Crédits: Inserm/Sénégas-Balas, Françoise

Un test baptisé Immunoscore, mis au point par une équipe de chercheurs de l’Inserm, de l’Université Paris Descartes et de médecins de l’AP-HP permet dorénavant de mieux définir la manière dont la maladie va évoluer chez des patients atteint d’un cancer du côlon. D’après une étude internationale menée sur plus de 2500 patients, le test Immunoscore s’avère efficace pour prédire les patients à haut risque de récidive tumorale et ainsi identifier ceux susceptibles de bénéficier d’un renforcement thérapeutique après la chirurgie. Ces résultats sont publiés dans la revue The Lancet.

La gravité des cancers, et en particulier des cancers du côlon, est essentiellement estimée par le degré d’extension du cancer au sein de l’organe atteint et par la présence de métastase. Cette estimation de l’agressivité du cancer et du risque de récidive après traitement doit cependant être améliorée.

L’influence bénéfique de la réaction immunitaire développée par le patient contre son cancer est pressentie depuis des décennies. Les chercheurs de l’Inserm et des médecins de l’AP-HP ont ainsi démontré au cours de ces dernières années que l’infiltration de la tumeur cancéreuse par des cellules immunitaires était une bonne indication de la manière dont le cancer colorectal pouvait évoluer et représentait donc un outil pronostic potentiel. Les populations de cellules immunitaires les plus informatives de la progression de la maladie ont été identifiées et la méthode d’évaluation de ces populations a été optimisée.

Cette méthode a donnée naissance à un test immunologique applicable en pratique clinique appelé « Immunoscore » qui quantifie dans la tumeur et son front d’invasion la densité en deux types de cellules immunitaires: en lymphocytes T totaux (CD3+) et en lymphocytes tueurs (CD8+ cytotoxiques).

L’objectif de l’étude internationale publiée dans la revue The Lancet  consistait à évaluer à très large échelle la valeur pronostique du test Immunoscore chez les patients présentant un cancer du côlon. Pour cela, un consortium international composé de 14 centres d’Immunologie et d’anatomopathologie basés dans 13 pays a été constitué. 2 681 patients issus de ces centres ont été inclus dans cette analyse. La performance pronostique du test immunoscore qui répartit les patients en 3 groupes (fort, intermédiaire et faible) a été évaluée sur le risque de récidive (évaluée durant les 5 années suivant l’opération chirurgicale) et sur la survie. L’ensemble des analyses statistiques a été réalisé par un groupe de bio-statisticiens externes de la Mayo clinic aux USA.

Les résultats montrent que les patients ayant un Immunoscore élevé présentent le risque de récidive le plus faible et une survie prolongée.

Dans le groupe test composé de 700 patients, seuls 8% des patients avec un Immunoscore élevé présentaient une récidive à 5 ans. Ce taux de récidive augmentait de façon significative pour atteindre 19% lorsque l’Immunoscore était intermédiaire et 32% lorsque l’Immunoscore était faible. Ces résultats ont été confirmés dans les deux autres groupes de patients analysés représentant 1981 patients. De plus, l’Immunoscore influençait la survie de patients plus fortement que les critères tumoraux utilisés actuellement pour guider la thérapeutique.

Ces résultats montrent que l’Immunoscore fournit une estimation performante et fiable du risque de récidive chez les patients atteints d’un cancer du côlon. D’après les chercheurs, « ces résultats sont en faveur de l’utilisation du test Immunoscore comme nouveau composant de la classification des cancers) pour mieux paramétrer les traitements à fournir aux patients en fonction de leur risque de récidive, en particulier moduler les traitements chimiothérapeutiques.

Compte tenu des performances majeures de ce test pour les cancers du colon, les chercheurs évaluent actuellement le test Immunoscore dans d’autres types de cancers et étudient sa capacité à prédire la réponse aux immunothérapies qui révolutionnent actuellement la thérapeutique en cancérologie.

L’équipe du Pr Amarenco, chef du service de neurologie à l’hôpital Bichat Claude-Bernard, AP-HP, professeur à l’université Paris Diderot – Inserm, a étudié le risque de récidive d’un AVC pour des patients ayant bénéficié d’une prise en charge dans les 24 heures suivant la survenue d’un accident ischémique transitoire. Les chercheurs démontrent que de 1 à 5 ans le risque reste constant. Ces résultats suggèrent que la prévention de ces événements ne doit pas se concentrer que durant les premiers mois suivant l’AVC, mais doit être prolongée au moins 5 ans.  Ils sont publiés dans le New England Journal of Medicine le 16 mai.

Aujourd’hui, environ un accident cardio-vasculaire sur quatre est précédé d’un accident ischémique transitoire. Il peut par exemple se manifester par une paralysie d’un membre, une perte de la parole et/ou de la vue ou encore des troubles de l’équilibre. Après un AIT ou un infarctus cérébral mineur (ne donnant pas de handicap immédiat), le risque à long-terme de survenue d’un autre AVC, d’un infarctus du myocarde ou d’un décès d’origine vasculaire n’est pas connu.

Après avoir rapporté lors d’une première étude parue en 2016 dans le New England Journal of Medicine, le risque de survenue d’un accident cardio-vasculaire à un an, l’équipe s’est attachée à en mesurer le risque à 5 ans. Ces travaux ont été réalisés dans le cadre du projet international TIAregistry.org.

L’étude a été menée auprès de 3 847 patients issus de 21 pays (en Europe, Asie, Japon, Amérique Latine) entre 2009 et 2011, victimes d’un AIT ou d’un accident cérébral mineur dans les 24 heures pour 80% d’entre eux et pour les autres dans les 7 jours. L’objectif était notamment d’évaluer l’état de santé des patients, pris en charge dans une structure spécialisée, et le risque d’AVC cinq ans après la survenue de l’AIT ou d’un accident cérébral mineur. Parmi les 61 centres initiaux qui ont permis la première publication des données à 1 an, 42 ont participé au suivi des patients jusqu’à la 5ème année.

Parmi les 3 847 patients suivis 5 ans, 469 ont eu un infarctus cérébral, un infarctus du myocarde ou sont morts de problème vasculaire, soit un risque à 5 ans de 12,9%.

La moitié de ces événements est survenu au cours de la première année de suivi, la moitié est survenue entre la deuxième et la cinquième année, ce qui montre que la prévention de ces événements ne doit pas se concentrer que durant les premiers mois suivant l’AVC, mais doit être prolongée au moins 5 ans.

La survenue de ces événements reste constante au fil du temps, c’est-à-dire que le risque n’a pas tendance à s’atténuer.

À 5 ans, le risque de récidive d’AVC était de 9,5%, dont un peu moins de la moitié sont survenus entre la deuxième et la cinquième année.

Dans l’analyse, les prédicteurs d’un plus haut risque entre la deuxième et la cinquième année étaient la présence d’une cause athéroscléreuse de l’AVC- cette maladie qui bouche les artères du cœur et du cerveau par un dépôt de cholestérol- ou d’une cause embolique d’origine cardiaque (l’arythmie cardiaque étant la plus fréquente de ces causes), ou un score de risque élevé (score mixant la présence d’une hypertension artérielle, d’un diabète, d’un âge de plus de 60 ans, d’une durée de l’épisode initial supérieur à 10 minutes, ou la présence d’une paralysie ou d’un trouble du langage dans les symptômes de l’AIT).

Après un AIT ou un infarctus cérébral mineur ne laissant pas de handicap, le risque de refaire un AVC handicapant ou un infarctus du myocarde, fatals ou non, est de 6,4% la première année et de 6,4% entre la deuxième et la cinquième année. Ce résultat a été obtenu alors que tous les patients dans cette étude ont été traités de façon optimale, c’est-à-dire suivant les recommandations de traitement après un AVC.

Les auteurs préconisent de développer des stratégies de prévention encore plus efficaces pour diminuer le risque d’AVC. Parmi celles-ci, figurent de nouveaux médicaments comme ceux agissant sur le cholestérol, ou les triglycérides, ou encore des mesures d’hygiène simples comme l’exercice physique régulier (par exemple 20 à 30 minutes de vélo d’appartement tous les matins avant la douche) et la perte de poids. Comme seulement 25% des AVC sont précédés d’AIT, d’autres stratégies de détection des patients à risque devront être trouvées. La médecine connectée devrait pouvoir également contribuer à les identifier.

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Et si la manifestation et la gravité de certaines maladies inflammatoires dépendaient de l’heure qu’il est ? C’est sur cette hypothèse qu’ont travaillé des chercheurs de l’Inserm, de l’Institut Pasteur de Lille et de l’Université de Lille[1], après avoir observé que la gravité et la mortalité de l’hépatite fulminante dépendaient du moment de la journée auquel la pathologie était induite. Leur étude, effectuée sur des souris et sur des cellules humaines, montre que  l’action anti-inflammatoire d’une protéine de l’horloge biologique permettrait de prévenir l’apparition de l’hépatite fulminante, d’en atténuer les symptômes et d’augmenter le taux de survie.

Ces travaux sont publiés dans la revue Gastroenterology.

L’hépatite fulminante est une maladie grave, qui provoque chez le patient une dégradation rapide des tissus et du fonctionnement du foie, associée à des troubles de la coagulation sanguine et à des dégâts cérébraux irrémédiables. Bien que l’hépatite fulminante puisse être provoquée par différents facteurs, le surdosage en médicaments contenant du paracétamol, demeure la cause principale de son apparition. L’accumulation de paracétamol dans l’organisme peut provoquer un stress cellulaire, qui va entraîner une réponse anormale du système immunitaire. Cette dernière se traduit par une inflammation excessive, menant à la mort des cellules hépatiques et à la destruction du foie. Jusqu’à aujourd’hui, aucun traitement spécifique de l’hépatite fulminante n’a été identifié et la seule solution reste une greffe de foie dans les 24 heures suivant l’apparition des symptômes. Les chercheurs de l’Inserm, de l’Institut Pasteur de Lille et de l’Université de Lille, se sont intéressés aux mécanismes sous-jacents à l’inflammation dans le cas particulier de l’hépatite fulminante, afin d’identifier de possibles pistes médicamenteuses.

Partant de l’observation que les fonctions immunitaires varient durant la journée, les chercheurs se sont intéressés à une protéine de l’horloge biologique : Rev-erbα et à son implication potentielle dans la régulation de l’inflammation lors d’une hépatite fulminante. Cette protéine cible notamment les tissus adipeux, les cellules du foie, des muscles squelettiques et du cerveau. Elle joue un rôle majeur dans le développement et la régulation de leur rythme circadien, c’est-à-dire de la répétition de leur cycle biologique toutes les 24 heures.

Ces nouveaux travaux, réalisés sur les souris et sur des cellules humaines du système immunitaire, ont permis de mettre en évidence que le phénomène inflammatoire suit également un rythme circadien.

Les chercheurs ont aussi pu observer que l’injection d’une molécule augmentant l’action de Rev-erbα diminuait la réaction inflammatoire responsable de la mort des cellules du foie lors de l’hépatite fulminante. Les souris qui ont reçu le traitement activant Rev-erbα, montraient des formes moins sévères de la maladie ainsi qu’un taux de survie plus élevé.

Les mêmes résultats ayant été observés in vitro sur les cellules humaines, ces données offrent des pistes à explorer pour l’élaboration potentielle d’un traitement contre l’hépatite fulminante aiguë ou permettant de ralentir l’évolution des symptômes pour les patients en attente de greffe.

L’hépatite fulminante n’est pas la seule pathologie dans laquelle intervient le mécanisme moléculaire circadien inhibé par Rev-erbα. D’autres pathologies comme la péritonite, le diabète ou encore l’athérosclérose, présentent un dérèglement similaire de la réaction inflammatoire causée par l’accumulation anormale de toxiques dans l’organisme. Hélène Duez, chercheuse à l’Inserm souligne que « Les résultats de cette étude pourraient ouvrir de nouvelles perspectives dans la prévention de ces pathologies. Ils offrent également des pistes inédites pour les chercheurs, notamment sur de potentielles améliorations de la qualité de vie et de la longévité des patients atteints par des maladies inflammatoires chroniques. »

[1] Unité Mixte de Recherche 1011 récepteurs nucléaires, maladies cardiovasculaires et diabète (Inserm, Institut Pasteur de Lille, Université de Lille)

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Vincent Sauzeau, chercheur à l’Inserm et son équipe située au sein de l’institut du thorax à Nantes[1] (Inserm, CNRS, Université de Nantes, CHU de Nantes) viennent de découvrir le rôle majeur de la protéine Rac1 dans le développement de l’hyperréactivité bronchique associée à l’asthme allergique. Les chercheurs vont exploiter cette nouvelle cible thérapeutique pour réduire la bronchoconstriction et l’inflammation pulmonaire chez les malades. Cet article est publié dans The Journal of Allergy and Clinical Immunology.

L’asthme allergique est un problème majeur de santé publique qui touche actuellement 8 à 10% de la population mondiale. Il représente 70% des formes d’asthmes et est responsable de plus de 250 000 morts par an. La crise d’asthme est déclenchée par un allergène qui induit une contraction excessive des cellules musculaires de la paroi bronchique (hyperréactivité bronchique). Cela réduit le diamètre des bronches et mène à des difficultés respiratoires chez le patient (sensation d’étouffer, essoufflement, toux, sifflement…).

Vincent Sauzeau, chercheur à l’Inserm et son équipe viennent de mettre en évidence le rôle essentiel de la protéine Rac1 dans la contraction du muscle bronchique et dans l’hyperréactivité bronchique associée à l’asthme allergique faisant de Rac1 une nouvelle cible thérapeutique dans l’asthme allergique.

Une piste prometteuse pour soigner les malades

Pour déterminer le rôle de Rac1 dans l’hyperréactivité bronchique, les chercheurs ont eu recours à un modèle de souris asthmatiques sensibilisées aux acariens pour mimer la pathologie humaine. Ils ont constaté que l’inhalation d’un inhibiteur de Rac1 prévient l’hyperréactivité bronchique dans ce modèle murin d’asthme allergique. De plus, l’inflammation bronchique et l’infiltration de certains globules blancs dans les poumons (qui favorisent l’hyperréactivité bronchique dans l’asthme allergique) sont aussi diminués par l’administration chronique de l’inhibiteur de Rac1. Sur des échantillons bronchiques de patients subissant une transplantation pulmonaire, cette équipe de recherche a observé une réduction de 70 à 80% de la contraction bronchique par l’inhibition de Rac1.

« Bloquer l’activité de Rac1 permettrait à la fois de limiter la contraction bronchique en cas de crise d’asthme, mais aussi de réduire l’inflammation locale en traitement de fond », précise Vincent Sauzeau, chercheur Inserm responsable de ces travaux.

Les inhibiteurs utilisés dans ces expériences sont des outils de recherche utilisables uniquement en laboratoire. C’est pourquoi les chercheurs développent actuellement de nouvelles molécules pour la clinique.

Cette équipe de recherche, en association avec le service de pneumologie de l’institut du thorax au CHU de Nantes vient d’obtenir un financement pour vérifier le lien entre l’hyperréactivité bronchique et l’activation anormale de Rac1 dans les bronches chez des patients souffrant d’asthme allergique. « Si le lien est confirmé, cela validera l’intérêt de poursuivre le développement d’un nouvel inhibiteur de Rac1 à visée thérapeutique chez l’homme. Il serait alors administré par voie inhalée pour une action ciblée dans les bronches » conclut Vincent Sauzeau. Actuellement, 5 à 10% des patients souffrant d’asthme allergique ne sont pas soulagés par les traitements usuels que sont les anti-inflammatoires et les bronchodilatateurs. Des inhibiteurs de Rac1 pourraient représenter de nouvelles solutions thérapeutiques.

[1] (https://www.umr1087.univ-nantes.fr/)

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Une nouvelle étude menée par Olivier Tabary et ses collègues du Centre de recherche Saint-Antoine (Unité Inserm 938 / Université Pierre et Marie Curie, Sorbonne Universités) met en évidence un nouveau mécanisme permettant de rétablir le fonctionnement d’un canal cellulaire situé notamment dans la muqueuse pulmonaire. Ce transfert, opéré initialement par la protéine CFTR, est déficient chez les patients atteints de mucoviscidose, et est connu pour être à la base de la pathologie. Les résultats, publiés dans la revue Nature Communications, ouvre une piste vers une thérapie qui permettrait aux malades de recouvrer leur fonction respiratoire.

La mucoviscidose est une maladie grave affectant les fonctions digestives et pulmonaires et touche en moyenne 1 nouveau-né sur 4 500. Si l’espérance de vie n’était que de 5 ans en 1960, elle atteint aujourd’hui approximativement 40 ans grâce aux progrès de la recherche. Cette maladie génétique est liée à la déficience d’un gène extrêmement instable, situé sur le chromosome 7 et codant pour la protéine CFTR (Cystic Fibrosis transmembrane Conductance Regulator). A ce jour, plus de 2000 mutations de ce gène ont été identifiées ce qui complique les approches thérapeutiques.

Présente dans la membrane cellulaire de différentes muqueuses (appareil digestif, poumons…), la protéine CFTR fonctionne comme un canal permettant l’échange d’ions chlorure entre l’intérieur et l’extérieur des cellules. Lorsque la protéine est déficiente (suite à la mutation du gène codant), le canal ne fonctionne plus. Au niveau pulmonaire, le dysfonctionnement va alors induire des cycles d’infections et d’inflammations chroniques qui aboutiront à la destruction de l’épithélium pulmonaire. La personne présentera alors les symptômes de la mucoviscidose.

Depuis la découverte en 1989 du gène CFTR mis en cause dans la mucoviscidose et des mécanismes génétiques sous-jacents, les chercheurs n’ont eu de cesse de de faire avancer les connaissances et de proposer des nouvelles thérapies. Néanmoins jusqu’à présent, ces dernières ne concernaient qu’une petite partie des patients avec des effets relativement faibles. En 2008, un nouveau canal chlorure est identifié : le canal Anoctamin-1 (ANO1). La protéine CFTR étant déficiente chez les patients, le canal ANO1 est dès lors imaginé comme cible thérapeutique pour rétablir l’efflux chlorure.

Dans une récente étude publiée dans Nature Communications et menée par Olivier Tabary (Unité Inserm 938 Centre de recherche Saint-Antoine), les chercheurs décrivent un mécanisme de régulation permettant de mettre en évidence l’effet inhibiteur d’un microARN (mirR-9) sur le canal ANO1.

Dans un but thérapeutique, l’équipe de chercheurs a réussi, grâce à la synthèse d’une séquence d’acides nucléiques, à empêcher la fixation de miR9 sur ANO1 permettant ainsi de stopper l’inhibition du micro-ARN sur le canal chlorure et de rétablir son fonctionnement.

 « Par cette technique, nous avons pu rétablir dans des lignées cellulaires, chez des souris et dans des cultures de cellules de patients atteints de mucoviscidose, les efflux chlorures, la réparation tissulaire ainsi que la clairance muco-ciliaire, qui sont des paramètres importants dans l’évolution de la maladie. Une telle stratégie permettrait de cibler à terme l’ensemble des patients quelle que soit la mutation, et de corriger des paramètres majeurs dans le développement de la physiopathologie des patients atteints de mucoviscidose. » explique Olivier Tabary.

Cette étude a reçu le soutien de l’association Vaincre la mucoviscidose.

Pour aller plus loin : Dossier d’information sur la mucoviscidose

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Une étude coordonnée par le Dr Boris Hansel et le Pr Ronan Roussel, du service de diabétologie-endocrinologie et nutrition de l’hôpital Bichat – Claude-Bernard, AP-HP et du Centre de recherche des Cordeliers (Inserm/Université Pierre et Marie Curie, Paris Diderot, Université Paris Descartes) montre qu’un e-coaching nutritionnel -programme automatisé d’accompagnement nutritionnel- améliore les habitudes alimentaires et l’équilibre glycémique de patients diabétiques de type 2 avec obésité abdominale.

Ces résultats ont été publiés dans le Journal of Medical Internet Research, JMIR du 8 novembre 2017.

Plusieurs offres de coaching nutrition (assistance personnalisée) sont apparues sur internet ces dernières années, notamment en France. Phénomène de mode ou bien véritable révolution dans les méthodes de prise en charge nutritionnelle, l’E-coaching se développe dans le cadre du traitement des maladies chroniques. Il est maintenant testé dans certains hôpitaux tels que l’hôpital Bichat-Claude Bernard, AP-HP pour obtenir, à distance, un accompagnement quasi comparable à celui du face-à-face.

Manger équilibré et pratiquer régulièrement des activités physiques adaptées sont à la base du traitement du diabète de type 2 et de l’excès de poids. Toutefois ces recommandations sont, pour de nombreux diabétiques, difficiles à appliquer sur le long terme du fait de leur généralité ne permettant pas de savoir sur quel point concentrer ses efforts. Si les outils d’accompagnement à distance ont montré, dans certains cas, leur efficacité, aucune étude française n’a jusqu’à présent testé le e-coaching nutritionnel, en particulier en cas de diabète et/ou d’obésité abdominale, pour la réduction des apports énergétiques et l’augmentation du niveau d’activité physique, avec comme conséquence une perte de poids semblable à celle obtenue lors d’un suivi à l’hôpital.

L’équipe de recherche a testé un outil d’e-coaching totalement automatisé : le programme « Accompagnement Nutritionnel de l’Obésité et du Diabète par E-coaching – ANODE » développé par MXS. Il associe un bilan nutritionnel informatisé et un accompagnement des patients en diététique et en activité physique. Les chercheurs ont analysé l’utilité de ce programme chez des patients diabétiques de type 2 par un essai randomisé bicentrique.

L’étude ANODE a été ouverte à 120 volontaires, hommes ou femmes de 18 à 75 ans, diabétiques de type 2,  présentant un excès de poids, en particulier abdominal, et possédant un accès internet.

Deux groupes ont été constitués : un groupe expérimental bénéficiant du programme e-coaching automatisé ANODE et un groupe témoin recevant des conseils nutritionnels usuels pour une durée de 4 mois.

Les chercheurs ont suivi l’évolution d’un score de qualité alimentaire sur 100 (Diet Quality Index-International, calculé avec un carnet alimentaire sur 3 jours) entre l’enquête 1 (J-20 à J-2) et l’enquête 2 (J100 à J118). En parallèle, ils ont mesuré l’évolution de l’ « HbA1c ou hémoglobine glyquée », c’est-à-dire l’hémoglobine liée chimiquement à du sucre, des facteurs de risque cardiovasculaires et des aptitudes physiques (mesure directe du VO2max).

A l’inclusion, les deux groupes étaient comparables : 67% de femmes âgées de 57 ans, avec un IMC de 33 et un score diététique de 53,4/100 en moyenne.

Les résultats montrent que le score diététique a significativement augmenté dans le groupe e-coaching (+5,25 points) par rapport aux témoins (-1,83) en moyenne. L’évolution des apports alimentaires y était plus favorable avec la réduction des apports lipidiques, en graisses saturées, en sodium et en « calories vides » (calories fournies par des aliments de faible densité nutritionnelle).

Le poids des patients, leur tour de taille et l’HbA1c ont également diminué plus favorablement avec ce programme. Une perte de poids d’au moins 5% est observée respectivement chez 26% et 4% des sujets des groupes e-coaching et témoins. L’évolution des lipides plasmatiques et de la pression artérielle est similaire entre les groupes et le VO2max a augmenté de la même manière dans les deux groupes.

En conclusion, le programme e-coaching améliore, en 16 semaines, les habitudes nutritionnelles et l’équilibre glycémique de patients diabétiques de type 2. Il atteint son objectif en réduisant significativement le poids et le tour de taille. Ce programme, adapté aux patients, a également l’avantage d’être peu coûteux car totalement automatisé. Ces résultats encouragent ainsi le développement de l’e-coaching nutritionnel pour le suivi des patients diabétiques de type 2.

L’équipe lancera au printemps prochain une étude nationale à plus grande échelle, sur une durée d’un an avec un programme optimisé de santé connectée. L’équipe de recherche AP-HP/Université Paris-Diderot propose dès janvier 2018 une formation à la santé connectée dans le cadre du diplôme universitaire « Enseignement pratique pluridisciplinaire de santé connectée ».