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La réduction de la masse musculaire, processus fréquemment associé au vieillissement, mais également observé dans plusieurs maladies chroniques (obésité, cancer, insuffisance rénale), ainsi qu’en situation d’immobilisation (accidents, périodes post-opératoires) ou lors de séjours en apesanteur (spationautes), impacte fortement la qualité de vie. Des chercheurs du laboratoire CarMeN « Recherche en Cardiovasculaire, Métabolisme, Diabétologie et Nutrition » (Inserm/Inra/Université Claude Bernard Lyon 1/Insa Lyon) à Lyon, dirigé par Hubert Vidal, Directeur de recherche Inserm, en collaboration avec l’équipe du Dr. Jérome Ruzzin du Département de Biologie de l’Université de Bergen (Norvège), viennent de montrer qu’une hormone fabriquée par l’intestin appelée facteur de croissance des fibroblastes 19 (FGF19), est capable d’accroître la masse musculaire chez la souris et d’augmenter la taille des cellules musculaires humaines en culture. Les chercheurs ont également montré que le FGF19 protège de la perte de masse musculaire dans différents modèles expérimentaux chez la souris, mettant en lumière son potentiel intérêt thérapeutique. Ces résultats sont publiés dans la revue Nature Medicine daté du 26 juin 2017.

Le facteur de croissance des fibroblastes 19 (FGF19), une entérokine (une hormone secrétée par l’intestin) connue pour agir sur le métabolisme des acides biliaires dans le foie, est aussi capable de cibler d’autres tissus et d’exercer un rôle de régulateur du glucose et de l’homéostasie des lipides. En étudiant l’intérêt thérapeutique potentiel du FGF19 dans les maladies métaboliques telles que le diabète de type 2 et l’obésité, les chercheurs ont montré que des souris traitées avec du FGF19 durant 7 jours prennent moins de poids et de tissus adipeux alors qu’elles mangent davantage que des souris non traitées. Dans ces conditions, les chercheurs ont montré que la masse des muscles squelettiques et la force musculaire des animaux traités sont augmentées, identifiant ainsi pour la première fois une nouvelle fonction du FGF19.

A une échelle moléculaire, les chercheurs ont identifié la voie de signalisation qui entraîne les effets hypertrophiques du FGF19 dans le muscle et démontrent que cet effet est la conséquence d’une augmentation de la taille des fibres, indépendamment du type de fibre musculaire.

Les chercheurs ont ensuite démontré le potentiel thérapeutique du FGF19 en utilisant différents modèles murins présentant une diminution de la masse musculaire, incluant des animaux traités avec un glucocorticoïde, un modèle de souris génétiquement obèse et des souris âgées. Dans chacun de ces modèles, ils ont mis en évidence la capacité d’un traitement par le FGF19 à préserver ou augmenter la masse et la force musculaire. « Ceci montre pour la première fois l’intérêt du FGF19 pour lutter contre la fonte musculaire, mais potentiellement aussi en agronomie pour augmenter la masse musculaire des animaux d’élevage » concluent Hubert Vidal et ses collaborateurs qui envisagent la mise en place d’études cliniques pour valider ces observations chez l’homme.

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Depuis la fin du XXème siècle, il a été prouvé que toutes les femmes qui ont été enceintes (même en cas de fausse couche ou d’avortement) gardent au sein de leur moelle osseuse pendant au moins 50 ans des cellules fœtales de leur(s) enfants. L’équipe du Professeur Selim Aractingi – Faculté de médecine Paris Descartes, service de dermatologie de l’Hôpital Cochin AP-HP, Unité mixte de recherche Inserm « Centre de recherche Saint Antoine » et université Pierre et Marie Curie – vient de prouver qu’il est possible, chez la souris, de mobiliser ces cellules fœtales pour accélérer la guérison de plaies chroniques au niveau de la peau. Ces résultats sont publiés dans Nature Communication le 18 mai 2017.

Les cellules fœtales transférées aux mères présentent la particularité de pouvoir leur être utiles en cas de problème de santé. Par exemple, des équipes de recherche ont constaté que des problèmes de thyroïde ou du foie chez la femme enceinte amenaient ce type de cellule à participer à la régénération de ces organes. On parle de microchimérisme, car la mère mobilise des cellules extérieures à elle-même, mais contenues dans son organisme en très petites quantité (cellules du non-soi) afin d’accélérer le processus de réparation d’un organe lésé.

Il restait à découvrir les signaux que la mère envoie à ces cellules fœtales, nichées dans la moelle osseuse, pour leur permettre de se mobiliser et d’aider à la réparation maternelle. C’est ce que l’équipe du Professeur Sélim Aractingi vient de mettre au jour : « nous avons mis en évidence une voie moléculaire de signalisation dénommée Ccl2/Ccr2 » explique-t-il. L’objectif suivant a consisté à tenter de potentialiser cet effet, en activant artificiellement cette voie de signalisation.

Ces travaux ont démontré que le fait d’injecter de petites quantités de cette voie moléculaire, dans les plaies chroniques d’une souris ayant mis bas depuis longtemps, permet une cicatrisation aussi rapide qu’une plaie normale. Cela est rendu possible par la mobilisation d’une population particulière de cellules progénitrices fœtales par Ccl2/Ccr2.

« Notre concept consiste en une thérapie naturelle par les cellules souches fœtales  » poursuit le Professeur Aractingi. En cela, il se différencie des techniques plus classiques de thérapies cellulaires où l’on injecte des cellules cultivées dans des tissus malades. La seule restriction de cette technique est qu’elle ne peut profiter qu’à des souris ayant mis bas. Les mêmes méthodes ont été testées chez des souris qui n’ont jamais été gestantes et elles ne se sont pas avérées efficaces.

Les perspectives offertes par cette étude sont très intéressantes car on peut espérer à terme une transposition de ce type de thérapie chez la femme. « Un certain nombre d’essais sont encore nécessaires mais nous pouvons espérer déboucher relativement rapidement à des traitements bénéfiques aux femmes ayant été enceintes » conclut le Professeur Aractingi.

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Des chercheurs de l’Inra et leurs partenaires[1] ont étudié chez l’animal les conséquences de la présence simultanée dans l’intestin d’un certain groupe de bactéries du microbiote et d’un contaminant alimentaire courant, le déoxynivalénol (DON). Ils montrent que la présence de cette mycotoxine renforce le caractère génotoxique des bactéries, c’est-à-dire augmente le nombre des cassures sur les brins d’ADN des cellules intestinales, phénomène pouvant conduire à l’apparition de cellules cancéreuses. Ces travaux posent en particulier la question de la synergie entre contaminants alimentaires et microbiote intestinal vis-à-vis du processus de cancérogenèse colorectale.

Le microbiote intestinal comporte chez l’Homme quelque 100 000 milliards de bactéries d’une très grande diversité. Escherichia coli, l’une d’entre elles, est très commune et comporte différents groupes. Les bactéries E. coli du groupe B2 produisent une substance génotoxique, c’est-à-dire qui produit des dommages sur l’ADN des cellules intestinales, appelée colibactine. On note aujourd’hui une augmentation des bactéries du groupe B2 dans le microbiote intestinal des populations des pays industrialisés.

Les mycotoxines sont les contaminants naturels les plus couramment présents dans l’alimentation humaine et animale. L’une d’elles, le déoxynivalénol ou DON, est produite par des moisissures de la famille des Fusarium se développant principalement chez les céréales. Les populations humaines y sont largement exposées en Europe et en Amérique du Nord par leur alimentation. En France et en Europe, l’exposition de certaines fractions de la population, en particulier les enfants, dépasse les valeurs toxicologiques de référence pour cette toxine.

Les chercheurs de l’Inra et leurs partenaires ont étudié in vitro et in vivo chez l’animal, les conséquences de la présence simultanée dans l’intestin de Escherichia coli produisant la colibactine et de DON.

Chez les animaux possédant les bactéries capables de produire la colibactine et ayant été exposés au DON par leur alimentation, les dommages sur l’ADN des cellules intestinales sont significativement plus nombreux, en comparaison avec des animaux ne produisant pas la colibactine. Ils montrent ainsi que la présence de la mycotoxine renforce le caractère génotoxique des E. coli du groupe B2.

Ces premiers résultats fournissent de nouvelles données interrogeant la synergie possible entre contaminants alimentaires et microbiote intestinal. Les chercheurs vont poursuivre leurs travaux pour comprendre le mécanisme en jeu dans le renforcement de cette génotoxicité en présence de DON, et des études sont envisagées pour compléter les observations jusqu’à un stade avancé de la cancérogenèse colorectale.

[1] Les partenaires de l’Inra pour ces travaux : Inserm, Université Toulouse III – Paul Sabatier, ENVT.

© Matteo Serino

Matteo Serino, chargé de recherche Inserm à l’Institut de recherche en santé digestive (IRSD, une unité mixte de recherche Inserm/Université Toulouse III- Paul Sabatier/Ecole nationale vétérinaire de Toulouse/Inra), et ses collaborateurs, montrent que l’altération du microbiote intestinal, qu’elle soit d’origine nutritionnelle ou génétique, peut avoir des effets bénéfiques sur le métabolisme du foie. Ces résultats contredisent des résultats précédents obtenus dans le domaine qui montraient que le transfert d’un microbiote altéré avait forcément des conséquences négatives sur la santé. Ils viennent de paraître dans Molecular Systems Biology.

Le microbiote intestinal est impliqué dans la survenue des maladies métaboliques comme l’obésité et les maladies du foie. Cependant, les mécanismes moléculaires restent méconnus et son rôle de cause ou conséquence dans l’induction de ces maladies reste débattu.

Pour comprendre cela, Matteo Serino et ses collaborateurs ont transféré le microbiote intestinal de souris obèses à des souris sauvages soumises à un régime normal et n’ayant reçu aucun traitement antibiotique. En effet, il a été montré que le traitement antibiotique préalable au transfert du microbiote intestinal pouvait limiter l’apparition de la maladie métabolique et affecter l’efficacité du transfert des microbes intestinaux.

Les chercheurs observent qu’en régime normal, les souris ayant reçu un microbiote issu de souris obèses ont une baisse aiguë de la production hépatique de glucose et de la glycémie à jeun. Le transfert de microbiote issu de souris obèses a non seulement modifié le microbiote intestinal mais aussi la fonction des bactéries (ou microbiome) des souris receveuses.

De façon inattendue, les souris transplantées avec un microbiote issu de souris obèses, quand elles sont soumises à un régime gras, présentent une protection de leur métabolisme du foie et glucidique en générale. Par ailleurs, leur masse grasse est moins développée et leurs cellules graisseuses ont une taille réduite.

En revanche, le transfert d’un microbiote issu de souris maigres n’affecte pas la production hépatique de glucose.

Ces résultats de recherche montrent que l’altération du microbiote, après un régime gras, n’est pas toujours néfaste. Dans la mesure où la barrière intestinale est intacte et le système immunitaire fonctionnel, un microbiote altéré peut même protéger contre les effets délétères d’un régime gras. « Nos observations ouvrent un nouveau débat sur le rôle de l’altération du microbiote intestinal dans la survenue des maladies métaboliques » précise Matteo Serino.

Des chercheurs de l’Inserm sous la direction de Patrick Collombat au sein de l’Unité 1091 « Institut de biologie Valrose » (Inserm/CNRS/Université de Nice Sophia Antipolis) démontrent que le GABA, un neurotransmetteur utilisé parfois en complément alimentaire, pourrait induire la régénération des cellules produisant l’insuline. Cette découverte, réalisée chez la souris et partiellement validée chez l’homme, apporte un nouvel espoir aux patients atteints de diabète de type 1.

Ces travaux sont publiés dans la revue Cell.

Le diabète de type 1 est une maladie se caractérisant par la destruction sélective des cellules produisant l’insuline, une hormone permettant de diminuer le taux de sucre sanguin en cas d’apport sucré. On appelle ces cellules les cellules β pancréatiques. Trouver comment les restaurer est un enjeu majeur de la recherche notamment parce que les traitements actuels ne suffisent pas toujours à éviter de graves complications.

Les scientifiques avaient montré dans de précédents travaux qu’il était possible de recréer ces cellules β en modifiant génétiquement des cellules qui leur ressemblent : les cellules α productrices de glucagon. L’approche utilisée consistait en l’activation forcée d’un gène nommé Pax4 dans toutes les cellules alpha. Les résultats prouvaient aussi que ces cellules alpha étaient continuellement régénérées et converties en cellules bêta conduisant, à une augmentation massive du nombre de cellules bêta. Cependant, pour espérer un jour pouvoir transposer cette découverte à l’Homme, il fallait trouver un composé qui permette de recréer cette modification induite génétiquement. « Notre première avancée était importante, mais il n’était pas possible d’agir de cette manière sur le patrimoine génétique d’un être humain« . explique Patrick Collombat, directeur de recherche Inserm.

Dans ce nouveau travail, l’équipe de chercheurs vient de démontrer que cet effet pourrait être induit sans aucune modification génétique, grâce au GABA, un neurotransmetteur présent naturellement dans l’organisme mais aussi disponible sous forme de complément alimentaire.

Chez la souris d’abord : le GABA induit la régénération continue, mais contrôlée, des cellules alpha du pancréas et leur transformation en cellules produisant de l’insuline. Les cellules ainsi générées sont fonctionnelles et peuvent soigner plusieurs fois un diabète induit chimiquement chez la souris.

Chez l’Homme ensuite : sur des ilots de Langerhans (qui contiennent à la fois des cellules alpha et beta), les chercheurs ont observé qu’après 14 jours de culture en présence de GABA, le nombre de cellules alpha productrices de glucagon diminuait de 37% au profit d’une augmentation de 24% des cellules productrices d’insuline.

Enfin, en transplantant l’équivalent de 500 ilots de Langerhans humains chez la souris, les mêmes résultats ont été obtenus en supplémentant quotidiennement l’alimentation des souris en GABA pendant un mois. Ces résultats sont prometteurs quant à l’efficacité probable de cette solution pour l’Homme. Des essais thérapeutiques vont ainsi être prochainement initiés afin de déterminer si le GABA pourrait effectivement aider des patients atteints de diabète de type 1.

Ces travaux ont bénéficié du soutien financier de l’ERC et de la Juvenile Diabetes Research Foundation.

Coupe transversale d’organoïde intestinal humain possédant un système nerveux entérique après transplantation chez la souris.*

(Copyright MaximeM.Mahe/CCMH)

Des chercheurs américains du Cincinnati Children’s Hospital Medical Center et français de l’Inserm (Unité mixte de recherche 913 « Neuropathies du système nerveux entérique et pathologies digestives », Inserm/Université de Nantes) ont réussi à recréer un intestin humain fonctionnel grâce à l’utilisation de cellules souches pluripotentes humaines. Pour réaliser cette avancée d’importance, ils ont cultivé des tissus intestinaux humains avec des cellules nerveuses. Le détail de leurs travaux est publié en ligne le 21 novembre 2016 dans Nature Medicine.

L’intestin est un organe essentiel du corps humain. Il constitue la principale interface d’échanges avec le monde externe avec une surface équivalente à deux terrains de tennis. Au vu de son importance, il possède son propre système nerveux et est depuis quelques années communément appelé « le second cerveau ». Le système nerveux entérique contrôle de nombreuses fonctions incluant le mélange et la propulsion du bol alimentaire au long du tube digestif, la sécrétion d’hormones, la perméabilité épithéliale. Les perturbations de ce système sont à l’origine de nombreuses pathologies. Son mauvais fonctionnement gène en effet la contraction des muscles intestinaux. Ceci contribue à déclencher des douleurs abdominales, des diarrhées, des constipations et dans les cas graves, crée des obstructions fonctionnelles (occlusions intestinales) qui requièrent une intervention chirurgicale.

Il n’existait, jusqu’alors, aucun modèle biologique pour l’étudier chez l’homme. Les chercheurs ont donc développé une approche innovante d’ingénierie tissulaire associée à l’utilisation de cellules souches pour créer un intestin humain fonctionnel.

Premiers essais in vitro : trouver le bon dosage

Pour cela, l’équipe a ajouté successivement un cocktail de molécules destinées à diriger la différentiation des cellules souches pluripotentes humaines en tissu intestinal. Le processus était quasiment le même que celui utilisé en 2010 puis 2014 par le même laboratoire qui a réussi à mettre au point la toute première génération de tissus intestinaux humains. Mais, avec cette seule approche, les tissus intestinaux ne possédaient pas de système nerveux entérique, indispensable à l’absorption des nutriments et à l’évacuation des déchets au travers des voies digestives.

En parallèle, et afin de concevoir un système nerveux fonctionnel, les chercheurs ont donc créé des cellules nerveuses au stade embryonnaire appelées cellules de la crête neurale. Ces dernières ont été manipulées pour former des cellules, précurseurs des cellules nerveuses entériques. « La difficulté de cette étape était d’identifier comment et quand incorporer les cellules de la crête neurale dans l’intestin en développement précédemment créé in vitro » explique Maxime Mahé, chargé de recherche à l’Inserm, co-premier auteur de ce travail.

La co-culture du tissu intestinal et des cellules précurseurs du système nerveux entérique a permis de générer un tissu humain ressemblant à l’intestin fœtal en développement. Il en a résulté la première génération de « mini-intestins » (appelés organoïdes intestinaux) complexes et fonctionnels, entièrement issus de cellules souches pluripotentes humaines.

Des essais in vivo concluants

Le défi suivant a été de transplanter ces organoïdes fonctionnels dans un organisme vivant, dans ce cas, des souris de laboratoire dépourvues de système immunitaire. Cette étape a permis aux chercheurs d’observer le développement et le fonctionnement des tissus in vivo. Les données de l’étude montrent que les tissus fonctionnent et sont structurés d’une manière remarquablement similaire à celle d’un intestin humain. Ils se développent et assurent les fonctions intestinales, telles que le traitement des nutriments. Ils présentent enfin une motricité similaire au péristaltisme – c’est à dire des séries de contractions musculaires qui déplacent les aliments au travers des voies digestives.

Les chercheurs ont ensuite utilisé cette technologie pour étudier une maladie intestinale rare : la maladie de Hirschsprung – une affection dans laquelle le rectum et le côlon ne développent pas de système nerveux, entraînant constipation et occlusion intestinale. Une forme létale de la maladie de Hirschsprung est provoquée par une mutation du gène PHOX2B. Leurs tests in vitro et chez des souris leur ont permis de démontrer que le gène PHOX2B muté provoque des changements délétères importants dans les tissus intestinaux innervés.

« Nos travaux marquent une étape essentielle  dans la compréhension des maladies digestives chez l’Homme où peu de modèle sont présents. Cette nouvelle technologie offre une plateforme de « screening » pour de nouvelles thérapeutiques intestinales. Il s’agit encore des prémices de cette technologie mais une perspective de médecine régénérative et personnalisée est envisageable, notamment en vue de la transplantation d’un intestin spécifique à chaque patient» explique Maxime Mahé.

Cette découverte apporte deux grandes perspectives de recherche. La première sera de modéliser et étudier les troubles intestinaux dans un tissu humain tridimensionnel et fonctionnel, et ce, avec des cellules spécifiques d’un patient. La seconde perspective  consistera à tester les nouvelles thérapies sur cet intestin humain fonctionnel avant de proposer des essais cliniques chez l’homme.

* Dans cette image, nous visualisons l’épithélium intestinal en rouge (E-cadhérine), ouvert sur un lumen. Le tissu sous-jacent à l’épithélium est riche en vaisseaux sanguins (vert, CD31) et présente des neurones (jaune, TUBB3) également dérivés des cellules souche pluripotentes humaines. Le tissu observé est incroyablement similaire à un tissu normal humain.

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Le Dr Federico MINGOZZI, responsable de  l’équipe Immunologie et Thérapie Génique des Maladies du Foie à Généthon, (Inserm U951/UPMC),  a démontré l’efficacité à long terme d’un vecteur AAV-UGT1A1 optimisé pour corriger la maladie de Crigler-Najjar (CN) dans deux modèles animaux. Ces travaux publiés le 20/07/2016 dans la revue Molecular Therapy Methods and Clinical Development ont été soutenus par l’AFM-Téléthon.

Le syndrome de Crigler-Najjar (CN) est une maladie héréditaire rare du foie, caractérisée par une carence en UDP glucuronosyltransferase 1A1 (UGT1A1), enzyme spécifique du métabolisme hépatique. Cette enzyme permet la conversion de la bilirubine, un pigment jaune, en bilirubine conjuguée. Après sa conjugaison, la bilirubine devient soluble dans l’eau et peut alors être excrétée dans la bile puis être éliminée de l’organisme. La carence en UGT1A1 entraîne donc une accumulation de la bilirubine dans tous les tissus de l’organisme, et en particulier dans le cerveau. Si elle n’est pas traitée rapidement, cette accumulation au niveau du cerveau peut conduire à d’importants dommages neurologiques et peut être mortelle.

À l’heure actuelle, le traitement de cette maladie est basé sur la capacité de la lumière bleue à dégrader la bilirubine. Les patients sont alors exposés durant 10 à 12 heures par jour sous des lampes de photothérapie. Ce traitement lourd, bien qu’efficace pour maintenir des taux de bilirubine inférieurs au seuil de toxicité, empêche les patients de mener une vie normale et comporte plusieurs inconvénients. La photothérapie ne dégrade que la bilirubine qui se trouve à la surface de la peau et ne peut empêcher les pics d’hyperbilirubinémie potentiellement mortels provoqués par d’éventuels traumatismes ou infections. La peau épaississant avec l’âge, les séances de photothérapie deviennent moins efficaces et doivent donc durer plus longtemps. Les appareils doivent évoluer avec la taille des patients car l’efficacité du traitement est proportionnelle à  la surface de peau éclairée.  La seule thérapie pour  cette maladie reste la transplantation hépatique, qui présente des risques importants, notamment des risques opératoires liés à la greffe, et des complications à long-terme.

La thérapie génique représente donc une approche thérapeutique alternative qui permet de corriger le défaut génétique et de rétablir l’expression de l’enzyme permettant la conjugaison de la bilirubine. Les chercheurs de Généthon ont donc conçu un vecteur AAV optimisé exprimant le gène UGT1A1 et l’ont testé chez le rat Gunn et la souris déficiente en UGT1A1, deux modèles de la maladie de Crigler-Najjar. Après une seule injection du vecteur thérapeutique, les chercheurs ont  observé une correction de la maladie, constatant la restauration de l’activité de UGT1A1 dans le foie et la disparition de la bilirubine dans le sang. Les animaux ont été suivis pendant plus d’un an après l’injection, démontrant ainsi l’efficacité à long-terme de cette approche.

Ce travail est le fruit d’un effort collectif d’un réseau européen, composé du laboratoire du Dr Mingozzi à Généthon, des laboratoires du Dr Bosma du Centre Médical Universitaire (AMC) aux  Pays-Bas et du Dr Muro du Centre International de Génétique et de Biotechnologie (ICGEB) en Italie, des Associations des patients Crigler-Najjar de France, d’Italie et des Pays-Bas et de plusieurs centres cliniques en Europe.

Forts de ces résultats, les chercheurs de Généthon préparent aujourd’hui un essai clinique de phase I/II qui devrait démarrer dans un proche avenir.

Des chercheurs de l’Inserm et de l’Université Pierre et Marie Curie du Centre de Recherche des Cordeliers, en collaboration avec des chercheurs de l’institut Karolinska en Suède,  ont décrit le mécanisme par lequel le facteur GPS2 réprime la survenue du diabète de type 2 chez les personnes obèses. Ces travaux, publiés dans la revue Nature Medicine, mettent en lumière l’importance de l’épigénome dans l’apparition de la maladie.

Fréquemment associés, l’obésité et le diabète de type 2 sont des pathologies sévères qui sont en constante progression dans le monde et particulièrement en France. Chez les personnes obèses, l’excès de tissu adipeux s’accompagne d’une inflammation locale, qui participe au développement du diabète de type 2 et d’autres complications. Ce phénomène résulte d’une activation anormale des cellules immunitaires, notamment les macrophages qui produisent des facteurs propices à l’inflammation.

Un des mécanismes qui contrôle l’expression de certains gènes, dont ceux impliqués dans l’inflammation, est la modification de la structure de la chromatine (épigénome). En effet, celle-ci doit être décompactée afin d’être accessible à des complexes protéiques qui permettent aux gènes de s’exprimer. Les équipes de Nicolas Venteclef et de Eckardt Treuter ont décrit le rôle important du régulateur transcriptionel GPS2 dans le contrôle de l’activation des macrophages par la modification de l’épigénome, au cours de l’obésité et du diabète de type 2.

En comparant les tissus adipeux de personnes obèses et non-obèses, les chercheurs ont montré que le statut diabétique coïncide avec une faible expression de GPS2 dans les macrophages, associée à une inflammation élevée. Afin de confirmer la relation de cause à effet, ils ont généré des souris déficientes en GPS2 spécifiquement dans les macrophages, et les ont mises sous régime riche en graisses pour provoquer l’obésité et le diabète de type 2. Comme observé chez l’homme, la déficience en GPS2 amplifie la réponse inflammatoire et le profil diabétique (résistance à l’insuline) liés à l’obésité. A l’inverse, lorsque l’expression de GPS2 est augmentée chez les souris obèses et diabétiques, la progression de la maladie est ralentie. GPS2 réprime donc l’inflammation diabétogène.

Le décodage des mécanismes mis en jeu révèle que GPS2 agit en maintenant la chromatine dans un état transcriptionnel inactif (par le biais de l’acétylation des histones), ce qui empêche l’expression des gènes codant pour des molécules pro-inflammatoires. En modulant la structure de la chromatine, GPS2 contrôle l’activation des macrophages par des régulations dites « épi-génétiques ».

L’ensemble de ce travail montre comment l’épigénome influence la survenue du diabète de type 2 en reprogrammant l’expression des gènes. Cette étude révèle un nouvel aspect important dans la compréhension du diabète lié à l’obésité et ouvre de nouvelles perspectives thérapeutiques pour lutter contre la maladie.

Afin de valider l’influence de l’épigénome sur la survenue du diabète de type-2, une étude sur un plus grand nombre de personnes pré-diabétiques et  diabétiques est actuellement en cours au Centre Universitaire du Diabète et de ses Complications (Hôpital Lariboisière, Paris). Cette étude est co-dirigée par le Professeur Jean-François Gauthier et Nicolas Venteclef.

Les modifications du microbiote intestinal dans les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (maladie de Crohn et rectocolite hémorragique) sont à la fois cause et conséquence de ces dérèglements internes. C’est ce que montre une équipe de chercheurs français associant l’Inserm, l’Inra[1], l’UPMC et l’AP-HP qui décrit ces mécanismes et propose de nouvelles pistes thérapeutiques. Leurs travaux sont publiés le 9 Mai 2016 dans Nature Medicine

(c) Harry Sokol – Inserm

Les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI) se caractérisent par une inflammation inappropriée du tube digestif. Elles évoluent par poussées inflammatoires de durée et de fréquence variables selon les patients. Ces maladies touchent le plus souvent de jeunes adultes et leur fréquence est plus élevée dans les pays industrialisés. Les chercheurs ont déjà découvert plusieurs gènes de susceptibilité comme NOD2, ATG16L1 ou encore CARD9 mais suspectent également des facteurs environnementaux et des modifications de la flore intestinale, sans que l’on sache quand et comment ces facteurs interviennent.

Or, le gène CARD9 code pour une protéine impliquée dans le système immunitaire et notamment dans la reconnaissance des micro-organismes. « L’association entre ce gène de prédisposition, l’immunité et les bactéries méritait d’être fouillée compte tenu du fait que tous ces acteurs sont impliqués dans les MICI », explique Harry Sokol, responsable de ces travaux.

Pour cela, son équipe a utilisé des souris déficientes pour ce gène. Les chercheurs ont alors constaté une sensibilité exacerbée de leur intestin en cas d’inflammation avec un défaut de cicatrisation de la muqueuse, associé à un déficit en interleukine (IL) 22 et à des perturbations de la flore bactérienne. Des observations qui ne les ont pas réellement surpris compte tenu du fait que « la protéine CARD9 exprimée par les cellules immunitaires, contribue à la production d’IL22 impliquée dans la cicatrisation et la protection de la muqueuse intestinale, ainsi qu’à la reconnaissance des micro-organismes », rappelle Harry Sokol.

Sauf qu’en transplantant la flore intestinale de ces animaux génétiquement modifiés à d’autres souris génétiquement indemnes mais sans flore intestinale, ces dernières sont devenues à leur tour, hypersensibles à l’inflammation intestinale. En outre, elles présentaient également un défaut de production d’IL22. « Autrement dit, le défaut génétique en lui-même n’est pas suffisant pour induire les dysfonctionnements observés. Les altérations de la composition de la flore intestinale qui découle de l’absence de CARD9 jouent un rôle majeur dans l’hypersensibilité intestinale et le défaut fonctionnel de la voie IL22 », clarifie Harry Sokol.

Les chercheurs ont donc voulu comprendre comment cette flore intestinale altérée pouvait conférer ces anomalies à l’animal receveur. Ils ont alors constaté que les bactéries présentes ne pouvaient pas, ou mal, transformer le tryptophane, un acide aminé apporté par l’alimentation, en dérivé indole qui  se fixe sur des lymphocytes et stimule la production d’Il 22. Une observation qui a amené les chercheurs à conclure qu’une « mutation sur le gène CARD9 entraine une modification de la flore intestinale par l’intermédiaire d’un dysfonctionnement du système immunitaire. Celle-ci perd sa capacité à produire des dérivés indoles, contribuant à renforcer les anomalies immunitaires notamment de la voie Il22, propices à l’inflammation.

Ces résultats montrent combien tous ces mécanismes sont imbriqués ; génétique, système immunitaire et microbiote, résume Harry Sokol. Ainsi, les anomalies du microbiote dans les MICI sont à la fois cause et conséquence de l’inflammation».

Mais les chercheurs ont surtout montré que ces mécanismes étaient réversibles. En administrant des molécules capables de mimer les dérivés indoles à des souris déficientes en gène CARD9, ils ont observé une rémission des symptômes et un rétablissement normal de la voie Il22. Des résultats passionnants mais encore faut-il montrer qu’il en va de même chez l’homme. Les chercheurs ont déjà effectué une analyse de selles chez une centaine de patients atteints de MICI et ont constaté une diminution généralisée de la production de dérivés indoles par les bactéries intestinales par rapport à des sujets sains. En doublant ce travail d’une analyse génétique à la recherche de variants de gènes de susceptibilité, ils ont constaté que ce défaut était particulièrement sévère chez les patients présentant une mutation sur le gène CARD9. L’idée est maintenant de compenser ce déficit chez les malades. « On peut déjà très facilement repérer les patients ayant un défaut de production de dérivés indoles à partir d’une simple analyse de selles. Il suffirait donc de supplémenter ces patients en bactéries productrices de ces dérivés ou encore en leur administrant directement le dérivé en question ». Des travaux déjà engagés au sein du laboratoire.

[1] Equipe « Interactions des commensales et probiotiques avec l’hôte », Institut MICALIS (Inra-AgroParisTech), Jouy en Josas