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Et si la manifestation et la gravité de certaines maladies inflammatoires dépendaient de l’heure qu’il est ? C’est sur cette hypothèse qu’ont travaillé des chercheurs de l’Inserm, de l’Institut Pasteur de Lille et de l’Université de Lille[1], après avoir observé que la gravité et la mortalité de l’hépatite fulminante dépendaient du moment de la journée auquel la pathologie était induite. Leur étude, effectuée sur des souris et sur des cellules humaines, montre que  l’action anti-inflammatoire d’une protéine de l’horloge biologique permettrait de prévenir l’apparition de l’hépatite fulminante, d’en atténuer les symptômes et d’augmenter le taux de survie.

Ces travaux sont publiés dans la revue Gastroenterology.

L’hépatite fulminante est une maladie grave, qui provoque chez le patient une dégradation rapide des tissus et du fonctionnement du foie, associée à des troubles de la coagulation sanguine et à des dégâts cérébraux irrémédiables. Bien que l’hépatite fulminante puisse être provoquée par différents facteurs, le surdosage en médicaments contenant du paracétamol, demeure la cause principale de son apparition. L’accumulation de paracétamol dans l’organisme peut provoquer un stress cellulaire, qui va entraîner une réponse anormale du système immunitaire. Cette dernière se traduit par une inflammation excessive, menant à la mort des cellules hépatiques et à la destruction du foie. Jusqu’à aujourd’hui, aucun traitement spécifique de l’hépatite fulminante n’a été identifié et la seule solution reste une greffe de foie dans les 24 heures suivant l’apparition des symptômes. Les chercheurs de l’Inserm, de l’Institut Pasteur de Lille et de l’Université de Lille, se sont intéressés aux mécanismes sous-jacents à l’inflammation dans le cas particulier de l’hépatite fulminante, afin d’identifier de possibles pistes médicamenteuses.

Partant de l’observation que les fonctions immunitaires varient durant la journée, les chercheurs se sont intéressés à une protéine de l’horloge biologique : Rev-erbα et à son implication potentielle dans la régulation de l’inflammation lors d’une hépatite fulminante. Cette protéine cible notamment les tissus adipeux, les cellules du foie, des muscles squelettiques et du cerveau. Elle joue un rôle majeur dans le développement et la régulation de leur rythme circadien, c’est-à-dire de la répétition de leur cycle biologique toutes les 24 heures.

Ces nouveaux travaux, réalisés sur les souris et sur des cellules humaines du système immunitaire, ont permis de mettre en évidence que le phénomène inflammatoire suit également un rythme circadien.

Les chercheurs ont aussi pu observer que l’injection d’une molécule augmentant l’action de Rev-erbα diminuait la réaction inflammatoire responsable de la mort des cellules du foie lors de l’hépatite fulminante. Les souris qui ont reçu le traitement activant Rev-erbα, montraient des formes moins sévères de la maladie ainsi qu’un taux de survie plus élevé.

Les mêmes résultats ayant été observés in vitro sur les cellules humaines, ces données offrent des pistes à explorer pour l’élaboration potentielle d’un traitement contre l’hépatite fulminante aiguë ou permettant de ralentir l’évolution des symptômes pour les patients en attente de greffe.

L’hépatite fulminante n’est pas la seule pathologie dans laquelle intervient le mécanisme moléculaire circadien inhibé par Rev-erbα. D’autres pathologies comme la péritonite, le diabète ou encore l’athérosclérose, présentent un dérèglement similaire de la réaction inflammatoire causée par l’accumulation anormale de toxiques dans l’organisme. Hélène Duez, chercheuse à l’Inserm souligne que « Les résultats de cette étude pourraient ouvrir de nouvelles perspectives dans la prévention de ces pathologies. Ils offrent également des pistes inédites pour les chercheurs, notamment sur de potentielles améliorations de la qualité de vie et de la longévité des patients atteints par des maladies inflammatoires chroniques. »

[1] Unité Mixte de Recherche 1011 récepteurs nucléaires, maladies cardiovasculaires et diabète (Inserm, Institut Pasteur de Lille, Université de Lille)

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Vincent Sauzeau, chercheur à l’Inserm et son équipe située au sein de l’institut du thorax à Nantes[1] (Inserm, CNRS, Université de Nantes, CHU de Nantes) viennent de découvrir le rôle majeur de la protéine Rac1 dans le développement de l’hyperréactivité bronchique associée à l’asthme allergique. Les chercheurs vont exploiter cette nouvelle cible thérapeutique pour réduire la bronchoconstriction et l’inflammation pulmonaire chez les malades. Cet article est publié dans The Journal of Allergy and Clinical Immunology.

L’asthme allergique est un problème majeur de santé publique qui touche actuellement 8 à 10% de la population mondiale. Il représente 70% des formes d’asthmes et est responsable de plus de 250 000 morts par an. La crise d’asthme est déclenchée par un allergène qui induit une contraction excessive des cellules musculaires de la paroi bronchique (hyperréactivité bronchique). Cela réduit le diamètre des bronches et mène à des difficultés respiratoires chez le patient (sensation d’étouffer, essoufflement, toux, sifflement…).

Vincent Sauzeau, chercheur à l’Inserm et son équipe viennent de mettre en évidence le rôle essentiel de la protéine Rac1 dans la contraction du muscle bronchique et dans l’hyperréactivité bronchique associée à l’asthme allergique faisant de Rac1 une nouvelle cible thérapeutique dans l’asthme allergique.

Une piste prometteuse pour soigner les malades

Pour déterminer le rôle de Rac1 dans l’hyperréactivité bronchique, les chercheurs ont eu recours à un modèle de souris asthmatiques sensibilisées aux acariens pour mimer la pathologie humaine. Ils ont constaté que l’inhalation d’un inhibiteur de Rac1 prévient l’hyperréactivité bronchique dans ce modèle murin d’asthme allergique. De plus, l’inflammation bronchique et l’infiltration de certains globules blancs dans les poumons (qui favorisent l’hyperréactivité bronchique dans l’asthme allergique) sont aussi diminués par l’administration chronique de l’inhibiteur de Rac1. Sur des échantillons bronchiques de patients subissant une transplantation pulmonaire, cette équipe de recherche a observé une réduction de 70 à 80% de la contraction bronchique par l’inhibition de Rac1.

« Bloquer l’activité de Rac1 permettrait à la fois de limiter la contraction bronchique en cas de crise d’asthme, mais aussi de réduire l’inflammation locale en traitement de fond », précise Vincent Sauzeau, chercheur Inserm responsable de ces travaux.

Les inhibiteurs utilisés dans ces expériences sont des outils de recherche utilisables uniquement en laboratoire. C’est pourquoi les chercheurs développent actuellement de nouvelles molécules pour la clinique.

Cette équipe de recherche, en association avec le service de pneumologie de l’institut du thorax au CHU de Nantes vient d’obtenir un financement pour vérifier le lien entre l’hyperréactivité bronchique et l’activation anormale de Rac1 dans les bronches chez des patients souffrant d’asthme allergique. « Si le lien est confirmé, cela validera l’intérêt de poursuivre le développement d’un nouvel inhibiteur de Rac1 à visée thérapeutique chez l’homme. Il serait alors administré par voie inhalée pour une action ciblée dans les bronches » conclut Vincent Sauzeau. Actuellement, 5 à 10% des patients souffrant d’asthme allergique ne sont pas soulagés par les traitements usuels que sont les anti-inflammatoires et les bronchodilatateurs. Des inhibiteurs de Rac1 pourraient représenter de nouvelles solutions thérapeutiques.

[1] (https://www.umr1087.univ-nantes.fr/)

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Une nouvelle étude menée par Olivier Tabary et ses collègues du Centre de recherche Saint-Antoine (Unité Inserm 938 / Université Pierre et Marie Curie, Sorbonne Universités) met en évidence un nouveau mécanisme permettant de rétablir le fonctionnement d’un canal cellulaire situé notamment dans la muqueuse pulmonaire. Ce transfert, opéré initialement par la protéine CFTR, est déficient chez les patients atteints de mucoviscidose, et est connu pour être à la base de la pathologie. Les résultats, publiés dans la revue Nature Communications, ouvre une piste vers une thérapie qui permettrait aux malades de recouvrer leur fonction respiratoire.

La mucoviscidose est une maladie grave affectant les fonctions digestives et pulmonaires et touche en moyenne 1 nouveau-né sur 4 500. Si l’espérance de vie n’était que de 5 ans en 1960, elle atteint aujourd’hui approximativement 40 ans grâce aux progrès de la recherche. Cette maladie génétique est liée à la déficience d’un gène extrêmement instable, situé sur le chromosome 7 et codant pour la protéine CFTR (Cystic Fibrosis transmembrane Conductance Regulator). A ce jour, plus de 2000 mutations de ce gène ont été identifiées ce qui complique les approches thérapeutiques.

Présente dans la membrane cellulaire de différentes muqueuses (appareil digestif, poumons…), la protéine CFTR fonctionne comme un canal permettant l’échange d’ions chlorure entre l’intérieur et l’extérieur des cellules. Lorsque la protéine est déficiente (suite à la mutation du gène codant), le canal ne fonctionne plus. Au niveau pulmonaire, le dysfonctionnement va alors induire des cycles d’infections et d’inflammations chroniques qui aboutiront à la destruction de l’épithélium pulmonaire. La personne présentera alors les symptômes de la mucoviscidose.

Depuis la découverte en 1989 du gène CFTR mis en cause dans la mucoviscidose et des mécanismes génétiques sous-jacents, les chercheurs n’ont eu de cesse de de faire avancer les connaissances et de proposer des nouvelles thérapies. Néanmoins jusqu’à présent, ces dernières ne concernaient qu’une petite partie des patients avec des effets relativement faibles. En 2008, un nouveau canal chlorure est identifié : le canal Anoctamin-1 (ANO1). La protéine CFTR étant déficiente chez les patients, le canal ANO1 est dès lors imaginé comme cible thérapeutique pour rétablir l’efflux chlorure.

Dans une récente étude publiée dans Nature Communications et menée par Olivier Tabary (Unité Inserm 938 Centre de recherche Saint-Antoine), les chercheurs décrivent un mécanisme de régulation permettant de mettre en évidence l’effet inhibiteur d’un microARN (mirR-9) sur le canal ANO1.

Dans un but thérapeutique, l’équipe de chercheurs a réussi, grâce à la synthèse d’une séquence d’acides nucléiques, à empêcher la fixation de miR9 sur ANO1 permettant ainsi de stopper l’inhibition du micro-ARN sur le canal chlorure et de rétablir son fonctionnement.

 « Par cette technique, nous avons pu rétablir dans des lignées cellulaires, chez des souris et dans des cultures de cellules de patients atteints de mucoviscidose, les efflux chlorures, la réparation tissulaire ainsi que la clairance muco-ciliaire, qui sont des paramètres importants dans l’évolution de la maladie. Une telle stratégie permettrait de cibler à terme l’ensemble des patients quelle que soit la mutation, et de corriger des paramètres majeurs dans le développement de la physiopathologie des patients atteints de mucoviscidose. » explique Olivier Tabary.

Cette étude a reçu le soutien de l’association Vaincre la mucoviscidose.

Pour aller plus loin : Dossier d’information sur la mucoviscidose

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Une étude coordonnée par le Dr Boris Hansel et le Pr Ronan Roussel, du service de diabétologie-endocrinologie et nutrition de l’hôpital Bichat – Claude-Bernard, AP-HP et du Centre de recherche des Cordeliers (Inserm/Université Pierre et Marie Curie, Paris Diderot, Université Paris Descartes) montre qu’un e-coaching nutritionnel -programme automatisé d’accompagnement nutritionnel- améliore les habitudes alimentaires et l’équilibre glycémique de patients diabétiques de type 2 avec obésité abdominale.

Ces résultats ont été publiés dans le Journal of Medical Internet Research, JMIR du 8 novembre 2017.

Plusieurs offres de coaching nutrition (assistance personnalisée) sont apparues sur internet ces dernières années, notamment en France. Phénomène de mode ou bien véritable révolution dans les méthodes de prise en charge nutritionnelle, l’E-coaching se développe dans le cadre du traitement des maladies chroniques. Il est maintenant testé dans certains hôpitaux tels que l’hôpital Bichat-Claude Bernard, AP-HP pour obtenir, à distance, un accompagnement quasi comparable à celui du face-à-face.

Manger équilibré et pratiquer régulièrement des activités physiques adaptées sont à la base du traitement du diabète de type 2 et de l’excès de poids. Toutefois ces recommandations sont, pour de nombreux diabétiques, difficiles à appliquer sur le long terme du fait de leur généralité ne permettant pas de savoir sur quel point concentrer ses efforts. Si les outils d’accompagnement à distance ont montré, dans certains cas, leur efficacité, aucune étude française n’a jusqu’à présent testé le e-coaching nutritionnel, en particulier en cas de diabète et/ou d’obésité abdominale, pour la réduction des apports énergétiques et l’augmentation du niveau d’activité physique, avec comme conséquence une perte de poids semblable à celle obtenue lors d’un suivi à l’hôpital.

L’équipe de recherche a testé un outil d’e-coaching totalement automatisé : le programme « Accompagnement Nutritionnel de l’Obésité et du Diabète par E-coaching – ANODE » développé par MXS. Il associe un bilan nutritionnel informatisé et un accompagnement des patients en diététique et en activité physique. Les chercheurs ont analysé l’utilité de ce programme chez des patients diabétiques de type 2 par un essai randomisé bicentrique.

L’étude ANODE a été ouverte à 120 volontaires, hommes ou femmes de 18 à 75 ans, diabétiques de type 2,  présentant un excès de poids, en particulier abdominal, et possédant un accès internet.

Deux groupes ont été constitués : un groupe expérimental bénéficiant du programme e-coaching automatisé ANODE et un groupe témoin recevant des conseils nutritionnels usuels pour une durée de 4 mois.

Les chercheurs ont suivi l’évolution d’un score de qualité alimentaire sur 100 (Diet Quality Index-International, calculé avec un carnet alimentaire sur 3 jours) entre l’enquête 1 (J-20 à J-2) et l’enquête 2 (J100 à J118). En parallèle, ils ont mesuré l’évolution de l’ « HbA1c ou hémoglobine glyquée », c’est-à-dire l’hémoglobine liée chimiquement à du sucre, des facteurs de risque cardiovasculaires et des aptitudes physiques (mesure directe du VO2max).

A l’inclusion, les deux groupes étaient comparables : 67% de femmes âgées de 57 ans, avec un IMC de 33 et un score diététique de 53,4/100 en moyenne.

Les résultats montrent que le score diététique a significativement augmenté dans le groupe e-coaching (+5,25 points) par rapport aux témoins (-1,83) en moyenne. L’évolution des apports alimentaires y était plus favorable avec la réduction des apports lipidiques, en graisses saturées, en sodium et en « calories vides » (calories fournies par des aliments de faible densité nutritionnelle).

Le poids des patients, leur tour de taille et l’HbA1c ont également diminué plus favorablement avec ce programme. Une perte de poids d’au moins 5% est observée respectivement chez 26% et 4% des sujets des groupes e-coaching et témoins. L’évolution des lipides plasmatiques et de la pression artérielle est similaire entre les groupes et le VO2max a augmenté de la même manière dans les deux groupes.

En conclusion, le programme e-coaching améliore, en 16 semaines, les habitudes nutritionnelles et l’équilibre glycémique de patients diabétiques de type 2. Il atteint son objectif en réduisant significativement le poids et le tour de taille. Ce programme, adapté aux patients, a également l’avantage d’être peu coûteux car totalement automatisé. Ces résultats encouragent ainsi le développement de l’e-coaching nutritionnel pour le suivi des patients diabétiques de type 2.

L’équipe lancera au printemps prochain une étude nationale à plus grande échelle, sur une durée d’un an avec un programme optimisé de santé connectée. L’équipe de recherche AP-HP/Université Paris-Diderot propose dès janvier 2018 une formation à la santé connectée dans le cadre du diplôme universitaire « Enseignement pratique pluridisciplinaire de santé connectée ».

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Le microbiote intestinal n’a pas fini de nous surprendre. Dans une nouvelle étude menée par des chercheurs de l’Inserm, de l’université et du CHU de Toulouse[1] au sein de l’Institut de Recherche en Santé Digestive (Inserm/INRA/Université Toulouse III – Paul Sabatier, ENVT), le mode d’action d’une bactérie probiotique utilisée dans le traitement symptomatique des douleurs du syndrome de l’intestin irritable est dévoilé. La bactérie produit un neurotransmetteur (le GABA) qui grâce à sa liaison avec un lipide, passe la barrière intestinale, agit sur les neurones sensitifs situés au niveau du ventre et réduit la douleur viscérale. Cette nouvelle famille de molécules associant lipoprotéine et GABA pourrait être utilisable comme médicament antidouleur. Ces travaux sont publiés dans la revue Nature Communication.

Le syndrome de l’intestin irritable est une maladie chronique caractérisée par des douleurs abdominales associées à des troubles du transit. Cette pathologie est hautement invalidante et diminue drastiquement la qualité de vie des patients. Face à ce syndrome, le patient reste démuni, car il n’existe pas de traitement vraiment efficace pour cette pathologie qui, en France, concerne 5% de la population.

La bactérie Echerichia coli Nissle 1917[2], probiotique découvert pendant la première guerre mondiale, a récemment été utilisée par voie orale comme traitement thérapeutique alternatif du syndrome de l’intestin irritable. L’approche thérapeutique par les probiotiques connaît un engouement étant donné le caractère « naturel » et l’absence supposée de toxicité de ces produits. Il n’en demeure pas moins qu’il est nécessaire de comprendre les bases moléculaires de leurs propriétés thérapeutiques. La recherche dans ce domaine veille et s’interroge sur l’origine des facteurs bactériens qui régissent ces activités probiotiques et le bien-fondé de leur utilisation.

C’est dans cette optique que les chercheurs ont développé un projet visant à caractériser l’activité probiotique de la souche E. coli Nissle 1917. Leurs travaux démontrent que cette bactérie produit du GABA (acide gamma aminobutyrique) lié à un acide aminé et à un acide gras. Ensemble, ces trois molécules forment un lipopeptide. La liaison de cet acide gras par la bactérie permet au GABA qui est le principal neurotransmetteur inhibiteur du système nerveux de pouvoir passer la barrière intestinale. Il peut ensuite se fixer sur son récepteur pour diminuer l’activation des neurones sensitifs et ainsi diminuer la douleur. Le GABA n’a en revanche pas la capacité de franchir, seul (sans son acide gras), la barrière intestinale.

Une fois le lipopeptide identifié et caractérisé, des premières expériences ont d’abord été menées sur des neurones sensitifs de souris en culture. L’exposition de ces neurones à la capsaicine (le produit actif du piment) entraîne une augmentation des flux de calcium caractéristiques de leur hypersensibilité, par rapport aux neurones contrôles. Ces changements de flux calciques ne sont pas retrouvés chez ces mêmes neurones prétraités par un ajout de lipopeptide de synthèse au milieu de culture.

Ces mêmes expériences ont ensuite été conduites sur des souris chez lesquelles des électrodes posées sur l’animal permettaient de mesurer l’intensité des contractions abdominales caractéristiques de la douleur (l’équivalent des crampes d’estomac chez l’homme). Dès lors qu’elles ingéraient le lipopeptide de synthèse, les souris hypersensibles retrouvaient des contractions abdominales équivalentes à celles des souris contrôles.

Cette étude a permis de breveter une nouvelle famille de molécules pouvant être utilisables comme médicaments antidouleur. « Ces dernières ne modifiant pas la physiologie ni la motilité intestinale, on peut également espérer qu’elles entraîneraient moins d’effets secondaires que ceux provoqués par la morphine par exemple. Ceci devra bien entendu être validé par de futurs essais thérapeutiques », déclare Nicolas Cenac.

Cette découverte démontre l’importance d’une meilleure connaissance des modes d’action des probiotiques actuellement utilisés et le potentiel thérapeutique des lipopeptides produits par le microbiote intestinal.

Ces travaux ont fait l’objet du dépôt d’une demande de brevet par Inserm transfert.

[1] Associant une équipe de physiopathologistes et une équipe de bactériologistes de l’Institut de Recherche en Santé Digestive (IRSD) de Toulouse (Inserm/INRA/Université Toulouse III – Paul Sabatier, ENVT) et des équipes de chimistes de l’institut des biomolécules Max Mousseron de Montpelier et du réseau Metatoul de Toulouse

[2] Du nom du médecin allemand Alfred Nissle qui avait isolé cette souche des selles d’un soldat de la Première Guerre mondiale, qui était le seul de son unité ne souffrant pas de dysenterie.

Associé au vieillissement de la population et au développement du syndrome métabolique, l’athérosclérose est une cause majeure de décès dans le monde. Des chercheurs de l’Unité Inserm 970 « Centre de Recherche Cardiovasculaire de Paris » (Inserm/ Université Paris Descartes), ont réussi à mettre en évidence les mécanismes qui sous-tendent la formation des plaques d’athérosclérose. Ils ont notamment découvert le rôle protecteur de l’autophagie, un processus de nettoyage et de recyclage des composants cellulaires, dans les cellules qui tapissent la paroi interne des artères. Ces résultats, parus dans PNAS le 25 septembre 2017, permettent de mieux comprendre les étapes initiales du développement de ces plaques et ouvrent la voie d’un traitement préventif.

L’athérosclérose est une maladie du système cardio-vasculaire qui se caractérise par le dépôt d’une plaque essentiellement composée de lipides (on parle d’athérome) sur la paroi interne des artères. Si certaines de ces plaques sont stables, d’autres s’érodent ou se fissurent et les conséquences sont alors dramatiques pour le patient: infarctus du myocarde ou encore accident vasculaire cérébral (AVC).

Coupe schématique d’une artère saine et d’une artère athéroscléreuse. ©Inserm/Koulikoff, Frédérique

Les facteurs de risque cardiovasculaire sont multiples : diabète, obésité, tabagisme, hypertension artérielle, etc. Bien que ces facteurs soient généraux, les plaques d’athérosclérose se développent principalement dans des zones précises de système circulatoire que sont les bifurcations et incurvations artérielles. Ces endroits sont caractérisés par les faibles forces de frottement qu’y exerce le sang circulant. A l’inverse, les zones artérielles exposées à des frottements plus importants sont protégées de l’athérosclérose. Les mécanismes impliqués dans ce rôle protecteur du frottement sanguin sur le développement de l’athérosclérose restent encore mal compris.

Une récente étude menée par Chantal Boulanger et Pierre-Emmanuel Rautou, de l’Unité Inserm 970 « Centre de Recherche Cardiovasculaire de Paris », vient de combler cette lacune dans la compréhension de l’athérosclérose. Les travaux montrent le rôle clé de l’autophagie endothéliale, c’est-à-dire la capacité qu’ont les cellules qui tapissent la face interne des artères à dégrader et recycler leurs propres composants.

L’autophagie est un processus intracellulaire par lequel la cellule dégrade une portion de son cytoplasme (contenu de la cellule entre la membrane et le noyau) pour faire face à un stress ou un manque de nutriments. L’équipe de chercheurs a observé que les frottements exercés par le sang stimulent puissamment l’autophagie à la surface de la paroi artérielle. Ce phénomène permet à ces cellules endothéliales de maintenir un état physiologique sain et empêche le développement de l’athérosclérose, en les protégeant de la mort cellulaire, de la sénescence et de l’inflammation.

Les chercheurs ont ensuite empêché le processus d’autophagie à la surface de la paroi artérielle et ils ont alors observé une recrudescence des plaques dans ces zones artérielles habituellement protégées du développement de l’athérosclérose. L’autophagie endothéliale représente ainsi le lien jusqu’alors manquant entre les forces exercées par le sang circulant et l’athérosclérose.

« Ces résultats prouvent qu’inhiber l’autophagie n’est pas favorable en cas d’athérosclérose. Au contraire, stimuler spécifiquement l’autophagie, permettrait de prévenir la formation des plaques d’athérome et donc de réduire les risques d’infarctus ou d’AVC, véritable défi majeur pour la santé publique. », conclut Chantal Boulanger.

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La majorité des AVC sont des infarctus cérébraux dus à l’occlusion d’une artère cérébrale par un caillot sanguin, lui‐même conséquence de diverses maladies artérielles ou cardiaques. Cependant, dans 30 à 40% des cas, l’origine de l’infarctus cérébral ne peut être expliquée par une de ces maladies. Les résultats, publiés dans The New England Journal of Medicine le 14 septembre 2017, d’un essai clinique, mené dans 32 sites en France et 2 sites en Allemagne par des médecins et chercheurs du Centre hospitalier Saint‐Anne, des hôpitaux de l’AP‐HP¹, de l’Inserm et de l’Université Paris Descartes, valident la fermeture du foramen ovale, qui communique entre les deux oreillettes du cœur, comme stratégie de réduction du risque de récidive d’infarctus cérébral.

Chaque année, 17 millions de personnes dans le monde sont victimes d’un accident vasculaire cérébral (AVC). En France, avec près de 140 000 cas par an, soit un toutes les quatre minutes, l’AVC est la première cause de handicap physique acquis de l’adulte, la deuxième cause de mortalité et la deuxième cause de démence.

Au cours des 25 dernières années, les travaux conduits par le Pr Jean‐Louis Mas, en collaboration avec de nombreux neurologues et cardiologues, ont montré que les patients

victimes d’un infarctus cérébral sans cause classique identifiée, en particulier les plus jeunes d’entre eux, ont, plus souvent que des témoins sans infarctus cérébral, une anomalie cardiaque, appelée foramen ovale perméable (communication entre les deux oreillettes cardiaques). Ce constat, confirmé par d’autres équipes dans le monde, amène à penser qu’une intervention visant à fermer cette communication pourrait permettre de prévenir les  récidives d’infarctus cérébral.

Pour tester cette hypothèse, le Professeur Mas et le Pr Gilles Chatellier de l’Unité de Recherche Clinique de l’hôpital Européen Georges‐Pompidou ‐ AP‐HP ont conduit au cours des 10 dernières années (décembre 2007 – décembre 2016) un essai clinique auprès de 663 patients âgés de 16 à 60 ans dans 32 sites en France et 2 sites en Allemagne.

Les résultats de cet essai, promu par l’AP‐HP², montrent pour la première fois que la fermeture du foramen ovale perméable au moyen d’un dispositif médical mis en place par voie endovasculaire réduit de façon très importante le risque de récidive d’infarctus cérébral, comparativement au traitement médical de référence par aspirine.

L’étude confirme la responsabilité directe du foramen ovale perméable dans la survenue d’infarctus cérébraux sans autre cause identifiée et apporte une réponse thérapeutique à un problème médical fréquent et grave.

Ces travaux ont reçu le soutien du Ministère de la Santé (Programme de soutien aux technologies innovantes).

¹ Bichat, HEGP, Henri Mondor, Lariboisière, Saint‐Antoine
² Avec l’aide de la Direction de la Recherche Clinique de l’APHP

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Une nouvelle étude menée par des chercheurs de l’Inserm au sein de l’Irset « Institut de recherche en santé, environnement et travail »^[1] montre pour la première fois chez les humains que l’exposition simultanée à des molécules potentiellement perturbatrices endocriniennes exacerbe les effets observés lorsque l’exposition est réalisée avec les molécules indépendamment les unes des autres. Cette étude s’est principalement intéressée au testicule fœtal humain avec des conséquences éventuelles sur le développement du système reproducteur, les molécules sélectionnées inhibant toute production de testostérone. Ces résultats sont publiés dans Environmental Health Perspectives.

L’utilisation accrue de nouveau matériaux, produits, procédés industriels/agricoles caractéristiques du mode de vie « moderne » a conduit à une contamination des environnements (domestiques, professionnels, alimentaire…) par de multiples molécules chimiques. Plusieurs d’entre elles ont été identifiées comme exerçant des effets perturbateurs endocriniens, et plus particulièrement comme anti-androgènes (= anti-testostérone). Il apparaît désormais clair, que continuer à focaliser les recherches sur ces produits chimiques « individuels » est de nature à sous-estimer le risque lié à leurs expositions simultanées, particulièrement chez les femmes enceintes. 

Des preuves expérimentales, notamment sur différentes espèces animales et sur des lignées cellulaires en culture, étayent la notion « d’effet mélange » souvent aussi appelé « effet cocktail ». Toutefois, et paradoxalement au vu des enjeux pour la santé humaine, la preuve de concept de l’existence de ces « effets cocktails » n’a pas encore été apportée chez l’Homme. Les auteurs de ce nouvel article ont développé des modèles de prédiction mathématique de ces effets combinés à partir des profils toxicologiques individuels des molécules). Ces modèles mathématiques sont la première étape pour l’évaluation du risque lié à l’exposition à des mélanges de perturbateurs endocriniens chez l’Homme, et en particulier ici la femme enceinte. Le travail réalisé avait un double objectif :

• élargir le répertoire des molécules aux propriétés perturbatrices endocriniennes chez l’Homme ;
• vérifier l’adéquation de données expérimentales des mélanges aux prédictions mathématiques.

Les chercheurs de l’Irset – avec l’appui de collègues du CHU de Rennes, et du Pr Andréas Kortenkamp et le Dr M Scholze de l’Université de Brunel à Londres, ont mis en œuvre une démarche expérimentale inédite et ont ainsi criblé 27 molécules, comportant 7 médicaments, 14 molécules chimiques  d’usage industriel (pesticides…) et 6 molécules dites socio-culturelles (alcool, caféine…). Onze molécules aux propriétés perturbatrices endocriniennes ont alors été identifiées, dont certaines pour la toute première fois chez l’homme. 

A partir de ces 11 molécules, quatre mélanges ont été conçus et testés sur le testicule fœtal humain. Les résultats expérimentaux de ces mélanges corroborent les prédictions mathématiques élaborées, pour un nombre de composés supérieur à 3. Ceci démontre d’une part, que le modèle établi par les auteurs de l’article est capable de mettre en évidence, pour la première fois sur un organe humain, des effets cocktails et, d’autre part, que les effets combinés observés sont mathématiquement prédictibles.

Enfin, les auteurs de cet article ont pu quantifier l’exacerbation des effets individuels de chacune des molécules mélangées. En d’autre terme, à la question : « combien de fois la molécule est plus puissante en mélange que lorsqu’elle est seule » ils ont pu apporter la réponse que cette exacerbation varie d’un facteur 10 à 1000 en fonction de la molécule considérée. 

Pour Bernard Jégou, directeur de l’Irset, chercheur Inserm, directeur de la recherche de l’Ecole des Hautes Etudes en Santé Publique et coordinateur de cette étude, Pierre Gaudriault, pharmacien et docteur de l’université de Rennes 1, et Séverine Mazaud-Guittot, chercheuse Inserm, les conclusions de ce travail soutenu par l’Agence nationale de sécurité sanitaire de l’alimentation, de l’environnement et du travail (ANSES) sont à prendre au sérieux :

« il existe une fenêtre de sensibilité bien précise au cours du 1^er trimestre de développement du fœtus pendant laquelle l’exposition simultanée à des doses faibles de plusieurs perturbateurs endocriniens, laisse entrevoir un risque pour le futur appareil génital et reproducteur de l’enfant. Ceci est d’autant plus préoccupant que les exacerbations des effets individuels de telles molécules peuvent aller jusqu’un facteur 1000. Tous les faisceaux d’indices expérimentaux provenant de différentes modèles, convergent vers ces mêmes conclusions. A partir de cette preuve de concept expérimentale, il s’avère indispensable d’intensifier la recherche pour caractériser les mélanges réels auxquels les individus sont exposés et en tester les effets sur des modèles appropriés. ».

[1] Institut de recherche en santé, environnement et travail ; Inserm ; Ecole des hautes études en santé publique, Université de Rennes 1.

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Des chercheurs de l’Inserm ont réussi à produire une protéine humaine en laboratoire et à l’utiliser contre les infections bactériennes et comme traitement contre le choc septique. Le choc septique est une réponse inflammatoire généralisée de l’organisme associée à une infection grave. Une fois le stade inflammatoire critique atteint, le pronostic vital des individus est sérieusement engagé. Une personne dans le monde en meurt toutes les 3 à 4 secondes. Ces travaux publiés dans la revue Scientific Reports sont donc une piste sérieuse contre cette infection qui reste aujourd’hui une urgence médicale.

Dans les pays industrialisés, on dénombre 377 cas de sepsis pour 100 000 habitants. Chaque année, le sepsis tue 6 millions de nourrissons. En France, la mortalité des patients atteints d’un sepsis est de 27 %, mais la mortalité de la forme la plus grave peut atteindre 50 %. Les projections suggèrent un doublement du nombre de cas d’ici cinquante ans, s’expliquant notamment par le vieillissement de la population (source : Institut Pasteur). La situation est telle au plan mondial qu’en mai 2017, lors d’une réunion de l’OMS qui s’est tenue à Genève, ses responsables ont pris la décision de reconnaître la septicémie comme un problème de santé publique majeur. La prochaine journée mondiale contre le sepsis, sous l’égide de la Global Sepsis Alliance, se tiendra le 13 septembre 2017.

Dans la plupart des cas, il s’agit d’une infection par des bactéries à Gram négatif présentes naturellement dans l’organisme (la plupart du temps dans l’intestin) qui deviennent toxiques chez des individus fragilisés. La partie toxique de la bactérie se trouve sur leur paroi sous la forme d’un complexe lipo-saccharidique. On parle alors d’endotoxines.

La particularité chimique de ces endotoxines est le point de départ de l’étude menée par les chercheurs de l’Inserm. En effet, de précédentes études ont montré qu’une protéine baptisée PLTP (pour plasma phospholipid transfer protein) avait la faculté de se lier aux endotoxines situées sur la paroi externe des bactéries voire de les transporter vers le foie. En cas d’infection, cette protéine semblait donc pouvoir jouer un rôle dans l’élimination des endotoxines.

Pour vérifier cette hypothèse, l’équipe de recherche, grâce à une collaboration avec une équipe américaine, a étudié un modèle de souris génétiquement modifiée dont la particularité était de ne plus exprimer le gène de la PLTP. En injectant à ces souris des endotoxines bactériennes, les chercheurs ont observé que les animaux meurent sans pouvoir contrer l’infection générée. D’où leur hypothèse que la PLTP présente un intérêt, jusqu’alors inconnu et peut-être majeur, dans le domaine de l’immunité innée.

Tout l’enjeu pour les chercheurs a été ensuite de pouvoir disposer de cette protéine PLTP humaine en quantité suffisante afin de procéder à des essais thérapeutiques visant à montrer sa capacité à contrecarrer les effets de ces endotoxines. Ils se sont alors tournés vers l’Unité mixte de recherche « Biologie du Développement et de la Reproduction »  de l’Inra ayant les compétences pour produire la protéine dans le lait de lapines transgéniques.

Une fois cette production obtenue, les chercheurs ont testé la capacité de la PLTP à combattre la réponse inflammatoire chez des souris souffrant de sepsis. D’assez faibles quantités de PLTP ont suffi à améliorer considérablement l’état de santé de ces souris. « Mais, notre objectif ultime était de comprendre comment tout ceci fonctionne » résume Laurent Lagrost.

Poursuivant leurs travaux, les chercheurs ont mis en évidence que la PLTP est capable de bloquer la prolifération des bactéries, en fragilisant leur paroi. Ils observent également que cette protéine qu’est la PLTP, outre la capacité qu’elle a de neutraliser l’activité de ces fameuses endotoxines peut aussi les désagréger avant de les transférer aux lipoprotéines. De simples transporteurs de cholestérol, celles-ci se mutent en véhicule de secours pour convoyer les endotoxines jusqu’au foie et permettre leur élimination par voie biliaire.

« Tant que l’on n’a pas neutralisé de manière endogène, dans l’organisme de l’individu, les endotoxines bactériennes qui vont être responsables de la réponse inflammatoire et de toute la cascade d’effets délétères que cela va entraîner, on ne résout pas définitivement le problème. Or il apparaît que la PLTP, elle, parvient à neutraliser ces endotoxines et à détoxifier le sang, du moins chez les souris » concluent les chercheurs.

Cette démarche s’inscrit dans un concept original de bio-mimétisme où « plus on copie la nature, plus on se rapproche de la vérité », ajoutent-ils.

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Chez l’Homme, l’apeline est efficace pour réguler le taux de sucre dans le sang et augmente la sensibilité des cellules à l’insuline.  Ces deux observations résultent d’un essai clinique mené par des chercheurs de l’Inserm à Toulouse (Unité 1048 « Institut des maladies métaboliques et cardiovasculaires » Inserm/Université Toulouse III – Paul Sabatier) et représentent une avancée prometteuse dans la mise au point d’un traitement contre le diabète, notamment celui de type 2.

Ces travaux font l’objet d’une publication dans la revue Diabetes, Obesity and Metabolism

C’est une histoire qui dure depuis plus de 10 ans. Une histoire de recherche classique qui illustre le long parcours entre la découverte d’une molécule thérapeutique et sa possible utilisation chez l’homme. L’intérêt de l’apeline a été démontré en 2008 par Philippe Valet, Professeur des Universités et son équipe Inserm. Cette molécule ubiquitaire (que l’on retrouve dans tout l’organisme) peut, si cela s’avère nécessaire, réguler le taux de sucre dans l’organisme en lieu et place de l’insuline. Néanmoins cette voie de secours n’est activée que si la voie principale ne fonctionne pas correctement.

En temps normal, le sucre provenant par l’alimentation est stocké dans le foie, le muscle et le tissu adipeux et libéré au fur et à mesure des besoins de l’organisme. Ce stockage est dépendant de l’action de l’insuline qui le « capte » pour le mettre en réserve. Un mauvais fonctionnement de l’insuline entraine un diabète (augmentation des taux de sucre dans le sang). Soit elle n’est pas produite du tout par l’organisme : c’est le diabète de type 1. Soit les récepteurs à l’insuline situés à la surface des cellules du foie, du muscle et du tissu adipeux se désensibilisent : c’est le diabète de type 2. Deux problèmes en résultent : les taux de glucose circulants dans le sang sont trop élevés, ce qui s’avère toxique à terme.

En découvrant cette voie alternative permettant d’assimiler le sucre d’une autre façon, grâce à l’apeline, les chercheurs ont eu rapidement l’idée de stimuler cette voie naturelle et de produire de l’apeline de synthèse.

Aujourd’hui les chercheurs rapportent les résultats positifs d’un essai clinique mené chez 16 patients au sein du service de Diabétologie du Professeur Pierre Gourdy du CHU de Toulouse. Des hommes en bonne santé mais en surpoids ont été recrutés pour participer à une étude visant à établir l’efficacité et la tolérance de deux doses différentes d’apeline administrées par voie intraveineuse. Tandis qu’un premier groupe recevait une dose équivalente à 9nmol/kg, le second groupe recevait 30 nmol/kg. La glycémie des patients était mesurée avant et après la perfusion.

Les résultats montrent que l’injection de la plus faible dose entraîne une meilleure assimilation du glucose circulant dans le sang, tandis que l’administration de la dose la plus élevée provoque en plus une augmentation avérée de la sensibilité des cellules à l’insuline. Aucun effet secondaire n’a été observé.

 » C’est ce que l’on appelle « une preuve de concept » explique Philippe Valet. « Même si l’échantillon est petit, les résultats que nous venons d’obtenir nous encouragent à passer à des effectifs plus conséquents afin de  les confirmer à plus large échelle et envisager une véritable autorisation de mise sur le marché ».

 Ces travaux pourraient notamment trouver un intérêt dans le traitement du diabète qui touche plus de 400 millions de personnes dans le monde.