Comment réagit un mélanome malin à la chimiothérapie ? Une équipe de l’Inserm apporte aujourd’hui de nouveaux éléments de compréhension, ouvrant la voie à la mise au point de traitements plus efficaces pour guérir et éviter les récidives. Les travaux de l’équipe de Corine Bertolotto (Centre méditerranéen de médecine moléculaire de Nice) sont publiés ce jour sur le site de la revue Genes & Development.

Les cancers de la peau sont les plus fréquents des cancers. Ils se guérissent très bien, sauf lorsqu’il s’agit d’un mélanome malin. Ce cancer rare, mais grave est lié à l’exposition aux rayons UV (soleil). Il est en constante augmentation. S’il peut survenir à tout âge, les cas chez les enfants restent exceptionnels, et le mélanome touche plus fréquemment les personnes entre 40 et 50 ans. En 2010, plus de 8 255 nouveaux cas de mélanome ont été diagnostiqués en France dont 53% chez les femmes et 47% chez les hommes. Dans cette maladie, qui fait plus de 1500 morts par an (1), le dépistage précoce augmente les chances de guérison, car sur une tumeur bien installée, les médicaments chimiothérapeutiques n’amènent généralement qu’une guérison incomplète, souvent suivie de rechutes fatales.

© Fotolia

Sénescence contre apoptose

Sous l’effet des médicaments chimiothérapeutiques, ou d’autres facteurs, comme le stress oxydatif, certaines cellules du mélanome ne « meurent pas » mais peuvent entrer en sénescence. La sénescence est un programme présent dans toutes les cellules normales qui empêche la multiplication des cellules génétiquement « instables », potentiellement précurseurs de tumeurs. Ce programme reste latent dans certaines cellules cancéreuses comme les cellules de mélanome. Il peut être réactivé en certaines circonstances. D’où le potentiel intérêt thérapeutique de « pousser » les cellules vers la voie de la sénescence qui pourrait constituer une stratégie thérapeutique a priori intéressante. Or, les données publiées ce jour par l’équipe de l’Inserm permettent de mieux comprendre comment l’induction de la sénescence pourrait, en fait, être impliquée dans l’échec thérapeutique du mélanome.

Le sécrétome du mélanome

Les cellules en sénescence bien que ne proliférant plus, restent métaboliquement actives et sont capables de produire un ensemble de facteurs pro-inflammatoires, appelé sécrétome, qui modifie le microenvironnement de la tumeur. Les chercheurs en donnent confirmation, ayant pu établir que les cellules sénescentes du mélanome, exposées aux médicaments de chimiothérapie les plus couramment utilisés dans le mélanome (temozolomide et fotemustine), deviennent sénescentes et produisent un sécrétome aux propriétés pro-invasives et pro-tumorigènes. Les cellules tumorales deviennent non seulement de plus en plus difficiles à éliminer, mais elles deviennent plus mobiles, favorisant ainsi le développement de métastases à distance. « Nos données révèlent une partie des mécanismes contribuant à l’échec des chimiothérapies anti-mélanome et à l’émergence des rechutes. » résume Corine Bertolotto, Directrice de recherche Inserm, qui a dirigé cette étude.

Une nouvelle stratégie thérapeutique

Dès lors, la question dont se saisissent Corine Bertolotto et ses collaborateurs est : Comment se forme ce sécrétome ? Quelle est sa composition précise ? Une partie des événements moléculaires impliqués ont été déterminés par l’équipe niçoise et le sécrétome des cellules de mélanome entrées en sénescence a été caractérisé.

En particulier, un acteur essentiel du sécrétome semble être un messager cellulaire appelé CCL2 (chemokine-ligand-2) : son activité est responsable de l’augmentation de la capacité d’invasion des cellules non-sénescentes du mélanome et favorise le développement du mélanome in vivo.

Reste maintenant aux chercheurs à déterminer avec précision la composition exacte et le fonctionnement de tous les acteurs du sécrétome pour identifier des cibles d’interventions thérapeutiques pertinentes.

Note
(1) Données issues de la projection de l’incidence et de la mortalité par cancer en France en 2010, rapport InVS-INCa-Francim-HCL, avril 2010

Dans un avenir proche, détecter un cancer sera peut-être possible par une simple analyse de sang ou d’urine. En effet, des biologistes du CNRS, de l’Inserm et des universités Paris Descartes et de Strasbourg viennent de mettre au point une technique capable de déceler les infimes traces d’ADN tumoral présentes dans les fluides biologiques de patients atteints d’un cancer. La méthode consiste à réaliser des analyses moléculaires ultra-sensibles dans des gouttelettes microscopiques. Testée avec succès sur des gènes impliqués dans différents cancers dont le cancer du côlon ou la leucémie, elle a le potentiel pour devenir une aide majeure pour les oncologues dans l’établissement du diagnostic comme dans l’élaboration du traitement. Une étude clinique est d’ores et déjà envisagée pour évaluer cette méthode. Ces travaux viennent d’être publiés sur le site de la revue Lab on a chip.

Lorsque les cellules tumorales meurent, elles déversent leur contenu dans le milieu extracellulaire. Ce contenu, en particulier l’ADN des cellules, se retrouve ensuite dans les liquides biologiques du patient : le sang, la lymphe, l’urine… Comme le développement de la plupart des cancers fait intervenir des facteurs génétiques, une simple analyse de sang ou d’urine pourrait en théorie révéler la présence d’ADN tumoral et donc d’un cancer. Et ce, dès la mort des premières cellules cancéreuses, donc à un stade très précoce.

Malgré ces belles promesses, il y a un hic qui explique pourquoi les médecins ne peuvent encore traquer les cancers dans les fluides biologiques : l’ADN tumoral n’y est présent qu’à l’état de traces. Dans le sang, par exemple, il représente moins de 0,01% de tout l’ADN qui s’y trouve sous forme diluée. Or les méthodes d’analyse classiques d’ADN ne sont pas assez sensibles pour détecter de si faibles quantités. C’est tout l’intérêt de la technique qu’ont développée des chercheurs du CNRS, de l’Inserm, de l’université de Strasbourg et de l’université Paris Descartes, en collaboration avec une équipe allemande du Max Planck institute (Göttingen) et une société américaine (Raindance Technologies). Déceler des seuils d’ADN 20 000 fois inférieurs à ce qui se faisait avant en clinique, telle est la prouesse réalisée par cette technique.

Comment fonctionne-t-elle ? Une première étape consiste à répartir l’ADN extrait d’un échantillon biologique dans des millions de gouttelettes suffisamment petites pour que chacune ne contienne qu’un seul gène cible. Puis, cet ADN est amplifié grâce à des méthodes de multiplication moléculaires modernes. Simultanément, des molécules fluorescentes spécifiques à chaque gène viennent interagir avec l’ADN. Cette phase importante fournira une sorte de code couleur des gènes. Les gouttelettes sont ensuite guidées, une par une, à l’intérieur de sillons de taille microscopique où elles sont analysées par laser : la couleur des molécules fluorescentes révèle alors quel gène se trouve dans la gouttelette. Si cette dernière émet du rouge, par exemple, l’ADN est sain. Si elle est verte, il est tumoral. Si la gouttelette n’émet pas de fluorescence, elle ne contient pas le gène ciblé. Un simple comptage des taches colorées permet alors de connaître la concentration en ADN tumoral.

© Jean-Christophe Baret, MPI-ds

Les chercheurs ont appliqué avec succès leur méthode sur un oncogène (gène ayant le potentiel de provoquer un cancer) appelé KRAS (associé à des leucémies et à divers cancers, comme ceux du côlon, du pancréas ou du poumon). L’ADN qui portait ce gène était issu de lignées cellulaires de laboratoire. Reste maintenant à tester le nouvel outil d’analyse dans un cadre thérapeutique. Une étude clinique est d’ores et déjà prévue. Si elle réussit, les médecins disposeront d’une « arme anticancer » efficace, non seulement pour détecter la présence de tumeurs mais également pour proposer des traitements. L’agressivité du cancer, sa sensibilité aux traitements existants et son risque de récidive après un traitement local : toutes ces informations sont en partie écrites dans l’ADN tumoral. En les lisant avec la technique des

Les chercheurs ont appliqué avec succès leur méthode sur un oncogène (gène ayant le potentiel de provoquer un cancer) appelé KRAS (associé à des leucémies et à divers cancers, comme ceux du côlon, du pancréas ou du poumon). L’ADN qui portait ce gène était issu de lignées cellulaires de laboratoire. Reste maintenant à tester le nouvel outil d’analyse dans un cadre thérapeutique. Une étude clinique est d’ores et déjà prévue. Si elle réussit, les médecins disposeront d’une « arme anticancer » efficace, non seulement pour détecter la présence de tumeurs mais également pour proposer des traitements. L’agressivité du cancer, sa sensibilité aux traitements existants et son risque de récidive après un traitement local : toutes ces informations sont en partie écrites dans l’ADN tumoral. En les lisant avec la technique des microgouttelettes, l’oncologue pourrait bénéficier d’un outil d’aide au diagnostic efficace, pour prévoir l’évolution de la maladie comme pour élaborer une stratégie thérapeutique.

Ces travaux ont notamment bénéficié du soutien de la Région Alsace, de l’Association pour la recherche sur le cancer (ARC) et de l’Institut national du cancer (INCa).

L’obésité, outre ses conséquences directes sur la santé (maladies cardiovasculaires, diabète), est de plus en plus soupçonnée de jouer un rôle dans le pronostic du cancer du sein en particulier dans sa propension à se répandre. Pour autant, aucune relation de cause à effet n’avait, jusqu’à présent, été démontrée. C’est chose faite grâce aux travaux menés par deux équipes de recherche réunissant des chercheurs de l’Inserm, du CNRS et de l’Université Paul Sabatier. Les travaux conjoints des scientifiques ont permis de mettre en évidence in vitro et in vivo, à proximité des cancers du sein, des cellules du tissu graisseux, appelées adipocytes, aux caractéristiques biologiques spécifiques. Ces adipocytes associés aux tumeurs sont capables de modifier les caractéristiques de la cellule cancéreuse, la rendant plus agressive. Les résultats de ces travaux sont publiés le 1er avril 2011 dans Cancer Research.

Chez les femmes, de nombreuses études statistiques ont déjà établi un lien, sans pour autant jamais parvenir à en expliquer la raison, entre obésité et « agressivité » du cancer du sein. Afin de trouver une explication à ce phénomène, les chercheurs ont étudié la nature du dialogue entre ces cellules graisseuses et les cellules de la tumeur.

© Fotolia

La partie externe du sein est essentiellement constituée de tissu graisseux, lui-même majoritairement composé d’adipocytes. Ces cellules sont capables, outre leur activité de stockage/libération des graisses, de sécréter de nombreuses protéines. Les chercheurs ont donc cherché à savoir si ces protéines jouaient un rôle dans le développement des cancers du sein.

Pour cela, les équipes de Philippe Valet à l’Institut des maladies métaboliques et cardiovasculaires (Inserm/Université Paul Sabatier) et de Catherine Muller à l’Institut de pharmacologie et de biologie structurale (CNRS/Université Paul Sabatier) ont utilisé un système de co-culture original entre cellules tumorales mammaires et adipocytes. En présence des cellules tumorales, les adipocytes manifestent une modification de la sécrétion de certaines de leurs protéines, dont des protéines de l’inflammation comme l’interleukine 6. Peu à peu, ils établissent une véritable interaction avec la tumeur, qui conduit à l’augmentation de son « potentiel de colonisation », donc de son agressivité.

En effet, lorsque des injections de cellules tumorales préalablement co-cultivées avec des adipocytes sont réalisées chez des souris, les chercheurs relèvent un accroissement des capacités de la tumeur à former des métastases. Fait majeur, ces modifications spécifiques des adipocytes ont été retrouvées dans des tumeurs humaines, confirmant l’importance de ce phénomène. De plus, les chercheurs observent qu’à proximité des tumeurs humaines de grande taille, avec envahissement ganglionnaire, une plus grande quantité d’interleukine 6 (IL-6) est retrouvée dans les adipocytes. Cette protéine jouerait donc un rôle important dans la propagation du cancer du sein stimulée par les adipocytes.

Ce travail montre que les adipocytes sont sans doute des acteurs inattendus de la dissémination de ces tumeurs.

« Nos résultats démontrent aujourd’hui comment les adipocytes participent activement à la progression du cancer orchestrée par les cellules tumorales. Ils suggèrent qu’en cas d’obésité, les adipocytes associés au cancer du sein seraient plus enclins à amplifier l’effet “agressif” des tumeurs », précisent les chercheurs.

« Cette hypothèse reste à vérifier à la fois chez la souris et chez l’homme » estiment-ils.

En vue : la mise au point de stratégies spécifiques destinées aux patients en surpoids atteints de cancers les plus agressifs. Par exemple, identifier les signaux fournis par les adipocytes pour stimuler les propriétés d’invasion des cellules tumorales pourrait représenter une nouvelle piste pour traiter ces patients.

Ces travaux ont bénéficié du soutien financier de l’Institut National du Cancer

Pour allonger la durée de vie de tous les organismes, depuis la levure jusqu’aux primates, les scientifiques emploient une méthode expérimentale universellement reconnue : le régime alimentaire (1). A Lyon, l’équipe de Marc Billaud et Florence Solari, du Centre de Recherche sur le Cancer de Lyon (CNRS/Inserm/université Lyon 1/centre Léon Bérard) vient de mettre en évidence les mécanismes qui permettent au ver C.elegans soumis à un régime strict de vivre 40% plus longtemps. Ces mêmes mécanismes pourraient également être impliqués dans la protection contre le cancer. Ce travail est publié dans le numéro de février de la revue Aging Cell.

Les études sur la longévité montrent que parmi les facteurs qui influencent l’espérance de vie d’un individu, 70% d’entre eux seraient liés à son environnement et son mode de vie. C’est le cas du régime alimentaire qui consiste à réduire l’apport en nourriture sans dénutrition. De plus, ce régime préviendrait le développement de cancers. Il existerait donc des mécanismes communs au contrôle de la longévité et au développement des tumeurs.

Depuis plusieurs années, Marc Billaud, Florence Solari et leurs collaborateurs étudient les mécanismes impliqués dans la modulation de la longévité et leurs liens avec le cancer. Les chercheurs utilisent pour cela l’organisme modèle Caenorhabditis elegans. Ce petit ver a permis par le passé de faire des découvertes pionnières dans la description des voies de signalisation impliquées dans la longévité, voies dont le rôle s’est avéré conservé chez les mammifères.

Dans cette étude, les chercheurs ont isolé, chez C.elegans, de nouveaux « gérontogènes » (2). Parmi eux : le gène slcf-1 dont l’inhibition produit des effets bénéfiques sur la longévité, effets qui sont similaires à ceux observés lorsque l’apport en nourriture est limité. Ils ont montré que la limitation de l’apport alimentaire chez C.elegans provoque l’inhibition de l’expression du transporteur SLCF-1 dans les cellules intestinales et déclenche une augmentation du niveau de pyruvate. Celle-ci altère le métabolisme mitochondrial et induit un stress oxydant.

© Inserm/ F.Solari

Ce stress de faible intensité induit une réponse adaptative responsable de l’augmentation de la durée de vie.

Les mêmes effets sont retrouvés lorsque le gène slcf-1 est inactivé (pas de production du transporteur SLCF-1) et bien que l’apport en nourriture ne soit pas limité.

Ce travail a permis de révéler l’importance du métabolisme du pyruvate dans le contrôle de la durée de vie en conditions de restriction calorique. Il montre de plus qu’une protéine connue pour avoir des effets suppresseurs de tumeurs (la protéine PTEN) se trouve également impliquée dans la cascade d’évènements décrits ci-dessus.

« Il serait envisageable de tester dans des modèles animaux, en particulier chez les mammifères, si la simple addition de pyruvate à la nourriture mimerait la restriction calorique avec les effets bénéfiques sur l’état de santé et celui sur la diminution d’incidence des cancers », précisent les auteurs.

Notes
(1) Le régime alimentaire consiste à réduire l’apport en nourriture sans dénutrition
(2) Gène impliqué dans les processus de vieillissement

La mortalité par cancer a connu d’importantes évolutions au cours des 20 dernières années, avec notamment un recul qui s’accentue dans la période récente. La baisse de la mortalité concerne l’homme et la femme, presque tous les cancers, toutes les tranches d’âge, toutes les régions, à des degrés divers qu’analyse le rapport que vient de rendre public l’INCa « Dynamique d’évolution des taux de mortalité des principaux cancers en France ». L’impact de l’approche globale de lutte contre le cancer réalisée en France, déjà perceptible sur la survie (1) le devient sur la mortalité.

Le rapport réalisé par l’Institut national du cancer, en lien avec l’InVS, l’Inserm, et le réseau français des registres de cancer Francim, présente une analyse dynamique de la mortalité par cancer en France au cours des vingt dernières années à partir des données les plus récentes (2). Ce document constitue un point d’étape entre les deux Plans cancers déployés en France. Il a notamment pour objectif de repérer les changements directement liés aux actions et politiques de santé publique menées ces dernières années afin d’éclairer les décideurs sur les actions à mener pour soutenir la baisse de la mortalité par cancer.

En moyenne, 147 851 décès par cancer dont 88 188 chez l’homme et 59 663 chez la femme ont été enregistrés chaque année en France au cours de la période 2003-2007. Le cancer représente ainsi la première cause de décès en France chez l’homme (32,9% de l’ensemble des décès masculins) et la deuxième chez la femme (23,4% de l’ensemble des décès féminins).
Environ 71% des décès par cancer enregistrés sur la période 2003-2007 surviennent chez les personnes âgées de 65 ans et plus. Chez les moins de 65 ans, les cancers responsables du plus grand nombre de décès sont les cancers du poumon chez l’homme (31,9% des décès prématurés masculins) et les cancers du sein et du poumon chez la femme (respectivement 26,8% et 15,4% des décès prématurés féminins).

Le taux de mortalité (3) par cancer tous âges et toutes localisations confondus a diminué si l’on compare les périodes 1983-87 et 2003-07. Le taux masculin a ainsi baissé de 22% passant de 208,7 à 162,6 décès pour 100 000 hommes avec une accélération de la baisse sur les dix dernières années. Le taux féminin a diminué de manière moins importante (-14%) passant de 92,8 à 79,9 décès pour 100 000 femmes.

Ces évolutions de la mortalité par cancer sont liées à des phénomènes indépendants des seules évolutions démographiques (accroissement et vieillissement de la population) : une évolution de l’incidence (fréquence des nouveaux diagnostics de cancer), une amélioration dans la prise en charge diagnostique (effet d’un éventuel dépistage ou diagnostic précoce) et une amélioration de la prise en charge thérapeutique.

Chez l’homme, la baisse du taux de mortalité par cancer est en grande partie attribuée à la baisse importante de la mortalité de certains cancers liés au tabac et à l’alcool, baisse induite par la diminution de l’incidence de ces cancers en lien avec le recul de la consommation alcoolo-tabagique.
Chez la femme, la décroissance du taux de mortalité par cancer, moins favorable que chez l’homme, est ralentie par la forte hausse du taux féminin de mortalité par cancer du poumon au cours des vingt dernières années, augmentation en lien avec celle de la consommation tabagique observée depuis plus de 40 ans.

La baisse du taux de mortalité liée à certains cancers accessibles au dépistage et diagnostic précoce tels les cancers du sein, du côlon-rectum, du col de l’utérus, aurait également contribué à la baisse du taux de mortalité par cancer, notamment sur les années récentes. Toutefois, ces politiques de santé publique sont encore trop récentes pour permettre d’observer pleinement leur efficacité. La généralisation en France des dépistages organisés du cancer du sein et du cancer colorectal devrait contribuer à la poursuite de la baisse de la mortalité par ces cancers.

Enfin, les progrès thérapeutiques et l’amélioration de la prise en charge ont permis une forte baisse du taux de mortalité pour certaines localisations telles que le testicule, la thyroïde et la maladie de Hodgkin. La découverte de certaines molécules innovantes a constitué une étape fondamentale dans le traitement de certains cancers.

Enfin, si à l’heure actuelle, l’écart de la mortalité par cancer entre les hommes et les femmes se réduit au cours du temps, le taux de mortalité par cancer reste encore deux fois plus élevé chez l’homme.

Ce rapport s’inscrit dans la mise en oeuvre de l’axe Observation du Plan cancer 2009-2013, en particulier de la mesure 6 qui prévoit de produire et de communiquer annuellement des informations sur le cancer et la cancérologie.

Notes
(1) Survie attendue des patients atteints de cancers en France : état des lieux, avril 2010.
(2) Données observées (InVS, CépiDc de l’Inserm), données estimées pour la période 1980-2005 (Francim, HCL, InVS, INCa) et projections concernant l’année 2010 (HCL, Francim, InVS, INCa).
(3) Taux standardisé qui permet de s’affranchir des effets démographiques (accroissement et vieillissement de la population) et de comparer les données de mortalité d’une époque à une autre ou d’une population à une autre.

A l’Institut Curie, des médecins et des chercheurs de l’Inserm viennent de mettre en évidence une « signature ADN » – un ensemble d’altérations du matériel génétique – prédictive du risque de récidive chez les femmes atteintes de cancer du sein. A partir d’un prélèvement de quelques cellules tumorales, il est désormais envisageable d’identifier les patientes porteuses de cette « signature » et dont le risque de développer des métastases est élevé. Publiée dans Genes Chromosomes and Cancer, cette signature « Curie » va permettre de prescrire une chimiothérapie aux femmes qui en ont réellement besoin, en épargnant aux autres un traitement inutile.

Grâce au développement du dépistage, les tumeurs du sein de petite taille, sans envahissement ganglionnaire, concernent la grande majorité des patientes diagnostiquées. Chez ces femmes, une question cruciale se pose quant au choix thérapeutique : doit-on, après traitement local (chirurgie et/ou radiothérapie), leur prescrire une chimiothérapie pour réduire le risque de récidive ? On sait qu’environ 20 % des patientes porteuses d’une tumeur de petite taille sans envahissement ganglionnaire en aura réellement besoin car leur tumeur est agressive, tandis que pour les autres, la chimiothérapie sera inutile. L’enjeu majeur est donc de distinguer les 2 groupes de tumeurs dès le diagnostic.

Pour le moment, la décision des médecins repose sur des critères biologiques et cliniques : âge au diagnostic, taille de la tumeur, grade, statut des récepteurs hormonaux et du récepteur HER2.

C’est au coeur des cellules tumorales, dans leur matériel génétique, qu’une équipe réunissant médecins, ingénieurs et chercheurs de l’Inserm à l’Institut Curie est allée trouver le moyen de distinguer les patientes à faible et à fort risque métastatique.

Détection d’anomalies chromosomiques tumorales © Inserm, D. Pissaloux

Ils ont étudié les altérations génétiques présentes dans les échantillons biologiques prélevés chez 168 patientes porteuses de cancers du sein en majorité de type luminal (1), de taille inférieure à 3 cm, sans envahissement ganglionnaire, diagnostiquées entre 1989 et 1999. Ces tumeurs étaient répertoriées dans le Centre de Ressources Biologiques de l’Institut Curie, créé en 1988 par le Dr Xavier Sastre-Garau (2), et qui est l’une des plus grandes banques de tissus et de matériel génétique tumoraux en Europe avec près de 50 000 échantillons biologiques. A chaque tumeur conservée, est associée l’information médicale sur son évolution. Ensuite, les données génétiques issues des prélèvements tumoraux ont été analysées avec l’aide des équipes de biostatisticiens et de bioinformaticiens (3) dirigées par le Dr Bernard Asselain et Emmanuel Barillot de l’Institut Curie.

« Nous avons ainsi pu distinguer deux groupes de patientes selon la nature des profils et le nombre d’altérations génétiques survenant dans leurs tumeurs du sein : un à bon pronostic et un à mauvais pronostic » précise le Dr Anne Vincent-Salomon (4), médecin pathologiste et chercheur dans l’unité du Dr Olivier Delattre, à l’Institut Curie. Les patientes de bon pronostic sont celles n’ayant pas développé de métastases 5 ans après le diagnostic.

« Nous nous sommes focalisés sur la recherche d’une signature ADN, c’est-à-dire des anomalies du nombre de chromosomes dans les tumeurs, pouvant prédire l’apparition de métastases dans les tumeurs du sein sans envahissement des ganglions lymphatiques, et sans jamais perdre de vue que cette analyse devait être facilement utilisable en routine clinique » ajoute le Dr Anne Vincent-Salomon.

La signature « Curie » comporte des modifications dans 3 régions chromosomiques différentes (des gains au niveau des chromosomes 2 et 8 et une perte sur le chromosome 3) et prend en compte le nombre d’altérations génomiques. Pour les détecter, l’équipe d’Olivier Delattre (5) a eu recours aux puces dites CGHarray (voir encadré). A partir d’un prélèvement de quelques cellules tumorales déposées sur cette puce, il est possible de rechercher dans l’ensemble du génome les pertes ou les gains de matériel génétique.

Il s’agit d’une signature basée sur des altérations du génome des cellules tumorales, contrairement à la signature utilisée dans l’étude Mindact à laquelle participe l’Institut Curie (6) et qui s’intéresse aux modifications dans l’expression des gènes.

De même que plusieurs paramètres sont à ce jour utilisés par les pathologistes pour caractériser les cancers, ces signatures sont complémentaires et leur utilisation conjointe ne pourra qu’affiner le pronostic individualisé des cancers.

« Avec cette signature, nous devrions être à même de mieux prédire le risque de survenue de métastases chez les patientes ne présentant aucun signe avant-coureur d’un risque de dissémination » précise le Dr Anne Vincent-Salomon.

« Ce travail montre que l’ADN des cellules tumorales est clairement porteur d’informations importantes concernant le risque évolutif de la tumeur. Des travaux à venir seront nécessaires pour décrypter ces informations » conclut le Dr Olivier Delattre, directeur de recherche à l’Inserm.

Ces résultats devront être confirmés par des études complémentaires, à une plus grande échelle, et en prospectif. Il sera alors possible de proposer ce test pour aider les cancérologues dans leurs choix thérapeutiques. Dans les années à venir, ce test pourra être utilisé au cas par cas pour des tumeurs du sein pour lesquelles les indications de chimiothérapie sont délicates à poser avec les outils pronostiques disponibles en routine. Mais pour consolider nos résultats, une autre étude est en cours de réalisation pour valider cette signature sur une autre population de patientes.

Notes
(1) Les cancers du sein dit « luminaux » représentent plus de la moitié des cancers du sein. Ils se développent à l’intérieur des canaux ou des lobules, petites structures en forme de bulles qui fabriquent le lait
(2) Le Dr Xavier Sastre-Garau est chef du département de Biologie des tumeurs
(3) Equipe de Biostatisques dirigée par Bernard Asselain et Unité Cancer et génome : bioinformatique, biostatistiques et épidémiologie d’un système complexe – Institut Curie / Unité 900 Inserm / Ecole des Mines dirigée par Emmanuel Barillot
(4) Le Dr Anne Vincent-Salomon, pathologiste dans le département de Biologie des tumeurs de l’Institut Curie, a réalisé ce travail au cours de sa thèse de sciences effectuée notamment grâce à un contrat INTERFACE Inserm lui permettant de se consacrer à la recherche pendant qu’un autre médecin assure ses activités médicales
(5) Unité de Génétique et Biologie des cancers, Institut Curie/U830 Inserm, dirigée par le Dr Olivier Delattre, à laquelle appartient Gaëlle Pierron qui coordonne cette étude pour l’unité
(6) Cette étude internationale vise à comparer la signature moléculaire établie par le Netherlands Kancer Institute d’Amsterdam – plus connue sous le nom de MammaPrint® – qui tient compte de l’expression de 70 gènes, aux facteurs clinico-pathologiques classiques permettant de prédire l’agressivité d’une tumeur sans envahissement ganglionnaire.

L’étude de cohorte prospective E3N, menée par Françoise Clavel-Chapelon (Directrice de recherche Inserm-Université Paris-Sud 11, à l’Institut Gustave Roussy) s’est intéressée à la relation entre concentrations sériques de vitamine D et de calcium et risque de cancer du sein. Les résultats de cette analyse, publiée le 08 septembre 2010 dans le journal Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention (1) révèlent qu’une augmentation des niveaux sanguins de vitamine D semble diminuer significativement le risque subséquent de cancer du sein, alors que les niveaux sanguins de calcium semblent sans relation.

La relation entre vitamine D, calcium et risque de cancer du sein demeure sujette à caution bien qu’une augmentation croissante de preuves épidémiologiques suggère que ces deux nutriments puissent réduire ce risque. La littérature distingue deux types d’études : celles qui portent exclusivement sur l’association entre risque de cancer du sein et apports en vitamine D et en calcium d’origine alimentaire ou sous forme de complément, et celles qui étudient cette association grâce aux concentrations sériques de vitamine D et de calcium. Etant donné que la source principale de vitamine D pour l’organisme provient de l’exposition solaire, les études qui portent sur l’association entre concentration sérique en vitamine D et risque de cancer du sein vont moins souffrir de biais de classification que celles qui n’explorent cette relation qu’à l’aide des données alimentaires.

Un risque diminué

Pour étudier la relation entre vitamine D sérique et risque de cancer du sein, les chercheurs de l’équipe E3N ont analysé les données d’une étude cas-témoins construite au sein de la cohorte E3N. Cette cohorte comprend 98.995 femmes âgées de 40 à 65 ans à l’inclusion en 1990. Ils ont identifié 636 cas de cancer du sein survenus depuis leur entrée dans la cohorte parmi les 17.540 femmes qui avaient donné un échantillon sanguin entre 1995 et 1998 et qui disposaient de données alimentaires détaillées sur leur consommation en vitamine D et en calcium. Ces cas ont été appariés chacun à deux témoins n’ayant pas développé de cancer du sein, en fonction de leur âge (+/- 2 ans), du statut ménopausique au moment de la prise de sang, de leur âge à la ménopause (+/- 2 ans), du centre de recueil (même région parmi les 40 centres de prélèvement) et leur date de prélèvement (même année). Pour chaque prélèvement, la vitamine D, le calcium, la parathormone ainsi que différentes hormones sexuelles ont été dosées dans le service de Biochimie de l’hôpital Bichat à Paris.

Les résultats de l’étude ont permis de montrer d’une part, que très peu de femmes dosées avaient un taux sanguin de vitamine D adéquat : 75% n’atteignaient pas la valeur de 30 ng/mL. D’autre part, ils ont montré une diminution significative de 25% (OR=0.73 (0.55-0.96)) du risque de cancer du sein pour les femmes avec les concentrations sériques les plus élevés de 25(OH) vitamine D3 (>27,0 ng/mL, correspondant au tiers des femmes avec les taux sériques les plus élevés) en comparaison aux femmes avec les concentrations les plus faibles (<19,8 ng/mL, correspondant au tiers des femmes avec les taux sériques les plus bas).

Aucune association n’a été mise en évidence entre le taux sérique de calcium et le risque de cancer du sein.

« Les niveaux de calcium ne semblent pas liés au cancer du sein. En revanche, s’agissant de la vitamine D, nos résultats sont en faveur d’une association entre taux sériques élevés et diminution du risque de cancer du sein », conclut Françoise Clavel-Chapelon.

La littérature sur le sujet est hétérogène. Elle ne repose, s’agissant d’études similaires à celle-ci (cas-témoins nichée dans une cohorte) que sur six autres publications, cinq d’entre elles portant sur des populations nord-américaines (dont une sur 28 cas seulement), la sixième étude étant danoise. Des essais cliniques avec différentes doses de vitamine D sont donc nécessaires pour confirmer le bénéfice de la vitamine D sur le cancer du sein.

D’ores et déjà, ces données plaident en faveur du maintien de niveaux biologiques adéquats en vitamine D notamment dans des populations avec des taux sériques faibles comme c’est le cas pour les femmes de l’étude E3N. En effet, pour maintenir une concentration en vitamine D au dessus de 30 ng/mL (valeur considérée comme adéquate (2)) en admettant un taux de 10 ng/mL chez des femmes sédentaires peu exposées au soleil, une prise quotidienne de 2000 UI de vitamine D serait nécessaire ce qui correspond à 10 fois les recommandations actuelles de l’Afssa.

Alternativement, douze minutes d’exposition solaire sur 50% de la peau, un jour de grand beau temps, si le climat et la saison le permettent équivalent à une prise de 3000 UI. Cependant, outre les risques pour la peau, une telle exposition ne semble pas adaptée aux individus vivant en France, qui ne produisent que peu (ou pas du tout) de vitamine D durant l’hiver.

Ces arguments devraient encourager les agences de santé à soutenir les études interventionnelles étudiant l’impact d’une fortification en vitamine D de certains aliments, d’autant que le seuil de toxicité de cette vitamine est élevé.

Notes :
(1) Engel P.*, Fagherazzi G.*, Boutten A., Dupré T., Mesrine S., Boutron-Ruault M.C., Clavel-Chapelon F. (*equally contributed). Serum 25(OH) vitamin D and risk of breast cancer: a nested case-control study from the French E3N cohort. Cancer Epidemiol Biomarkers & Prev, 08 septembre 2010.
(2) Bischoff-Ferrari HA, Giovannucci E, Willett WC, et al. Estimation of optimal serum concentrations of 25-hydroxyvitamin D for multiple health outcomes. Am J Clin Nutr 2006;84:18-28.

L’Institut de cancérologie Gustave Roussy, premier centre de lutte contre le cancer en Europe est un établissement privé participant au service public hospitalier et habilité à recevoir des dons et legs. Il constitue un pôle d’expertise global contre le cancer entièrement dédié aux patients. Il réunit sur un même site près de 2300 professionnels dont les missions sont le soin, la recherche et l’enseignement. L’IGR en chiffres : 385 lits et places d’hôpital de jour, 207 médecins statutaires, 887 soignants, 151.000 consultations et 43.000 patients suivis par an, 14 unités de recherche, 300 chercheurs, 2.800 étudiants, chercheurs et médecins formés par an. Site Internet : www.igr.fr