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Le microbiote intestinal n’a pas fini de nous surprendre. Dans une nouvelle étude menée par des chercheurs de l’Inserm, de l’université et du CHU de Toulouse[1] au sein de l’Institut de Recherche en Santé Digestive (Inserm/INRA/Université Toulouse III – Paul Sabatier, ENVT), le mode d’action d’une bactérie probiotique utilisée dans le traitement symptomatique des douleurs du syndrome de l’intestin irritable est dévoilé. La bactérie produit un neurotransmetteur (le GABA) qui grâce à sa liaison avec un lipide, passe la barrière intestinale, agit sur les neurones sensitifs situés au niveau du ventre et réduit la douleur viscérale. Cette nouvelle famille de molécules associant lipoprotéine et GABA pourrait être utilisable comme médicament antidouleur. Ces travaux sont publiés dans la revue Nature Communication.

Le syndrome de l’intestin irritable est une maladie chronique caractérisée par des douleurs abdominales associées à des troubles du transit. Cette pathologie est hautement invalidante et diminue drastiquement la qualité de vie des patients. Face à ce syndrome, le patient reste démuni, car il n’existe pas de traitement vraiment efficace pour cette pathologie qui, en France, concerne 5% de la population.

La bactérie Echerichia coli Nissle 1917[2], probiotique découvert pendant la première guerre mondiale, a récemment été utilisée par voie orale comme traitement thérapeutique alternatif du syndrome de l’intestin irritable. L’approche thérapeutique par les probiotiques connaît un engouement étant donné le caractère « naturel » et l’absence supposée de toxicité de ces produits. Il n’en demeure pas moins qu’il est nécessaire de comprendre les bases moléculaires de leurs propriétés thérapeutiques. La recherche dans ce domaine veille et s’interroge sur l’origine des facteurs bactériens qui régissent ces activités probiotiques et le bien-fondé de leur utilisation.

C’est dans cette optique que les chercheurs ont développé un projet visant à caractériser l’activité probiotique de la souche E. coli Nissle 1917. Leurs travaux démontrent que cette bactérie produit du GABA (acide gamma aminobutyrique) lié à un acide aminé et à un acide gras. Ensemble, ces trois molécules forment un lipopeptide. La liaison de cet acide gras par la bactérie permet au GABA qui est le principal neurotransmetteur inhibiteur du système nerveux de pouvoir passer la barrière intestinale. Il peut ensuite se fixer sur son récepteur pour diminuer l’activation des neurones sensitifs et ainsi diminuer la douleur. Le GABA n’a en revanche pas la capacité de franchir, seul (sans son acide gras), la barrière intestinale.

Une fois le lipopeptide identifié et caractérisé, des premières expériences ont d’abord été menées sur des neurones sensitifs de souris en culture. L’exposition de ces neurones à la capsaicine (le produit actif du piment) entraîne une augmentation des flux de calcium caractéristiques de leur hypersensibilité, par rapport aux neurones contrôles. Ces changements de flux calciques ne sont pas retrouvés chez ces mêmes neurones prétraités par un ajout de lipopeptide de synthèse au milieu de culture.

Ces mêmes expériences ont ensuite été conduites sur des souris chez lesquelles des électrodes posées sur l’animal permettaient de mesurer l’intensité des contractions abdominales caractéristiques de la douleur (l’équivalent des crampes d’estomac chez l’homme). Dès lors qu’elles ingéraient le lipopeptide de synthèse, les souris hypersensibles retrouvaient des contractions abdominales équivalentes à celles des souris contrôles.

Cette étude a permis de breveter une nouvelle famille de molécules pouvant être utilisables comme médicaments antidouleur. « Ces dernières ne modifiant pas la physiologie ni la motilité intestinale, on peut également espérer qu’elles entraîneraient moins d’effets secondaires que ceux provoqués par la morphine par exemple. Ceci devra bien entendu être validé par de futurs essais thérapeutiques », déclare Nicolas Cenac.

Cette découverte démontre l’importance d’une meilleure connaissance des modes d’action des probiotiques actuellement utilisés et le potentiel thérapeutique des lipopeptides produits par le microbiote intestinal.

Ces travaux ont fait l’objet du dépôt d’une demande de brevet par Inserm transfert.

[1] Associant une équipe de physiopathologistes et une équipe de bactériologistes de l’Institut de Recherche en Santé Digestive (IRSD) de Toulouse (Inserm/INRA/Université Toulouse III – Paul Sabatier, ENVT) et des équipes de chimistes de l’institut des biomolécules Max Mousseron de Montpelier et du réseau Metatoul de Toulouse

[2] Du nom du médecin allemand Alfred Nissle qui avait isolé cette souche des selles d’un soldat de la Première Guerre mondiale, qui était le seul de son unité ne souffrant pas de dysenterie.

Associé au vieillissement de la population et au développement du syndrome métabolique, l’athérosclérose est une cause majeure de décès dans le monde. Des chercheurs de l’Unité Inserm 970 « Centre de Recherche Cardiovasculaire de Paris » (Inserm/ Université Paris Descartes), ont réussi à mettre en évidence les mécanismes qui sous-tendent la formation des plaques d’athérosclérose. Ils ont notamment découvert le rôle protecteur de l’autophagie, un processus de nettoyage et de recyclage des composants cellulaires, dans les cellules qui tapissent la paroi interne des artères. Ces résultats, parus dans PNAS le 25 septembre 2017, permettent de mieux comprendre les étapes initiales du développement de ces plaques et ouvrent la voie d’un traitement préventif.

L’athérosclérose est une maladie du système cardio-vasculaire qui se caractérise par le dépôt d’une plaque essentiellement composée de lipides (on parle d’athérome) sur la paroi interne des artères. Si certaines de ces plaques sont stables, d’autres s’érodent ou se fissurent et les conséquences sont alors dramatiques pour le patient: infarctus du myocarde ou encore accident vasculaire cérébral (AVC).

Coupe schématique d’une artère saine et d’une artère athéroscléreuse. ©Inserm/Koulikoff, Frédérique

Les facteurs de risque cardiovasculaire sont multiples : diabète, obésité, tabagisme, hypertension artérielle, etc. Bien que ces facteurs soient généraux, les plaques d’athérosclérose se développent principalement dans des zones précises de système circulatoire que sont les bifurcations et incurvations artérielles. Ces endroits sont caractérisés par les faibles forces de frottement qu’y exerce le sang circulant. A l’inverse, les zones artérielles exposées à des frottements plus importants sont protégées de l’athérosclérose. Les mécanismes impliqués dans ce rôle protecteur du frottement sanguin sur le développement de l’athérosclérose restent encore mal compris.

Une récente étude menée par Chantal Boulanger et Pierre-Emmanuel Rautou, de l’Unité Inserm 970 « Centre de Recherche Cardiovasculaire de Paris », vient de combler cette lacune dans la compréhension de l’athérosclérose. Les travaux montrent le rôle clé de l’autophagie endothéliale, c’est-à-dire la capacité qu’ont les cellules qui tapissent la face interne des artères à dégrader et recycler leurs propres composants.

L’autophagie est un processus intracellulaire par lequel la cellule dégrade une portion de son cytoplasme (contenu de la cellule entre la membrane et le noyau) pour faire face à un stress ou un manque de nutriments. L’équipe de chercheurs a observé que les frottements exercés par le sang stimulent puissamment l’autophagie à la surface de la paroi artérielle. Ce phénomène permet à ces cellules endothéliales de maintenir un état physiologique sain et empêche le développement de l’athérosclérose, en les protégeant de la mort cellulaire, de la sénescence et de l’inflammation.

Les chercheurs ont ensuite empêché le processus d’autophagie à la surface de la paroi artérielle et ils ont alors observé une recrudescence des plaques dans ces zones artérielles habituellement protégées du développement de l’athérosclérose. L’autophagie endothéliale représente ainsi le lien jusqu’alors manquant entre les forces exercées par le sang circulant et l’athérosclérose.

« Ces résultats prouvent qu’inhiber l’autophagie n’est pas favorable en cas d’athérosclérose. Au contraire, stimuler spécifiquement l’autophagie, permettrait de prévenir la formation des plaques d’athérome et donc de réduire les risques d’infarctus ou d’AVC, véritable défi majeur pour la santé publique. », conclut Chantal Boulanger.

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La majorité des AVC sont des infarctus cérébraux dus à l’occlusion d’une artère cérébrale par un caillot sanguin, lui‐même conséquence de diverses maladies artérielles ou cardiaques. Cependant, dans 30 à 40% des cas, l’origine de l’infarctus cérébral ne peut être expliquée par une de ces maladies. Les résultats, publiés dans The New England Journal of Medicine le 14 septembre 2017, d’un essai clinique, mené dans 32 sites en France et 2 sites en Allemagne par des médecins et chercheurs du Centre hospitalier Saint‐Anne, des hôpitaux de l’AP‐HP¹, de l’Inserm et de l’Université Paris Descartes, valident la fermeture du foramen ovale, qui communique entre les deux oreillettes du cœur, comme stratégie de réduction du risque de récidive d’infarctus cérébral.

Chaque année, 17 millions de personnes dans le monde sont victimes d’un accident vasculaire cérébral (AVC). En France, avec près de 140 000 cas par an, soit un toutes les quatre minutes, l’AVC est la première cause de handicap physique acquis de l’adulte, la deuxième cause de mortalité et la deuxième cause de démence.

Au cours des 25 dernières années, les travaux conduits par le Pr Jean‐Louis Mas, en collaboration avec de nombreux neurologues et cardiologues, ont montré que les patients

victimes d’un infarctus cérébral sans cause classique identifiée, en particulier les plus jeunes d’entre eux, ont, plus souvent que des témoins sans infarctus cérébral, une anomalie cardiaque, appelée foramen ovale perméable (communication entre les deux oreillettes cardiaques). Ce constat, confirmé par d’autres équipes dans le monde, amène à penser qu’une intervention visant à fermer cette communication pourrait permettre de prévenir les  récidives d’infarctus cérébral.

Pour tester cette hypothèse, le Professeur Mas et le Pr Gilles Chatellier de l’Unité de Recherche Clinique de l’hôpital Européen Georges‐Pompidou ‐ AP‐HP ont conduit au cours des 10 dernières années (décembre 2007 – décembre 2016) un essai clinique auprès de 663 patients âgés de 16 à 60 ans dans 32 sites en France et 2 sites en Allemagne.

Les résultats de cet essai, promu par l’AP‐HP², montrent pour la première fois que la fermeture du foramen ovale perméable au moyen d’un dispositif médical mis en place par voie endovasculaire réduit de façon très importante le risque de récidive d’infarctus cérébral, comparativement au traitement médical de référence par aspirine.

L’étude confirme la responsabilité directe du foramen ovale perméable dans la survenue d’infarctus cérébraux sans autre cause identifiée et apporte une réponse thérapeutique à un problème médical fréquent et grave.

Ces travaux ont reçu le soutien du Ministère de la Santé (Programme de soutien aux technologies innovantes).

¹ Bichat, HEGP, Henri Mondor, Lariboisière, Saint‐Antoine
² Avec l’aide de la Direction de la Recherche Clinique de l’APHP

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Une nouvelle étude menée par des chercheurs de l’Inserm au sein de l’Irset « Institut de recherche en santé, environnement et travail »^[1] montre pour la première fois chez les humains que l’exposition simultanée à des molécules potentiellement perturbatrices endocriniennes exacerbe les effets observés lorsque l’exposition est réalisée avec les molécules indépendamment les unes des autres. Cette étude s’est principalement intéressée au testicule fœtal humain avec des conséquences éventuelles sur le développement du système reproducteur, les molécules sélectionnées inhibant toute production de testostérone. Ces résultats sont publiés dans Environmental Health Perspectives.

L’utilisation accrue de nouveau matériaux, produits, procédés industriels/agricoles caractéristiques du mode de vie « moderne » a conduit à une contamination des environnements (domestiques, professionnels, alimentaire…) par de multiples molécules chimiques. Plusieurs d’entre elles ont été identifiées comme exerçant des effets perturbateurs endocriniens, et plus particulièrement comme anti-androgènes (= anti-testostérone). Il apparaît désormais clair, que continuer à focaliser les recherches sur ces produits chimiques « individuels » est de nature à sous-estimer le risque lié à leurs expositions simultanées, particulièrement chez les femmes enceintes. 

Des preuves expérimentales, notamment sur différentes espèces animales et sur des lignées cellulaires en culture, étayent la notion « d’effet mélange » souvent aussi appelé « effet cocktail ». Toutefois, et paradoxalement au vu des enjeux pour la santé humaine, la preuve de concept de l’existence de ces « effets cocktails » n’a pas encore été apportée chez l’Homme. Les auteurs de ce nouvel article ont développé des modèles de prédiction mathématique de ces effets combinés à partir des profils toxicologiques individuels des molécules). Ces modèles mathématiques sont la première étape pour l’évaluation du risque lié à l’exposition à des mélanges de perturbateurs endocriniens chez l’Homme, et en particulier ici la femme enceinte. Le travail réalisé avait un double objectif :

• élargir le répertoire des molécules aux propriétés perturbatrices endocriniennes chez l’Homme ;
• vérifier l’adéquation de données expérimentales des mélanges aux prédictions mathématiques.

Les chercheurs de l’Irset – avec l’appui de collègues du CHU de Rennes, et du Pr Andréas Kortenkamp et le Dr M Scholze de l’Université de Brunel à Londres, ont mis en œuvre une démarche expérimentale inédite et ont ainsi criblé 27 molécules, comportant 7 médicaments, 14 molécules chimiques  d’usage industriel (pesticides…) et 6 molécules dites socio-culturelles (alcool, caféine…). Onze molécules aux propriétés perturbatrices endocriniennes ont alors été identifiées, dont certaines pour la toute première fois chez l’homme. 

A partir de ces 11 molécules, quatre mélanges ont été conçus et testés sur le testicule fœtal humain. Les résultats expérimentaux de ces mélanges corroborent les prédictions mathématiques élaborées, pour un nombre de composés supérieur à 3. Ceci démontre d’une part, que le modèle établi par les auteurs de l’article est capable de mettre en évidence, pour la première fois sur un organe humain, des effets cocktails et, d’autre part, que les effets combinés observés sont mathématiquement prédictibles.

Enfin, les auteurs de cet article ont pu quantifier l’exacerbation des effets individuels de chacune des molécules mélangées. En d’autre terme, à la question : « combien de fois la molécule est plus puissante en mélange que lorsqu’elle est seule » ils ont pu apporter la réponse que cette exacerbation varie d’un facteur 10 à 1000 en fonction de la molécule considérée. 

Pour Bernard Jégou, directeur de l’Irset, chercheur Inserm, directeur de la recherche de l’Ecole des Hautes Etudes en Santé Publique et coordinateur de cette étude, Pierre Gaudriault, pharmacien et docteur de l’université de Rennes 1, et Séverine Mazaud-Guittot, chercheuse Inserm, les conclusions de ce travail soutenu par l’Agence nationale de sécurité sanitaire de l’alimentation, de l’environnement et du travail (ANSES) sont à prendre au sérieux :

« il existe une fenêtre de sensibilité bien précise au cours du 1^er trimestre de développement du fœtus pendant laquelle l’exposition simultanée à des doses faibles de plusieurs perturbateurs endocriniens, laisse entrevoir un risque pour le futur appareil génital et reproducteur de l’enfant. Ceci est d’autant plus préoccupant que les exacerbations des effets individuels de telles molécules peuvent aller jusqu’un facteur 1000. Tous les faisceaux d’indices expérimentaux provenant de différentes modèles, convergent vers ces mêmes conclusions. A partir de cette preuve de concept expérimentale, il s’avère indispensable d’intensifier la recherche pour caractériser les mélanges réels auxquels les individus sont exposés et en tester les effets sur des modèles appropriés. ».

[1] Institut de recherche en santé, environnement et travail ; Inserm ; Ecole des hautes études en santé publique, Université de Rennes 1.

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Des chercheurs de l’Inserm ont réussi à produire une protéine humaine en laboratoire et à l’utiliser contre les infections bactériennes et comme traitement contre le choc septique. Le choc septique est une réponse inflammatoire généralisée de l’organisme associée à une infection grave. Une fois le stade inflammatoire critique atteint, le pronostic vital des individus est sérieusement engagé. Une personne dans le monde en meurt toutes les 3 à 4 secondes. Ces travaux publiés dans la revue Scientific Reports sont donc une piste sérieuse contre cette infection qui reste aujourd’hui une urgence médicale.

Dans les pays industrialisés, on dénombre 377 cas de sepsis pour 100 000 habitants. Chaque année, le sepsis tue 6 millions de nourrissons. En France, la mortalité des patients atteints d’un sepsis est de 27 %, mais la mortalité de la forme la plus grave peut atteindre 50 %. Les projections suggèrent un doublement du nombre de cas d’ici cinquante ans, s’expliquant notamment par le vieillissement de la population (source : Institut Pasteur). La situation est telle au plan mondial qu’en mai 2017, lors d’une réunion de l’OMS qui s’est tenue à Genève, ses responsables ont pris la décision de reconnaître la septicémie comme un problème de santé publique majeur. La prochaine journée mondiale contre le sepsis, sous l’égide de la Global Sepsis Alliance, se tiendra le 13 septembre 2017.

Dans la plupart des cas, il s’agit d’une infection par des bactéries à Gram négatif présentes naturellement dans l’organisme (la plupart du temps dans l’intestin) qui deviennent toxiques chez des individus fragilisés. La partie toxique de la bactérie se trouve sur leur paroi sous la forme d’un complexe lipo-saccharidique. On parle alors d’endotoxines.

La particularité chimique de ces endotoxines est le point de départ de l’étude menée par les chercheurs de l’Inserm. En effet, de précédentes études ont montré qu’une protéine baptisée PLTP (pour plasma phospholipid transfer protein) avait la faculté de se lier aux endotoxines situées sur la paroi externe des bactéries voire de les transporter vers le foie. En cas d’infection, cette protéine semblait donc pouvoir jouer un rôle dans l’élimination des endotoxines.

Pour vérifier cette hypothèse, l’équipe de recherche, grâce à une collaboration avec une équipe américaine, a étudié un modèle de souris génétiquement modifiée dont la particularité était de ne plus exprimer le gène de la PLTP. En injectant à ces souris des endotoxines bactériennes, les chercheurs ont observé que les animaux meurent sans pouvoir contrer l’infection générée. D’où leur hypothèse que la PLTP présente un intérêt, jusqu’alors inconnu et peut-être majeur, dans le domaine de l’immunité innée.

Tout l’enjeu pour les chercheurs a été ensuite de pouvoir disposer de cette protéine PLTP humaine en quantité suffisante afin de procéder à des essais thérapeutiques visant à montrer sa capacité à contrecarrer les effets de ces endotoxines. Ils se sont alors tournés vers l’Unité mixte de recherche « Biologie du Développement et de la Reproduction »  de l’Inra ayant les compétences pour produire la protéine dans le lait de lapines transgéniques.

Une fois cette production obtenue, les chercheurs ont testé la capacité de la PLTP à combattre la réponse inflammatoire chez des souris souffrant de sepsis. D’assez faibles quantités de PLTP ont suffi à améliorer considérablement l’état de santé de ces souris. « Mais, notre objectif ultime était de comprendre comment tout ceci fonctionne » résume Laurent Lagrost.

Poursuivant leurs travaux, les chercheurs ont mis en évidence que la PLTP est capable de bloquer la prolifération des bactéries, en fragilisant leur paroi. Ils observent également que cette protéine qu’est la PLTP, outre la capacité qu’elle a de neutraliser l’activité de ces fameuses endotoxines peut aussi les désagréger avant de les transférer aux lipoprotéines. De simples transporteurs de cholestérol, celles-ci se mutent en véhicule de secours pour convoyer les endotoxines jusqu’au foie et permettre leur élimination par voie biliaire.

« Tant que l’on n’a pas neutralisé de manière endogène, dans l’organisme de l’individu, les endotoxines bactériennes qui vont être responsables de la réponse inflammatoire et de toute la cascade d’effets délétères que cela va entraîner, on ne résout pas définitivement le problème. Or il apparaît que la PLTP, elle, parvient à neutraliser ces endotoxines et à détoxifier le sang, du moins chez les souris » concluent les chercheurs.

Cette démarche s’inscrit dans un concept original de bio-mimétisme où « plus on copie la nature, plus on se rapproche de la vérité », ajoutent-ils.

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Chez l’Homme, l’apeline est efficace pour réguler le taux de sucre dans le sang et augmente la sensibilité des cellules à l’insuline.  Ces deux observations résultent d’un essai clinique mené par des chercheurs de l’Inserm à Toulouse (Unité 1048 « Institut des maladies métaboliques et cardiovasculaires » Inserm/Université Toulouse III – Paul Sabatier) et représentent une avancée prometteuse dans la mise au point d’un traitement contre le diabète, notamment celui de type 2.

Ces travaux font l’objet d’une publication dans la revue Diabetes, Obesity and Metabolism

C’est une histoire qui dure depuis plus de 10 ans. Une histoire de recherche classique qui illustre le long parcours entre la découverte d’une molécule thérapeutique et sa possible utilisation chez l’homme. L’intérêt de l’apeline a été démontré en 2008 par Philippe Valet, Professeur des Universités et son équipe Inserm. Cette molécule ubiquitaire (que l’on retrouve dans tout l’organisme) peut, si cela s’avère nécessaire, réguler le taux de sucre dans l’organisme en lieu et place de l’insuline. Néanmoins cette voie de secours n’est activée que si la voie principale ne fonctionne pas correctement.

En temps normal, le sucre provenant par l’alimentation est stocké dans le foie, le muscle et le tissu adipeux et libéré au fur et à mesure des besoins de l’organisme. Ce stockage est dépendant de l’action de l’insuline qui le « capte » pour le mettre en réserve. Un mauvais fonctionnement de l’insuline entraine un diabète (augmentation des taux de sucre dans le sang). Soit elle n’est pas produite du tout par l’organisme : c’est le diabète de type 1. Soit les récepteurs à l’insuline situés à la surface des cellules du foie, du muscle et du tissu adipeux se désensibilisent : c’est le diabète de type 2. Deux problèmes en résultent : les taux de glucose circulants dans le sang sont trop élevés, ce qui s’avère toxique à terme.

En découvrant cette voie alternative permettant d’assimiler le sucre d’une autre façon, grâce à l’apeline, les chercheurs ont eu rapidement l’idée de stimuler cette voie naturelle et de produire de l’apeline de synthèse.

Aujourd’hui les chercheurs rapportent les résultats positifs d’un essai clinique mené chez 16 patients au sein du service de Diabétologie du Professeur Pierre Gourdy du CHU de Toulouse. Des hommes en bonne santé mais en surpoids ont été recrutés pour participer à une étude visant à établir l’efficacité et la tolérance de deux doses différentes d’apeline administrées par voie intraveineuse. Tandis qu’un premier groupe recevait une dose équivalente à 9nmol/kg, le second groupe recevait 30 nmol/kg. La glycémie des patients était mesurée avant et après la perfusion.

Les résultats montrent que l’injection de la plus faible dose entraîne une meilleure assimilation du glucose circulant dans le sang, tandis que l’administration de la dose la plus élevée provoque en plus une augmentation avérée de la sensibilité des cellules à l’insuline. Aucun effet secondaire n’a été observé.

 » C’est ce que l’on appelle « une preuve de concept » explique Philippe Valet. « Même si l’échantillon est petit, les résultats que nous venons d’obtenir nous encouragent à passer à des effectifs plus conséquents afin de  les confirmer à plus large échelle et envisager une véritable autorisation de mise sur le marché ».

 Ces travaux pourraient notamment trouver un intérêt dans le traitement du diabète qui touche plus de 400 millions de personnes dans le monde.

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La réduction de la masse musculaire, processus fréquemment associé au vieillissement, mais également observé dans plusieurs maladies chroniques (obésité, cancer, insuffisance rénale), ainsi qu’en situation d’immobilisation (accidents, périodes post-opératoires) ou lors de séjours en apesanteur (spationautes), impacte fortement la qualité de vie. Des chercheurs du laboratoire CarMeN « Recherche en Cardiovasculaire, Métabolisme, Diabétologie et Nutrition » (Inserm/Inra/Université Claude Bernard Lyon 1/Insa Lyon) à Lyon, dirigé par Hubert Vidal, Directeur de recherche Inserm, en collaboration avec l’équipe du Dr. Jérome Ruzzin du Département de Biologie de l’Université de Bergen (Norvège), viennent de montrer qu’une hormone fabriquée par l’intestin appelée facteur de croissance des fibroblastes 19 (FGF19), est capable d’accroître la masse musculaire chez la souris et d’augmenter la taille des cellules musculaires humaines en culture. Les chercheurs ont également montré que le FGF19 protège de la perte de masse musculaire dans différents modèles expérimentaux chez la souris, mettant en lumière son potentiel intérêt thérapeutique. Ces résultats sont publiés dans la revue Nature Medicine daté du 26 juin 2017.

Le facteur de croissance des fibroblastes 19 (FGF19), une entérokine (une hormone secrétée par l’intestin) connue pour agir sur le métabolisme des acides biliaires dans le foie, est aussi capable de cibler d’autres tissus et d’exercer un rôle de régulateur du glucose et de l’homéostasie des lipides. En étudiant l’intérêt thérapeutique potentiel du FGF19 dans les maladies métaboliques telles que le diabète de type 2 et l’obésité, les chercheurs ont montré que des souris traitées avec du FGF19 durant 7 jours prennent moins de poids et de tissus adipeux alors qu’elles mangent davantage que des souris non traitées. Dans ces conditions, les chercheurs ont montré que la masse des muscles squelettiques et la force musculaire des animaux traités sont augmentées, identifiant ainsi pour la première fois une nouvelle fonction du FGF19.

A une échelle moléculaire, les chercheurs ont identifié la voie de signalisation qui entraîne les effets hypertrophiques du FGF19 dans le muscle et démontrent que cet effet est la conséquence d’une augmentation de la taille des fibres, indépendamment du type de fibre musculaire.

Les chercheurs ont ensuite démontré le potentiel thérapeutique du FGF19 en utilisant différents modèles murins présentant une diminution de la masse musculaire, incluant des animaux traités avec un glucocorticoïde, un modèle de souris génétiquement obèse et des souris âgées. Dans chacun de ces modèles, ils ont mis en évidence la capacité d’un traitement par le FGF19 à préserver ou augmenter la masse et la force musculaire. « Ceci montre pour la première fois l’intérêt du FGF19 pour lutter contre la fonte musculaire, mais potentiellement aussi en agronomie pour augmenter la masse musculaire des animaux d’élevage » concluent Hubert Vidal et ses collaborateurs qui envisagent la mise en place d’études cliniques pour valider ces observations chez l’homme.

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Depuis la fin du XXème siècle, il a été prouvé que toutes les femmes qui ont été enceintes (même en cas de fausse couche ou d’avortement) gardent au sein de leur moelle osseuse pendant au moins 50 ans des cellules fœtales de leur(s) enfants. L’équipe du Professeur Selim Aractingi – Faculté de médecine Paris Descartes, service de dermatologie de l’Hôpital Cochin AP-HP, Unité mixte de recherche Inserm « Centre de recherche Saint Antoine » et université Pierre et Marie Curie – vient de prouver qu’il est possible, chez la souris, de mobiliser ces cellules fœtales pour accélérer la guérison de plaies chroniques au niveau de la peau. Ces résultats sont publiés dans Nature Communication le 18 mai 2017.

Les cellules fœtales transférées aux mères présentent la particularité de pouvoir leur être utiles en cas de problème de santé. Par exemple, des équipes de recherche ont constaté que des problèmes de thyroïde ou du foie chez la femme enceinte amenaient ce type de cellule à participer à la régénération de ces organes. On parle de microchimérisme, car la mère mobilise des cellules extérieures à elle-même, mais contenues dans son organisme en très petites quantité (cellules du non-soi) afin d’accélérer le processus de réparation d’un organe lésé.

Il restait à découvrir les signaux que la mère envoie à ces cellules fœtales, nichées dans la moelle osseuse, pour leur permettre de se mobiliser et d’aider à la réparation maternelle. C’est ce que l’équipe du Professeur Sélim Aractingi vient de mettre au jour : « nous avons mis en évidence une voie moléculaire de signalisation dénommée Ccl2/Ccr2 » explique-t-il. L’objectif suivant a consisté à tenter de potentialiser cet effet, en activant artificiellement cette voie de signalisation.

Ces travaux ont démontré que le fait d’injecter de petites quantités de cette voie moléculaire, dans les plaies chroniques d’une souris ayant mis bas depuis longtemps, permet une cicatrisation aussi rapide qu’une plaie normale. Cela est rendu possible par la mobilisation d’une population particulière de cellules progénitrices fœtales par Ccl2/Ccr2.

« Notre concept consiste en une thérapie naturelle par les cellules souches fœtales  » poursuit le Professeur Aractingi. En cela, il se différencie des techniques plus classiques de thérapies cellulaires où l’on injecte des cellules cultivées dans des tissus malades. La seule restriction de cette technique est qu’elle ne peut profiter qu’à des souris ayant mis bas. Les mêmes méthodes ont été testées chez des souris qui n’ont jamais été gestantes et elles ne se sont pas avérées efficaces.

Les perspectives offertes par cette étude sont très intéressantes car on peut espérer à terme une transposition de ce type de thérapie chez la femme. « Un certain nombre d’essais sont encore nécessaires mais nous pouvons espérer déboucher relativement rapidement à des traitements bénéfiques aux femmes ayant été enceintes » conclut le Professeur Aractingi.

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Des chercheurs de l’Inra et leurs partenaires[1] ont étudié chez l’animal les conséquences de la présence simultanée dans l’intestin d’un certain groupe de bactéries du microbiote et d’un contaminant alimentaire courant, le déoxynivalénol (DON). Ils montrent que la présence de cette mycotoxine renforce le caractère génotoxique des bactéries, c’est-à-dire augmente le nombre des cassures sur les brins d’ADN des cellules intestinales, phénomène pouvant conduire à l’apparition de cellules cancéreuses. Ces travaux posent en particulier la question de la synergie entre contaminants alimentaires et microbiote intestinal vis-à-vis du processus de cancérogenèse colorectale.

Le microbiote intestinal comporte chez l’Homme quelque 100 000 milliards de bactéries d’une très grande diversité. Escherichia coli, l’une d’entre elles, est très commune et comporte différents groupes. Les bactéries E. coli du groupe B2 produisent une substance génotoxique, c’est-à-dire qui produit des dommages sur l’ADN des cellules intestinales, appelée colibactine. On note aujourd’hui une augmentation des bactéries du groupe B2 dans le microbiote intestinal des populations des pays industrialisés.

Les mycotoxines sont les contaminants naturels les plus couramment présents dans l’alimentation humaine et animale. L’une d’elles, le déoxynivalénol ou DON, est produite par des moisissures de la famille des Fusarium se développant principalement chez les céréales. Les populations humaines y sont largement exposées en Europe et en Amérique du Nord par leur alimentation. En France et en Europe, l’exposition de certaines fractions de la population, en particulier les enfants, dépasse les valeurs toxicologiques de référence pour cette toxine.

Les chercheurs de l’Inra et leurs partenaires ont étudié in vitro et in vivo chez l’animal, les conséquences de la présence simultanée dans l’intestin de Escherichia coli produisant la colibactine et de DON.

Chez les animaux possédant les bactéries capables de produire la colibactine et ayant été exposés au DON par leur alimentation, les dommages sur l’ADN des cellules intestinales sont significativement plus nombreux, en comparaison avec des animaux ne produisant pas la colibactine. Ils montrent ainsi que la présence de la mycotoxine renforce le caractère génotoxique des E. coli du groupe B2.

Ces premiers résultats fournissent de nouvelles données interrogeant la synergie possible entre contaminants alimentaires et microbiote intestinal. Les chercheurs vont poursuivre leurs travaux pour comprendre le mécanisme en jeu dans le renforcement de cette génotoxicité en présence de DON, et des études sont envisagées pour compléter les observations jusqu’à un stade avancé de la cancérogenèse colorectale.

[1] Les partenaires de l’Inra pour ces travaux : Inserm, Université Toulouse III – Paul Sabatier, ENVT.

© Matteo Serino

Matteo Serino, chargé de recherche Inserm à l’Institut de recherche en santé digestive (IRSD, une unité mixte de recherche Inserm/Université Toulouse III- Paul Sabatier/Ecole nationale vétérinaire de Toulouse/Inra), et ses collaborateurs, montrent que l’altération du microbiote intestinal, qu’elle soit d’origine nutritionnelle ou génétique, peut avoir des effets bénéfiques sur le métabolisme du foie. Ces résultats contredisent des résultats précédents obtenus dans le domaine qui montraient que le transfert d’un microbiote altéré avait forcément des conséquences négatives sur la santé. Ils viennent de paraître dans Molecular Systems Biology.

Le microbiote intestinal est impliqué dans la survenue des maladies métaboliques comme l’obésité et les maladies du foie. Cependant, les mécanismes moléculaires restent méconnus et son rôle de cause ou conséquence dans l’induction de ces maladies reste débattu.

Pour comprendre cela, Matteo Serino et ses collaborateurs ont transféré le microbiote intestinal de souris obèses à des souris sauvages soumises à un régime normal et n’ayant reçu aucun traitement antibiotique. En effet, il a été montré que le traitement antibiotique préalable au transfert du microbiote intestinal pouvait limiter l’apparition de la maladie métabolique et affecter l’efficacité du transfert des microbes intestinaux.

Les chercheurs observent qu’en régime normal, les souris ayant reçu un microbiote issu de souris obèses ont une baisse aiguë de la production hépatique de glucose et de la glycémie à jeun. Le transfert de microbiote issu de souris obèses a non seulement modifié le microbiote intestinal mais aussi la fonction des bactéries (ou microbiome) des souris receveuses.

De façon inattendue, les souris transplantées avec un microbiote issu de souris obèses, quand elles sont soumises à un régime gras, présentent une protection de leur métabolisme du foie et glucidique en générale. Par ailleurs, leur masse grasse est moins développée et leurs cellules graisseuses ont une taille réduite.

En revanche, le transfert d’un microbiote issu de souris maigres n’affecte pas la production hépatique de glucose.

Ces résultats de recherche montrent que l’altération du microbiote, après un régime gras, n’est pas toujours néfaste. Dans la mesure où la barrière intestinale est intacte et le système immunitaire fonctionnel, un microbiote altéré peut même protéger contre les effets délétères d’un régime gras. « Nos observations ouvrent un nouveau débat sur le rôle de l’altération du microbiote intestinal dans la survenue des maladies métaboliques » précise Matteo Serino.

Des chercheurs de l’Inserm sous la direction de Patrick Collombat au sein de l’Unité 1091 « Institut de biologie Valrose » (Inserm/CNRS/Université de Nice Sophia Antipolis) démontrent que le GABA, un neurotransmetteur utilisé parfois en complément alimentaire, pourrait induire la régénération des cellules produisant l’insuline. Cette découverte, réalisée chez la souris et partiellement validée chez l’homme, apporte un nouvel espoir aux patients atteints de diabète de type 1.

Ces travaux sont publiés dans la revue Cell.

Le diabète de type 1 est une maladie se caractérisant par la destruction sélective des cellules produisant l’insuline, une hormone permettant de diminuer le taux de sucre sanguin en cas d’apport sucré. On appelle ces cellules les cellules β pancréatiques. Trouver comment les restaurer est un enjeu majeur de la recherche notamment parce que les traitements actuels ne suffisent pas toujours à éviter de graves complications.

Les scientifiques avaient montré dans de précédents travaux qu’il était possible de recréer ces cellules β en modifiant génétiquement des cellules qui leur ressemblent : les cellules α productrices de glucagon. L’approche utilisée consistait en l’activation forcée d’un gène nommé Pax4 dans toutes les cellules alpha. Les résultats prouvaient aussi que ces cellules alpha étaient continuellement régénérées et converties en cellules bêta conduisant, à une augmentation massive du nombre de cellules bêta. Cependant, pour espérer un jour pouvoir transposer cette découverte à l’Homme, il fallait trouver un composé qui permette de recréer cette modification induite génétiquement. « Notre première avancée était importante, mais il n’était pas possible d’agir de cette manière sur le patrimoine génétique d’un être humain« . explique Patrick Collombat, directeur de recherche Inserm.

Dans ce nouveau travail, l’équipe de chercheurs vient de démontrer que cet effet pourrait être induit sans aucune modification génétique, grâce au GABA, un neurotransmetteur présent naturellement dans l’organisme mais aussi disponible sous forme de complément alimentaire.

Chez la souris d’abord : le GABA induit la régénération continue, mais contrôlée, des cellules alpha du pancréas et leur transformation en cellules produisant de l’insuline. Les cellules ainsi générées sont fonctionnelles et peuvent soigner plusieurs fois un diabète induit chimiquement chez la souris.

Chez l’Homme ensuite : sur des ilots de Langerhans (qui contiennent à la fois des cellules alpha et beta), les chercheurs ont observé qu’après 14 jours de culture en présence de GABA, le nombre de cellules alpha productrices de glucagon diminuait de 37% au profit d’une augmentation de 24% des cellules productrices d’insuline.

Enfin, en transplantant l’équivalent de 500 ilots de Langerhans humains chez la souris, les mêmes résultats ont été obtenus en supplémentant quotidiennement l’alimentation des souris en GABA pendant un mois. Ces résultats sont prometteurs quant à l’efficacité probable de cette solution pour l’Homme. Des essais thérapeutiques vont ainsi être prochainement initiés afin de déterminer si le GABA pourrait effectivement aider des patients atteints de diabète de type 1.

Ces travaux ont bénéficié du soutien financier de l’ERC et de la Juvenile Diabetes Research Foundation.