle patiente atteinte d’un cancer de l’ovaire est porteuse d’une tumeur de type « stress oxydant » ou « fibrose » est envisagé pour pouvoir adapter la prise en charge thérapeutique.

Le point de vue de Fatima Mechta-Grigoriou

La cancérogénèse, un ensemble de paradoxes

« Ces travaux sont une nouvelle preuve du fait que la cancérologie n’est pas une discipline manichéenne. Tout n’est pas blanc ou noir, il y a de nombreux paradoxes au cours du développement d’un cancer. Pour citer d’autres exemples de cette dualité, prenons la tumeur. Cet amas de cellules tumorales n’est pas un tout homogène. Il est constitué de cellules tumorales et de différents types de cellules saines. Or ces cellules, bien que saines, vont jouer un rôle actif dans le développement tumoral. Parmi ces cellules saines, les fibroblastes servent ainsi souvent de locomotives aux cellules tumorales : ils peuvent les tracter hors du foyer tumoral initial et les aider à franchir le premier pas vers la dissémination tumorale et les métastases.
Les cellules tumorales vont aussi « détourner » les cellules immunitaires de leur fonction initiale. Venues détruire les cellules tumorales, les cellules immunitaires vont finir paradoxalement par contribuer à leur développement. Ces paradoxes expliquent toutes les difficultés inhérentes à la compréhension de la cancérogénèse et à la découverte de solutions thérapeutiques adaptées. »

Une étude, réalisée par l’Inserm et l’Institut de cancérologie Gustave Roussy (IGR) de Villejuif et coordonnée par le Dr Brigitte Bressac-de Paillerets, chef du Service de Génétique de l’IGR, a permis d’identifier une mutation génétique responsable d’une prédisposition commune au mélanome (cancer de la peau) et au carcinome rénal (cancer du rein). La mutation concernée est appelée Mi-E318K, elle apparait sur le gène codant pour une protéine appelée MITF (Facteur de Transcription associé à la Microphthalmie) et confère à ce gène muté une suractivité entrainant une augmentation de risque de mélanome et de cancer du rein chez les individus porteurs de cette mutation. Les résultats de cette étude (1) viennent d’être publiés sous forme de lettre dans la revue scientifique Nature, en ligne sur leur site Internet.

Une étude récente a montré la coexistence de mélanome et de carcinome rénal chez certains patients. Le cancer du rein est fréquemment découvert après un diagnostic de mélanome, lors du bilan d’extension. A ce jour, aucun facteur de risque environnemental commun au mélanome et au cancer du rein n’a été mis en évidence. Cela suggère l’existence d’une prédisposition génétique commune à ces deux types de cancer.

Un groupe multicentrique (2) rassemblant des cliniciens, généticiens, biologistes, pathologistes, biostatisticiens,… a émis l’hypothèse que le gène MITF pouvait être impliqué dans ce phénomène car il a été décrit comme oncogène (accélérateur de cancer) dans le mélanome et qu’il est également connu pour intervenir dans une voie d’activation cellulaire impliquée dans le développement de cancer du rein.

L’équipe a réussi à identifier une anomalie dans la séquence de l’ADN, sur le codon 318, du gène MITF. Cette anomalie a été retrouvée chez 8% des patients atteints à la fois de mélanome et de cancer du rein. « L’anomalie, appelée Mi-E318K, quand elle est présente chez les individus, multiplie par 5 le risque de développer un mélanome, un cancer du rein ou les deux. Cette anomalie génétique, héritée et transmissible, empêche une modification, appelée « sumoylation », de la protéine MITF en réponse à un stress, ce qui lui confère un caractère oncogénique« , explique le Dr Brigitte Bressac-de Paillerets de l’Institut Gustave Roussy.

« L’hypothèse résultant de nos travaux est qu’une voie de signalisation cellulaire impliquant MITF serait normalement activée en réponse à un stress oxydant de la cellule causée par les ultraviolets (UV) ou par un manque d’oxygène. Quand MITF est normal, cette voie permettrait la réparation de la cellule ou la mort de la cellule si elle n’est pas réparable. La mutation du gène MITF, quand elle est présente, déséquilibrerait cette voie de signalisation cellulaire et aboutirait à un risque plus élevé de développer un mélanome et/ou un carcinome rénal », précisent les Drs Corine Bertolotto et Robert Ballotti, chercheurs au sein de l’Unité Inserm 895 à Nice.

Ces résultats ouvrent de nombreuses perspectives de développement en applications cliniques et en recherche. « En clinique, un test de dépistage pourrait être développé afin de rechercher cette mutation chez les personnes atteintes soit de mélanome soit de cancer du rein. La mutation deviendrait un bio-marqueur de risque, qui, si elle est présente, indiquerait la nécessité d’une surveillance particulière au niveau du rein et de la peau. Des conseils de prévention solaire pourraient aussi être donnés aux personnes atteintes de carcinome rénal, ayant une peau claire et/ou étant porteurs de nombreux grains de beauté », explique le Pr Marie-Françoise Avril (Hôpital Cochin-Tarnier, AP-HP, Paris). En recherche, ces travaux apportent un éclairage nouveau, à approfondir, sur les voies de signalisations impliquées dans le stress oxydant (UV et/ou hypoxie) et le développement de cancer. « Nos travaux démontrent la puissance de l’approche utilisée qui a permis d’identifier des variants génétiques rares conférant un risque modéré de cancer, ce qui représente actuellement un des défis majeurs de la recherche en génétique de maladies multifactorielles comme le cancer. Il convient maintenant d’identifier les co-facteurs génétiques et/ou environnementaux impliqués dans la coexistence du mélanome et du cancer du rein et, potentiellement, d’autres cancers », souligne le Dr Florence Demenais, directrice de l’Unité 946 Inserm-Université Paris Diderot.

Ce travail est un bel exemple de recherche translationnelle : le point de départ est une observation clinique, suscitant une question que vont résoudre les équipes de recherche, aboutissant à un retour à plus ou moins long terme vers une meilleure prise en charge des patients. Cette découverte en laboratoire pourra être exploitée en clinique par la mise au point d’un test de dépistage pour une prise en charge personnalisée d’une population maintenant définie. A moyen terme, elle conduira peut-être à l’identification de nouvelles cibles thérapeutiques. Enfin cette découverte peut aussi être exploitée en recherche puisqu’elle met en lumière de nouveaux mécanismes d’action cellulaire et participe à une meilleure compréhension de la cancérogenèse.

Notes :
(1) “A sumoylation defective MITF germline mutation predisposes to melanoma and renal carcinoma” – Bertolotto C et al, Nature
Published online 19 October 2011
(2) Institut de cancérologie Gustave Roussy ; INSERM ; Université de Nice Sophia-Antipolis ; Centre Hospitalier Universitaire de Nice ; Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire ; CNRS ; Université Paris Diderot, Sorbonne Paris Cité ; Institut Universitaire d’Hématologie ; Fondation Jean Dausset ; Centre d’Etude du Polymorphisme Humain ; AP-HP ; Centre Léon Bérard ; Hôpital Saint-Joseph ; Centre Hospitalier Universitaire de Dijon ; Centre Hospitalier Universitaire Lyon Sud ; Hôpital Charles Nicolle ; CHU Rouen ; CHU Hôpital Nord de Saint-Etienne ; Faculté de Médecine, Université Paris-Sud 11 ; Centre Expert National Cancers Rares ; INCa ; Van Andel Research Institute ; National Cancer Center Singapore ; University of Genoa ; Hospital Clinic, IDIBAPS, and CIBER de Enfermedades Raras, Instituto de Salud Carlos III, Barcelona ; University Hospital Lund ; Hôpital René Huguenin – Institut Curie ; Commissariat à l’Energie Atomique, Centre National de Génotypage ; Université d’Evry Val d’Essonne ; Institut Paoli Calmettes.

Deux équipes françaises, celles d’Alex Duval (UMRS_938, Centre de recherche Saint-Antoine, Paris) et de Carmen Garrido (UMRS_866, faculté de médecine de Dijon), viennent de montrer qu’une mutation au sein d’une protéine – appelée HSP110 – appartenant à la famille des chaperonnes, est présente dans certaines cellules tumorales et rend celles-ci plus sensibles aux chimiothérapies anti-cancéreuses. La détection de la protéine mutante dans la tumeur au moment du diagnostic permet de mieux prédire l’efficacité du traitement et le risque de rechute de la maladie chez le patient. Les résultats de ces travaux, réalisés sur des cancers colorectaux, sont publiés ce jour dans la version online de Nature Medicine.

Les protéines chaperonnes ou HSPs (Heat Shock Proteins) sont essentielles à la cellule. Elles se comportent, comme des chaperons ou « capuchons moléculaires » pour d’autres protéines cellulaires, intervenant ainsi dans de nombreux processus biologiques. Chez les mammifères, il existe cinq principales familles de protéines HSPs, classées en fonction de leurs poids moléculaires (HSP100, HSP90, HSP70, HSP60 et les petites HSPs). Généralement, ces protéines HSPs sont surexprimées par les cellules tumorales, leur permettant ainsi de s’adapter aux conditions environnementales qu’elles ont à affronter au cours du développement du cancer chez le patient ; l’expression accrue de ces HSPs protègent notamment les cellules tumorales contre la mort cellulaire, notamment lorsque celle-ci est induite par les drogues qui sont administrées aux patients au moment du traitement par chimiothérapie. Plusieurs inhibiteurs de protéines chaperonnes sont actuellement à l’étude dans des essais cliniques chez l’homme visant à la mise au point de nouveaux traitements anti-cancéreux.

En collaboration avec l’équipe de Carmen Garrido, l’équipe d’Alex Duval a identifié la mutation d’un des gènes de la famille HSP, affectant le gèneHSP110. La protéine mutante perd plusieurs domaines protéiques essentiels à son activité. Elle se lie à la protéine HSP110 normale et l’empêche par là même de jouer son rôle de chaperonne dans la cellule. Les cellules tumorales exprimant la protéine mutante sont fragilisées et montrent en particulier une sensibilité accrue aux chimiothérapies prescrites aujourd’hui dans le traitement des patients atteints d’un cancer du côlon.

Sur un plan clinique, les chercheurs ont observé que la protéine mutante était présente à des taux variables chez 100% des patients qui souffraient d’une forme particulière de cancer colorectal (CCR); il s’agit des tumeurs du côlon appelées ‘MSI’ (pour ‘Microsatellite Instability’), qui représentent 20 % environ de l’ensemble des cancers colorectaux chez l’homme. De manière parfaitement concordante avec les résultats acquis in vitro avec des cultures de cellules tumorales, les auteurs observent que les patients qui expriment fortement la protéine mutante dans leur tumeur (35% des malades avec un CCR MSI environ) répondent très favorablement à la chimiothérapie puisqu’ aucune rechute de la maladie n’est observée chez eux. A l’inverse, ceux qui expriment la protéine mutante dans leur cancer mais à des taux plus faibles (65 % des patients avec un CCR MSI) répondent moins favorablement au traitement et présentent des récidives de la maladie. Ces derniers résultats sont particulièrement intéressants sur le plan clinique ; ils attestent en effet que le fait de déterminer le statut d’une tumeur pour HSP110 (forte / faible expression) permet de prédire la réponse au traitement du patient.

Le cancer du côlon est un des cancers les plus fréquents dans le monde. Les patients bénéficiant d’une chimiothérapie sont ceux qui souffrent d’une forme grave et malheureusement fréquente de la maladie. « L’identification du statut d’HSP110 dans la tumeur par des méthodes facilement utilisables en clinique devrait donc permettre d’améliorer leur prise en charge thérapeutique, en renseignant au moment du diagnostic le thérapeute sur le potentiel de résistance de la tumeur à la chimiothérapie », concluent les chercheurs. A plus long terme, la découverte de nouveaux composés qui seraient capables de mimer l’effet chimiosensibilisant de la protéine HSP110 mutante dans la cellule cancéreuse constituerait une avancée significative dans le traitement du cancer.

Ces travaux ont fait l’objet d’un dépôt de demande de brevet par Inserm Transfert.

Le taux d’expression du gène Kindlin-1 indique si les femmes atteintes de cancers du sein présentent un risque de développer des métastases pulmonaires. C’est la découverte que vient de publier l’équipe de Rosette Lidereau (1) dans Journal of National Cancer Institut du 7 septembre 2011. En plus de ses qualités diagnostiques, Kindlin-1 possède bon nombre de caractéristiques pour devenir une cible thérapeutique. Il régule en effet l’une des voies de signalisation – la voie du facteur de croissance TGFβ – déréglée dans les cellules tumorales. En agissant sur Kindlin-1, les chercheurs espèrent pouvoir bloquer la prolifération des cellules tumorales et ainsi contenir le pouvoir agressif des tumeurs à fort risque de dissémination pulmonaire.

L’un des défis majeurs de la cancérologie est aujourd’hui d’anticiper puis de traiter les métastases chez les patients. Tant que la tumeur est localisée, les traitements par chirurgie et radiothérapie permettent de l’éliminer. En revanche quand la tumeur a commencé à disséminer, et surtout à former des métastases, la prise en charge devient beaucoup plus lourde et complexe.

Avant que des métastases apparaissent, les cellules tumorales ayant quitté la tumeur initiale doivent parcourir un long chemin et franchir de nombreuses étapes : invasion des tissus proches de la tumeur, utilisation d’une voie de circulation (sanguine ou lymphatique), survie en dehors du site tumoral initial, et enfin développement dans un nouvel organe. Selon la nature de la tumeur initiale, les cellules tumorales iront préférentiellement s’installer dans des sites spécifiques : os, cerveau, poumon…

Pour franchir chacune de ces étapes, les cellules tumorales se modifient au niveau moléculaire et acquièrent de nouvelles propriétés, d’où l’idée d’identifier des caractéristiques liées à cette transformation.

Dans ses précédents travaux, l’équipe de Rosette Lidereau (Inserm 735, laboratoire d’Oncogénétique de l’Institut Curie (Saint-Cloud)) avait identifié une signature composée de 6 gènes, caractéristique des cancers du sein ayant une forte propension à former des métastases dans les poumons. Parmi ces gènes, pourquoi kindlin-1 est-il devenu l’objet de toutes leurs attentions ? « Tout simplement parce qu’il existe un lien réel entre l’expression du gène Kindlin-1 et le développement de métastases pulmonaires chez les patientes atteintes de cancers du sein » explique Keltouma Driouch qui pilote cette étude.

Kindlin-1 pourrait donc servir de marqueur pour identifier les femmes atteintes de cancers du sein et présentant un risque de développer des métastases pulmonaires.

Mais les potentialités de cette découverte ne s’arrêtent pas là. « En éteignant ce gène dans des modèles animaux, nous avons pu bloquer la croissance tumorale et le développement des métastases pulmonaires » ajoute la chercheuse. L’équipe s’est alors penchée sur ses effets au niveau cellulaire. La modification de l’expression de kindlin-1 perturbe la motilité des cellules et donc leur capacité invasive.
« Tout laisse à penser que Kindlin-1 est à la croisée des chemins de plusieurs voies de signalisation et notamment celle régulant le facteur de croissance TGFβ, participant à la transformation tumorale et à son développement » ajoute-t-elle.

Dans les cellules normales, le facteur de croissance TGF-β peut arrêter le cycle cellulaire, stopper la prolifération et induire la mort de la cellule, si celle-ci représente un danger pour ses consoeurs ou l’organisme. Dans les cellules tumorales, les dysfonctionnements de la voie de signalisation font que le facteur TGF-β ne contrôle plus la cellule.

Kindlin-1, en tant que régulateur de la voie de signalisation TGFβ, représente une cible possible pour rétablir son fonctionnement et ainsi bloquer la prolifération des cellules. Au-delà de son rôle diagnostique pour les métastases pulmonaires chez les patients atteints de cancer du sein, Kindlin-1 ouvre une piste potentielle vers une nouvelle thérapie ciblée.

Inserm Transfert a déposé une demande de brevet sur ces travaux en copropriété avec l’Institut Curie.

Note
(1) Inserm 735, laboratoire d’Oncogénétique de l’Institut Curie (Saint-Cloud)

Pour la première fois chez l’Homme, des chercheurs de l’Unité mixte de recherche 938 Inserm-UPMC et de l’AP-HP, en collaboration avec l’unité d’Ingénierie et de Thérapie Cellulaire de l’EFS, ont réussi à injecter à un donneur humain des globules rouges cultivés (GRc) créés à partir de ses propres cellules souches hématopoïétiques humaines (CSH). Dans un contexte où les besoins en sang ne cessent de croître et où le nombre de donneurs diminue, les résultats de cette étude menée par Luc Douay dans l’unité mixte de recherche Inserm-UPMC, représentent l’espoir qu’un jour les patients ayant besoin d’une transfusion sanguine deviennent leurs propres donneurs.

Les résultats sont publiés aujourd’hui dans Blood, le journal de l’American Society of Hematology (ASH, association américaine d’hématologie)

© Inserm, Claude Féo – Sang normal humain (hématies)

En utilisant les CSH (cellules souches qui fabriquent tous les types de cellules sanguines) d’un donneur humain, les chercheurs de l’Unité mixte de recherche 938 (Inserm – UPMC) et de l’Hôpital Saint Antoine (AP-HP) ont réussi à produire en laboratoire des milliards de GRc, avec l’aide de facteurs de croissance spécifiques qui régulent la prolifération et la maturation des CSH en globules rouges. Les chercheurs, qui tentaient de prouver que les GRc sont capables d’atteindre la maturation complète dans l’organisme, ont ensuite injecté ces cellules à quatre modèles de souris. Ils ont pu confirmer que les cellules suivaient effectivement la totalité du processus de maturation.

L’équipe de recherche a ensuite répété l’expérience sur un donneur volontaire : en lui réinjectant des GR cultivés à partir de ses propres cellules souches, ils ont évalué leur survie chez l’Homme. Au bout de cinq jours, le taux de survie des GRc dans la circulation sanguine du donneur était compris entre 94 et 100 % et, au bout de 26 jours, entre 41 et 63 % ; ce taux est comparable à la demi-vie moyenne de 28 jours des globules rouges natifs normaux. Ces résultats démontrent que la durée de vie et le taux de survie des cellules cultivées sont similaires à ceux des globules rouges « classiques », ce qui étaye leur validité en tant que source possible de transfusion.

« Bien que les recherches déjà menées aient montré qu’il est possible de transformer les CSH en globules rouges matures, cette étude est la première à démontrer que ces cellules peuvent survivre dans le corps humain, une percée majeure pour la médecine transfusionnelle. Nous avons cruellement besoin de nouvelles sources de produits sanguins pouvant être transfusés, en particulier pour faire face à la pénurie de donneurs de sang et pour réduire le risque d’infection lié aux nouveaux virus émergeants, associé à la transfusion classique. » souligne Luc Douay, principal auteur de l’étude, directeur de l’équipe de recherche « Prolifération et différenciation des cellules souches » (Inserm – UPMC) à l’Hôpital Saint Antoine.

« Bien que la production à grande échelle de ces cellules nécessite des progrès technologiques supplémentaires dans le domaine de l’ingénierie cellulaire, nous sommes convaincus que les GRc pourraient constituer une réserve illimitée de cellules sanguines et une alternative aux produits de transfusion classiques », conclut-il.

Cancer du sein : pour la première fois, des vaisseaux sanguins très spécifiques ont été découverts dans les tumeurs. Ces vaisseaux facilitent l’accès vers les cellules cancéreuses de certains globules blancs : les lymphocytes tueurs, et entraînent ainsi une destruction efficace des tumeurs. Menée par l’équipe de Jean-Philippe Girard, directeur de recherche Inserm à l’Institut de pharmacologie et de biologie structurale (CNRS/Université Toulouse III – Paul Sabatier), en collaboration avec l’Institut Claudius Regaud, ces travaux font l’objet d’une publication dans Cancer Research (août 2011).

Une catégorie de globules blancs, les « lymphocytes tueurs », sont chargés de reconnaître et de détruire les cellules cancéreuses dans l’organisme. Cependant, l’éradication de la maladie requiert la présence d’un grand nombre de cellules tueuses au contact des tumeurs. Comment ces lymphocytes parviennent-ils à pénétrer dans les tumeurs pour les détruire ? Si ce mécanisme demeurait mystérieux jusqu’à présent, l’équipe de Jean-Philippe Girard à l’Institut de pharmacologie et de biologie structurale (CNRS / Université Toulouse III – Paul Sabatier), en collaboration avec des chercheurs de l’Institut Claudius Regaud (Centre de Lutte Contre le Cancer de Toulouse) (1) lève le voile sur l’infiltration des lymphocytes dans les tumeurs. En menant une étude clinique sur près de 150 patientes souffrant d’un cancer du sein, les scientifiques ont découvert la présence d’un type particulier de vaisseaux sanguins, appelés HEV, dans les tumeurs. En temps normal, ces vaisseaux HEV – pour High Endothelial Veinule – sont présents dans les ganglions lymphatiques (2) où ils constituent la porte d’entrée pour les lymphocytes arrivant par le sang. Les cellules qui tapissent la paroi de ces vaisseaux HEV sont bombées, arrondies, et cette morphologie très caractéristique facilite le passage des lymphocytes du sang vers le tissu.

L’équipe toulousaine a constaté que la présence d’un grand nombre de lymphocytes tueurs dans les tumeurs du sein était liée à la présence d’un grand nombre de vaisseaux HEV dans ces tumeurs. Cela suggère que, comme dans les ganglions, les HEV constituent la porte d’entrée des lymphocytes dans les tumeurs. De plus, les chercheurs ont observé qu’avec beaucoup de vaisseaux HEV dans une tumeur, la probabilité de guérison des patientes était augmentée. La présence de ces vaisseaux HEV dans une tumeur serait donc un facteur de bon pronostic.

Prochaines étapes pour les chercheurs : confirmer ces résultats sur de plus grands groupes de patientes et étudier l’influence des vaisseaux HEV sur la réponse aux thérapeutiques (chimio et radiothérapies) couramment utilisées dans le traitement du cancer du sein. Des travaux sont également en cours pour examiner le rôle des vaisseaux HEV dans les mélanomes, les cancers des ovaires et du colon. A plus long terme, l’objectif vise à augmenter la quantité de vaisseaux HEV dans les tumeurs et/ou les faire apparaître dans les tumeurs qui n’en n’ont pas, afin de permettre un recrutement massif de lymphocytes tueurs pour éradiquer les cellules cancéreuses.

Notes

(1) Ces travaux ont bénéficié du soutien financier de la Ligue Nationale Contre le Cancer (Equipe Labellisée Ligue 2009), de la Fondation RITC (Recherche et Innovation Thérapeutique en Cancérologie) et de la région Midi-Pyrénées.
(2) Les ganglions lymphatiques sont le lieu de prolifération et de différenciation des cellules immunitaires. Les vaisseaux lymphatiques amènent un antigène (souvent issus d’un pathogène), du tissu jusqu’aux ganglions, permettant ainsi d’entraîner une réponse immunitaire spécifique en activant les lymphocytes T et B.

Le sang est composé de nombreuses cellules qui assurent des fonctions vitales bien précises. Lorsque le fonctionnement de ce système s’emballe, il peut être responsable de certaines formes de cancer appelées hémopathies. En 2009, des mutations d’un gène unique ont été identifiées dans 3 formes différentes d’hémopathies humaines par Olivier Bernard, chercheur à l’Inserm au sein de l’Unité 985 « Génétique des tumeurs » à l’Institut de cancérologie Gustave Roussy, et ses collaborateurs. Deux ans après, les chercheurs confirment le rôle de ce gène « suppresseur de tumeur » dans des travaux à paraitre dans la revue Cancer Cell.

Les hémopathies humaines sont des formes de cancers dues à l’accumulation d’anomalies génétiques dont certaines touchent les cellules souches hématopoïétiques, ces cellules qui vont donner toutes les cellules sanguines.

On distingue deux grands types d’hémopathies malignes :
– Les hémopathies myéloïdes, lorsque les mutations vont toucher les cellules engagées dans la voie de différenciation qui conduit aux globules rouges, aux granulocytes et aux plaquettes (en vert sur le schéma).
– Les hémopathies lymphoïdes, lorsque les mutations vont toucher les cellules engagées la voie de différenciation qui conduit aux lymphocytes B ou T(en jaune sur le schéma).

© Inserm/Disc, F. Koulikoff

Dans ce nouveau travail publié dans la revue Cancer Cell, Olivier Bernard a généré deux lignées de souris chez lesquelles l’expression du gène TET2 a été modifiée. Les souris déficientes pour Tet2 présentent une quantité supérieure à la normale de cellules hématopoïétiques immatures, c’est-à-dire non encore engagées dans les voies de différenciation décrites dans le schéma ci-dessus. Avec le temps, ces souris développent des hémopathies myéloïdes qui ressemblent aux leucémies humaines.

En parallèle, l’analyse des échantillons humains, cette fois-ci ceux d’hémopathies lymphoïdes, montrent qu’il existe également des mutations de TET2, principalement dans les échantillons provenant d’hémopathies lymphoïdes affectant les lymphocytes T. Ces mutations peuvent survenir dans une cellule hématopoïétique très immature (multipotente).

Ces résultats confirment qu’une inactivation de la fonction du gène TET2 entraine le développement de tumeurs. Les chercheurs de l’Inserm viennent donc d’identifier un nouveau gène suppresseur de tumeur. Sa perte de fonction, et même une simple variation de son activité, prédispose au développement d’hémopathies malignes

« Nos observations indiquent que les stratégies thérapeutiques devront à l’avenir tenter de cibler les cellules souches hématopoïétiques pour éradiquer ces maladies. On peut par exemple espérer que la restauration de la fonction de TET2 dans des cellules souches hématopoïétiques puisse être une nouvelle solution thérapeutique dans une grande proportion d’hémopathies malignes. » conclut Olivier Bernard. Rendez-vous dans deux ans ?

Ces travaux ont bénéficié d’un soutien financier de l’Inserm, de l’Institut National du Cancer (INCa), de la Ligue Nationale Contre le Cancer (LNCC), de l’Association de Recherche contre le Cancer (ARC) et de la Fondation Gustave Roussy.