Coupe transversale d’organoïde intestinal humain possédant un système nerveux entérique après transplantation chez la souris.*

(Copyright MaximeM.Mahe/CCMH)

Des chercheurs américains du Cincinnati Children’s Hospital Medical Center et français de l’Inserm (Unité mixte de recherche 913 « Neuropathies du système nerveux entérique et pathologies digestives », Inserm/Université de Nantes) ont réussi à recréer un intestin humain fonctionnel grâce à l’utilisation de cellules souches pluripotentes humaines. Pour réaliser cette avancée d’importance, ils ont cultivé des tissus intestinaux humains avec des cellules nerveuses. Le détail de leurs travaux est publié en ligne le 21 novembre 2016 dans Nature Medicine.

L’intestin est un organe essentiel du corps humain. Il constitue la principale interface d’échanges avec le monde externe avec une surface équivalente à deux terrains de tennis. Au vu de son importance, il possède son propre système nerveux et est depuis quelques années communément appelé « le second cerveau ». Le système nerveux entérique contrôle de nombreuses fonctions incluant le mélange et la propulsion du bol alimentaire au long du tube digestif, la sécrétion d’hormones, la perméabilité épithéliale. Les perturbations de ce système sont à l’origine de nombreuses pathologies. Son mauvais fonctionnement gène en effet la contraction des muscles intestinaux. Ceci contribue à déclencher des douleurs abdominales, des diarrhées, des constipations et dans les cas graves, crée des obstructions fonctionnelles (occlusions intestinales) qui requièrent une intervention chirurgicale.

Il n’existait, jusqu’alors, aucun modèle biologique pour l’étudier chez l’homme. Les chercheurs ont donc développé une approche innovante d’ingénierie tissulaire associée à l’utilisation de cellules souches pour créer un intestin humain fonctionnel.

Premiers essais in vitro : trouver le bon dosage

Pour cela, l’équipe a ajouté successivement un cocktail de molécules destinées à diriger la différentiation des cellules souches pluripotentes humaines en tissu intestinal. Le processus était quasiment le même que celui utilisé en 2010 puis 2014 par le même laboratoire qui a réussi à mettre au point la toute première génération de tissus intestinaux humains. Mais, avec cette seule approche, les tissus intestinaux ne possédaient pas de système nerveux entérique, indispensable à l’absorption des nutriments et à l’évacuation des déchets au travers des voies digestives.

En parallèle, et afin de concevoir un système nerveux fonctionnel, les chercheurs ont donc créé des cellules nerveuses au stade embryonnaire appelées cellules de la crête neurale. Ces dernières ont été manipulées pour former des cellules, précurseurs des cellules nerveuses entériques. « La difficulté de cette étape était d’identifier comment et quand incorporer les cellules de la crête neurale dans l’intestin en développement précédemment créé in vitro » explique Maxime Mahé, chargé de recherche à l’Inserm, co-premier auteur de ce travail.

La co-culture du tissu intestinal et des cellules précurseurs du système nerveux entérique a permis de générer un tissu humain ressemblant à l’intestin fœtal en développement. Il en a résulté la première génération de « mini-intestins » (appelés organoïdes intestinaux) complexes et fonctionnels, entièrement issus de cellules souches pluripotentes humaines.

Des essais in vivo concluants

Le défi suivant a été de transplanter ces organoïdes fonctionnels dans un organisme vivant, dans ce cas, des souris de laboratoire dépourvues de système immunitaire. Cette étape a permis aux chercheurs d’observer le développement et le fonctionnement des tissus in vivo. Les données de l’étude montrent que les tissus fonctionnent et sont structurés d’une manière remarquablement similaire à celle d’un intestin humain. Ils se développent et assurent les fonctions intestinales, telles que le traitement des nutriments. Ils présentent enfin une motricité similaire au péristaltisme – c’est à dire des séries de contractions musculaires qui déplacent les aliments au travers des voies digestives.

Les chercheurs ont ensuite utilisé cette technologie pour étudier une maladie intestinale rare : la maladie de Hirschsprung – une affection dans laquelle le rectum et le côlon ne développent pas de système nerveux, entraînant constipation et occlusion intestinale. Une forme létale de la maladie de Hirschsprung est provoquée par une mutation du gène PHOX2B. Leurs tests in vitro et chez des souris leur ont permis de démontrer que le gène PHOX2B muté provoque des changements délétères importants dans les tissus intestinaux innervés.

« Nos travaux marquent une étape essentielle  dans la compréhension des maladies digestives chez l’Homme où peu de modèle sont présents. Cette nouvelle technologie offre une plateforme de « screening » pour de nouvelles thérapeutiques intestinales. Il s’agit encore des prémices de cette technologie mais une perspective de médecine régénérative et personnalisée est envisageable, notamment en vue de la transplantation d’un intestin spécifique à chaque patient» explique Maxime Mahé.

Cette découverte apporte deux grandes perspectives de recherche. La première sera de modéliser et étudier les troubles intestinaux dans un tissu humain tridimensionnel et fonctionnel, et ce, avec des cellules spécifiques d’un patient. La seconde perspective  consistera à tester les nouvelles thérapies sur cet intestin humain fonctionnel avant de proposer des essais cliniques chez l’homme.

* Dans cette image, nous visualisons l’épithélium intestinal en rouge (E-cadhérine), ouvert sur un lumen. Le tissu sous-jacent à l’épithélium est riche en vaisseaux sanguins (vert, CD31) et présente des neurones (jaune, TUBB3) également dérivés des cellules souche pluripotentes humaines. Le tissu observé est incroyablement similaire à un tissu normal humain.

(C) Fotolia

Le Dr Federico MINGOZZI, responsable de  l’équipe Immunologie et Thérapie Génique des Maladies du Foie à Généthon, (Inserm U951/UPMC),  a démontré l’efficacité à long terme d’un vecteur AAV-UGT1A1 optimisé pour corriger la maladie de Crigler-Najjar (CN) dans deux modèles animaux. Ces travaux publiés le 20/07/2016 dans la revue Molecular Therapy Methods and Clinical Development ont été soutenus par l’AFM-Téléthon.

Le syndrome de Crigler-Najjar (CN) est une maladie héréditaire rare du foie, caractérisée par une carence en UDP glucuronosyltransferase 1A1 (UGT1A1), enzyme spécifique du métabolisme hépatique. Cette enzyme permet la conversion de la bilirubine, un pigment jaune, en bilirubine conjuguée. Après sa conjugaison, la bilirubine devient soluble dans l’eau et peut alors être excrétée dans la bile puis être éliminée de l’organisme. La carence en UGT1A1 entraîne donc une accumulation de la bilirubine dans tous les tissus de l’organisme, et en particulier dans le cerveau. Si elle n’est pas traitée rapidement, cette accumulation au niveau du cerveau peut conduire à d’importants dommages neurologiques et peut être mortelle.

À l’heure actuelle, le traitement de cette maladie est basé sur la capacité de la lumière bleue à dégrader la bilirubine. Les patients sont alors exposés durant 10 à 12 heures par jour sous des lampes de photothérapie. Ce traitement lourd, bien qu’efficace pour maintenir des taux de bilirubine inférieurs au seuil de toxicité, empêche les patients de mener une vie normale et comporte plusieurs inconvénients. La photothérapie ne dégrade que la bilirubine qui se trouve à la surface de la peau et ne peut empêcher les pics d’hyperbilirubinémie potentiellement mortels provoqués par d’éventuels traumatismes ou infections. La peau épaississant avec l’âge, les séances de photothérapie deviennent moins efficaces et doivent donc durer plus longtemps. Les appareils doivent évoluer avec la taille des patients car l’efficacité du traitement est proportionnelle à  la surface de peau éclairée.  La seule thérapie pour  cette maladie reste la transplantation hépatique, qui présente des risques importants, notamment des risques opératoires liés à la greffe, et des complications à long-terme.

La thérapie génique représente donc une approche thérapeutique alternative qui permet de corriger le défaut génétique et de rétablir l’expression de l’enzyme permettant la conjugaison de la bilirubine. Les chercheurs de Généthon ont donc conçu un vecteur AAV optimisé exprimant le gène UGT1A1 et l’ont testé chez le rat Gunn et la souris déficiente en UGT1A1, deux modèles de la maladie de Crigler-Najjar. Après une seule injection du vecteur thérapeutique, les chercheurs ont  observé une correction de la maladie, constatant la restauration de l’activité de UGT1A1 dans le foie et la disparition de la bilirubine dans le sang. Les animaux ont été suivis pendant plus d’un an après l’injection, démontrant ainsi l’efficacité à long-terme de cette approche.

Ce travail est le fruit d’un effort collectif d’un réseau européen, composé du laboratoire du Dr Mingozzi à Généthon, des laboratoires du Dr Bosma du Centre Médical Universitaire (AMC) aux  Pays-Bas et du Dr Muro du Centre International de Génétique et de Biotechnologie (ICGEB) en Italie, des Associations des patients Crigler-Najjar de France, d’Italie et des Pays-Bas et de plusieurs centres cliniques en Europe.

Forts de ces résultats, les chercheurs de Généthon préparent aujourd’hui un essai clinique de phase I/II qui devrait démarrer dans un proche avenir.

Des chercheurs de l’Inserm et de l’Université Pierre et Marie Curie du Centre de Recherche des Cordeliers, en collaboration avec des chercheurs de l’institut Karolinska en Suède,  ont décrit le mécanisme par lequel le facteur GPS2 réprime la survenue du diabète de type 2 chez les personnes obèses. Ces travaux, publiés dans la revue Nature Medicine, mettent en lumière l’importance de l’épigénome dans l’apparition de la maladie.

Fréquemment associés, l’obésité et le diabète de type 2 sont des pathologies sévères qui sont en constante progression dans le monde et particulièrement en France. Chez les personnes obèses, l’excès de tissu adipeux s’accompagne d’une inflammation locale, qui participe au développement du diabète de type 2 et d’autres complications. Ce phénomène résulte d’une activation anormale des cellules immunitaires, notamment les macrophages qui produisent des facteurs propices à l’inflammation.

Un des mécanismes qui contrôle l’expression de certains gènes, dont ceux impliqués dans l’inflammation, est la modification de la structure de la chromatine (épigénome). En effet, celle-ci doit être décompactée afin d’être accessible à des complexes protéiques qui permettent aux gènes de s’exprimer. Les équipes de Nicolas Venteclef et de Eckardt Treuter ont décrit le rôle important du régulateur transcriptionel GPS2 dans le contrôle de l’activation des macrophages par la modification de l’épigénome, au cours de l’obésité et du diabète de type 2.

En comparant les tissus adipeux de personnes obèses et non-obèses, les chercheurs ont montré que le statut diabétique coïncide avec une faible expression de GPS2 dans les macrophages, associée à une inflammation élevée. Afin de confirmer la relation de cause à effet, ils ont généré des souris déficientes en GPS2 spécifiquement dans les macrophages, et les ont mises sous régime riche en graisses pour provoquer l’obésité et le diabète de type 2. Comme observé chez l’homme, la déficience en GPS2 amplifie la réponse inflammatoire et le profil diabétique (résistance à l’insuline) liés à l’obésité. A l’inverse, lorsque l’expression de GPS2 est augmentée chez les souris obèses et diabétiques, la progression de la maladie est ralentie. GPS2 réprime donc l’inflammation diabétogène.

Le décodage des mécanismes mis en jeu révèle que GPS2 agit en maintenant la chromatine dans un état transcriptionnel inactif (par le biais de l’acétylation des histones), ce qui empêche l’expression des gènes codant pour des molécules pro-inflammatoires. En modulant la structure de la chromatine, GPS2 contrôle l’activation des macrophages par des régulations dites « épi-génétiques ».

L’ensemble de ce travail montre comment l’épigénome influence la survenue du diabète de type 2 en reprogrammant l’expression des gènes. Cette étude révèle un nouvel aspect important dans la compréhension du diabète lié à l’obésité et ouvre de nouvelles perspectives thérapeutiques pour lutter contre la maladie.

Afin de valider l’influence de l’épigénome sur la survenue du diabète de type-2, une étude sur un plus grand nombre de personnes pré-diabétiques et  diabétiques est actuellement en cours au Centre Universitaire du Diabète et de ses Complications (Hôpital Lariboisière, Paris). Cette étude est co-dirigée par le Professeur Jean-François Gauthier et Nicolas Venteclef.

Les modifications du microbiote intestinal dans les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (maladie de Crohn et rectocolite hémorragique) sont à la fois cause et conséquence de ces dérèglements internes. C’est ce que montre une équipe de chercheurs français associant l’Inserm, l’Inra[1], l’UPMC et l’AP-HP qui décrit ces mécanismes et propose de nouvelles pistes thérapeutiques. Leurs travaux sont publiés le 9 Mai 2016 dans Nature Medicine

(c) Harry Sokol – Inserm

Les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI) se caractérisent par une inflammation inappropriée du tube digestif. Elles évoluent par poussées inflammatoires de durée et de fréquence variables selon les patients. Ces maladies touchent le plus souvent de jeunes adultes et leur fréquence est plus élevée dans les pays industrialisés. Les chercheurs ont déjà découvert plusieurs gènes de susceptibilité comme NOD2, ATG16L1 ou encore CARD9 mais suspectent également des facteurs environnementaux et des modifications de la flore intestinale, sans que l’on sache quand et comment ces facteurs interviennent.

Or, le gène CARD9 code pour une protéine impliquée dans le système immunitaire et notamment dans la reconnaissance des micro-organismes. « L’association entre ce gène de prédisposition, l’immunité et les bactéries méritait d’être fouillée compte tenu du fait que tous ces acteurs sont impliqués dans les MICI », explique Harry Sokol, responsable de ces travaux.

Pour cela, son équipe a utilisé des souris déficientes pour ce gène. Les chercheurs ont alors constaté une sensibilité exacerbée de leur intestin en cas d’inflammation avec un défaut de cicatrisation de la muqueuse, associé à un déficit en interleukine (IL) 22 et à des perturbations de la flore bactérienne. Des observations qui ne les ont pas réellement surpris compte tenu du fait que « la protéine CARD9 exprimée par les cellules immunitaires, contribue à la production d’IL22 impliquée dans la cicatrisation et la protection de la muqueuse intestinale, ainsi qu’à la reconnaissance des micro-organismes », rappelle Harry Sokol.

Sauf qu’en transplantant la flore intestinale de ces animaux génétiquement modifiés à d’autres souris génétiquement indemnes mais sans flore intestinale, ces dernières sont devenues à leur tour, hypersensibles à l’inflammation intestinale. En outre, elles présentaient également un défaut de production d’IL22. « Autrement dit, le défaut génétique en lui-même n’est pas suffisant pour induire les dysfonctionnements observés. Les altérations de la composition de la flore intestinale qui découle de l’absence de CARD9 jouent un rôle majeur dans l’hypersensibilité intestinale et le défaut fonctionnel de la voie IL22 », clarifie Harry Sokol.

Les chercheurs ont donc voulu comprendre comment cette flore intestinale altérée pouvait conférer ces anomalies à l’animal receveur. Ils ont alors constaté que les bactéries présentes ne pouvaient pas, ou mal, transformer le tryptophane, un acide aminé apporté par l’alimentation, en dérivé indole qui  se fixe sur des lymphocytes et stimule la production d’Il 22. Une observation qui a amené les chercheurs à conclure qu’une « mutation sur le gène CARD9 entraine une modification de la flore intestinale par l’intermédiaire d’un dysfonctionnement du système immunitaire. Celle-ci perd sa capacité à produire des dérivés indoles, contribuant à renforcer les anomalies immunitaires notamment de la voie Il22, propices à l’inflammation.

Ces résultats montrent combien tous ces mécanismes sont imbriqués ; génétique, système immunitaire et microbiote, résume Harry Sokol. Ainsi, les anomalies du microbiote dans les MICI sont à la fois cause et conséquence de l’inflammation».

Mais les chercheurs ont surtout montré que ces mécanismes étaient réversibles. En administrant des molécules capables de mimer les dérivés indoles à des souris déficientes en gène CARD9, ils ont observé une rémission des symptômes et un rétablissement normal de la voie Il22. Des résultats passionnants mais encore faut-il montrer qu’il en va de même chez l’homme. Les chercheurs ont déjà effectué une analyse de selles chez une centaine de patients atteints de MICI et ont constaté une diminution généralisée de la production de dérivés indoles par les bactéries intestinales par rapport à des sujets sains. En doublant ce travail d’une analyse génétique à la recherche de variants de gènes de susceptibilité, ils ont constaté que ce défaut était particulièrement sévère chez les patients présentant une mutation sur le gène CARD9. L’idée est maintenant de compenser ce déficit chez les malades. « On peut déjà très facilement repérer les patients ayant un défaut de production de dérivés indoles à partir d’une simple analyse de selles. Il suffirait donc de supplémenter ces patients en bactéries productrices de ces dérivés ou encore en leur administrant directement le dérivé en question ». Des travaux déjà engagés au sein du laboratoire.

[1] Equipe « Interactions des commensales et probiotiques avec l’hôte », Institut MICALIS (Inra-AgroParisTech), Jouy en Josas

L’insuffisance cardiaque concerne plus d’un million de personnes en France. Si le réseau sanguin est le premier à avoir été exploré en vue d’améliorer la fonction cardiaque, une étude de l’Inserm dévoile le potentiel d’un réseau secondaire jusque-là peu étudié. Les chercheurs[1] ont analysé chez l’animal le réseau lymphatique du cœur. Ils ont révélé que ce réseau était fortement altéré après un infarctus du myocarde. A l’aide d’une biothérapie basée sur l’injection de microparticules innovantes, ils sont parvenus à régénérer des vaisseaux lymphatiques de manière ciblée. Ce traitement favorise le drainage lymphatique, limitant ainsi l’œdème et l’inflammation post infarctus. Le fonctionnement du cœur est ainsi amélioré.

Ces résultats sont publiés dans la revue Circulation.

Lorsque le cœur n’est plus capable d’assurer un apport sanguin suffisant aux besoins du corps, on parle d’insuffisance cardiaque (IC). Celle-ci est due à une anomalie du muscle cardiaque qui peut être associés à des lésions, un défaut de remplissage associé à une maladie du poumon, la déformation des valves cardiaques… Fatigue, essoufflement et œdèmes en sont les principaux symptômes. Pendant que le réseau sanguin participe à l’alimentation des organes en sang et leur assure un apport en oxygène et en nutriments, le réseau lymphatique (voir illustration ci-dessous), transporte des fluides ainsi que des cellules immunitaires et draine des déchets cellulaires.

Le réseau lymphatique chez l’Homme © Inserm, Léa Lemierre

Le réseau lymphatique du cœur est particulièrement développé (voir photo ci-dessous) mais son rôle dans les maladies cardiovasculaires n’avait reçu jusqu’à ce jour très peu d’attention.

Vaisseaux lymphatiques du cœur chez le rat visibles en rouge par immunofluorescence © Inserm, Ebba Brakenhielm

Après un infarctus du myocarde, le réseau lymphatique du cœur subit de fortes modifications. Dans cette étude, les chercheurs de l’Inserm à Rouen montrent, en plus de cette anomalie structurelle, une altération du fonctionnement de ce réseau qui conduit à la formation d’un œdème et d’une inflammation cardiaque chronique. Pour résorber l’œdème, ils ont eu l’idée de stimuler la création de nouveaux vaisseaux lymphatiques du cœur de manière ciblée.

L’équipe de recherche a utilisé des microcapsules innovantes biodégradables, contenant des facteurs de croissance, précédemment mises au point lors de travaux sur la création de vaisseaux sanguins[2]. Les chercheurs ont procédé à l’injection d’une nouvelle biothérapie chez le rat, basée sur la libération d’un facteur de croissance encapsulé spécifique des lymphatiques (VEGF-C).

« Le traitement administré aux rats accélère la réponse lymphangiogénique cardiaque post infarctus et améliore le drainage lymphatique du cœur en 3 semaines. Il a comme effet direct une diminution de l’œdème, de l’inflammation et de la fibrose cardiaques. » explique Ebba Brakenhielm, chargée de recherche à l’Inserm.

« Ces travaux, issus de 4 années de recherches, montrent l’implication importante de ce réseau dans les maladies cardiovasculaires. En effet, les recherches sur ces vaisseaux lymphatiques auparavant invisibles ne se sont développés que depuis 10 ans à peine, et leur rôle dans la physiopathologique est souvent ignoré » conclut Vincent Richard, directeur du laboratoire Inserm à Rouen.

La lymphangiogénese (processus qui guide la formation de vaisseaux lymphatiques) représente ainsi une nouvelle approche thérapeutique non négligeable à explorer dans le cas de l’insuffisance cardiaque et de l’infarctus du myocarde.

[1] Unité 1096 « Nouvelles cibles pharmacologiques de la protection endothéliale et de l’insuffisance cardiaque » (Inserm/Université de Rouen)

[2] 2011: Des microcapsules innovantes pour prévenir les maladies du cœur développées en collaboration avec une équipe CNRS de Reims

Des chercheurs de l’Unité Mixte de Recherche 1190 «Recherche Translationnelle sur le Diabète» (Université de Lille – Inserm – CHRU de Lille) dirigée par le Pr Pattou, viennent d’expliquer le mécanisme physiologique par lequel la chirurgie de l’obésité dite «bypass» gastrique améliore le diabète de type 2. D’un point de vue plus général, leur découverte tend à démontrer que de simples mesures diététiques mimant l’effet de la chirurgie, comme la diminution de l’ingestion simultanée de sel et de sucre, pourraient contribuer à prévenir le diabète. Ces travaux sont publiés dans la revue Cell Metabolism.

(c) François Pattou/ Inserm

Depuis sa recommandation par la Haute Autorité de Santé en 2009, la chirurgie bariatrique a été réalisée chez plus de 200 000 français atteints d’obésité sévère. Chez les patients présentant également un diabète de type 2, la dérivation de l’estomac, appelée bypass gastrique (voir Fig.1 pour schéma de l’intervention) entraîne aussi une diminution rapide du taux de sucre dans le sang (glycémie). Une fois opérés, de nombreux patients peuvent diminuer voire interrompre leurs médicaments antidiabétiques, avant même avoir perdu du poids. Les mécanismes de cet effet spectaculaire de la chirurgie sur le diabète restent mystérieux. Leur compréhension est cependant essentielle. Au-delà de la chirurgie, l’élucidation des liens unissant l’intestin, l’alimentation et l’équilibre glycémique pourrait ouvrir de nouvelles perspectives pour la prise en charge du diabète de type 2, une maladie qui frappe 5% des français et plus de 300 millions de personnes dans le monde. Ce sujet fait donc l’objet depuis une décennie d’intenses recherches dans le monde. Plusieurs mécanismes complexes ont déjà été suggérés, impliquant le rôle de signaux sanguins ou nerveux induits par la chirurgie et modulant la sécrétion d’insuline ou l’utilisation du sucre par les tissus cibles.

Aucun de ces travaux, réalisés le plus souvent chez le rongeur, ne permet cependant d’expliquer de façon satisfaisante l’ensemble des résultats observés chez l’homme. Sur le site du campus Hospitalier et Universitaire lillois, l’Unité Mixte de Recherche 1190 «Recherche Translationnelle sur le Diabète» dirigée par le Pr François Pattou (Université de Lille – Inserm – CHRU de Lille), une équipe du LABEX European Genomic Institute for Diabetes (Egid) avec les équipes médicales du CHRU de Lille se sont penchées sur la question. Grâce à la disponibilité de patients volontaires, ces chercheurs ont d’abord observé que le bypass gastrique limitait l’absorption des sucres ingérés, et par conséquent l’élévation de la glycémie après le repas. Pour expliquer ces résultats, ils ont ensuite étudié les conséquences de l’opération chez le miniporc, un mammifère omnivore, dont l’anatomie et la physiologie digestives sont très proches de celles de l’homme. Le 25 février, ils rapportent dans un article publié par la revue Cell Metabolism des résultats inattendus.

Les chercheurs lillois ont en effet mis en évidence un mécanisme tout simple : après un bypass gastrique, le sucre ingéré n’est plus absorbé que dans la partie basse de l’intestin, lorsqu’il entre en contact avec la bile. De plus, cet effet de la bile est annulé en présence de phlorizine, un inhibiteur de l’absorption du glucose, naturellement contenu dans l’écorce de pommier . Enfin, l’addition de sodium (sel) au repas, a suffi aux chercheurs pour restaurer l’absorption du sucre dans la partie haute de l’intestin, et accroître le taux de sucre postprandial chez les animaux opérés. Profitant du contexte anatomique particulier du bypass gastrique, les chercheurs soulignent ainsi l’influence essentielle du sodium sur l’absorption intestinale du glucose. Ils ont aussi démontré que c’est le sodium endogène, excrété dans la bile et les secrétions digestives, qui assure la majorité de l’absorption physiologique du glucose par l’intestin.

La diminution sélective de l’absorption du glucose par l’intestin, n’est sans doute pas pas la seule explication des résultats spectaculaires du bypass gastrique. Ainsi, la perte de poids et la diminution de l’appétence pour les aliments sucrés semblent aussi jouer un rôle important pour le maintien au long cours des résultats.

L’hypothèse des chercheurs lillois réconcilie cependant la théorie et la clinique, en expliquant plusieurs observations jusque là incomprises, comme la diminution immédiate du taux de sucre après un repas chez les patients diabétiques opérés, ou la meilleure efficacité des interventions réduisant le plus la longueur d’intestin fonctionnel. Plus généralement, ces résultats confirment aussi l’influence du contenu en sel des repas sur l’élévation de la glycémie, récemment illustrée chez des individus sains, par une étude israélienne (Zeevi et al. Cell 2015). Les chercheurs lillois concluent d’ailleurs leurs travaux en soulignant l’intérêt de prévenir ou traiter le diabète en modulant l’absorption intestinale du glucose par des mesures diététiques (par la diminution de l’ingestion simultanée de sel et de sucre) ou pharmacologiques (à l’aide de molécules inhibant sélectivement le transporteur sodium-glucose intestinal, dont les premières résultats chez l’homme semblent prometteurs).

Ces travaux ont été possible grâce au soutien financier de : Fondation de l’Avenir (ET2-665) ; Fondation Francophone pour le Recherche sur le Diabète ; European Genomic Institute for Diabetes (ANR-10-LABX-46) ; Conseil Régional Nord-Pas de Calais-Picardie et Commission Européenne (ERDF CARDIO-DIABETES 12003944).

Le microbiote intestinal est nécessaire à une croissance post-natale optimale et contribue à la détermination de la taille des individus adultes, notamment en cas de sous-alimentation. L’élément clé de cette relation est le facteur de croissance Insulin-like Growth Factor-1 (IGF-1) dont la production et l’activité sont en partie contrôlées par le microbiote. C’est ce que viennent de démontrer, chez la souris, des chercheurs de l’Institut de génomique fonctionnelle de Lyon (CNRS/ENS Lyon/Université Claude Bernard Lyon 1), du laboratoire CarMeN (Inserm/Inra/Université Claude Bernard Lyon 1/Insa Lyon)[1], et de l’unité BF2I (Inra/Insa Lyon)[2].

Ces résultats, publiés le 19 février 2016 dans Science en collaboration avec des chercheurs de l’Académie des sciences de la République tchèque, montrent de plus que certaines souches de bactéries intestinales, appartenant à l’espèce Lactobacillus plantarum, peuvent favoriser la croissance post-natale des animaux, ouvrant ainsi une nouvelle piste pour lutter contre les effets délétères de la sous-nutrition chronique infantile.

Au cours de la phase juvénile, la croissance des animaux est influencée par des interactions entre les apports nutritionnels et les signaux hormonaux. Une sous-nutrition aiguë, de quelques jours chez la souris, se traduit par une perte de poids importante, largement documentée et attribuée, entre autres, à une perturbation du microbiote intestinal. Lors d’une sous-nutrition chronique, un retard de croissance se manifeste. Les mécanismes complexes de ce retard mettent en jeu un état de résistance à l’action de l’hormone de croissance, sécrétée par l’hypophyse, une glande endocrine située sous le cerveau, qui stimule normalement la production de facteurs de croissance, comme l’Insulin-like Growth Factor 1 (IGF-1) par de nombreux tissus. Cette résistance des tissus à l’hormone de croissance entraîne une chute de la production d’IGF-1, ce qui conduit à un retard de développement et une taille réduite de l’individu par rapport à son âge. L’influence du microbiote sur ces mécanismes restait jusqu’à ce jour inconnue.

En comparant, dans différentes conditions nutritionnelles, le développement de souris standard, avec un microbiote normal, et des souris dites axéniques, sans microbiote intestinal, les chercheurs ont démontré pour la première fois le rôle des bactéries de la flore intestinale sur le contrôle de la croissance. Que ce soit avec un régime normal ou en situation de sous-nutrition, les chercheurs ont observé que les souris axéniques avaient non seulement pris moins de poids, mais qu’elles étaient aussi plus petites que les souris standard. Chez les souris axéniques, de nombreux paramètres de la croissance osseuse, comme la longueur ou l’épaisseur des os, sont réduits sans que la densité minérale osseuse (la quantité de calcium dans les os) ne soit affectée. De plus, les chercheurs ont montré que les souris axéniques avaient des taux et une activité de l’IGF-1 plus bas que les autres souris. En interférant avec l’activité de l’IGF-1 chez les souris normales ou en injectant de l’IGF-1 à des souris axéniques, les chercheurs ont démontré que le microbiote intestinal favorise la croissance en influençant la production et l’activité de cet important facteur de croissance.

De précédentes études[3] ont démontré chez la drosophile la capacité de souches bactériennes de l’espèce Lactobacillus plantarum à favoriser la croissance post-natale en cas de sous-nutrition chronique. Les chercheurs ont alors analysé la croissance de souris dites mono-colonisées, c’est-à-dire ne possédant qu’une seule souche de bactéries en guise de microbiote. Ils ont ainsi montré que les souris mono-colonisées avec une souche particulière de Lactobacillus plantarum (nommée Lp^WJL), élevées en condition de nutrition standard ou lors d’une sous-nutrition chronique, produisent plus d’IGF-1, prennent plus de poids et grandissent mieux que les souris axéniques ou les souris mono-colonisées avec d’autres souches.

Ces résultats démontrent ainsi que certaines souches de Lactobacillus, dont Lp^WJL, ont la capacité de favoriser la croissance post-natale chez les mammifères.

La sous-nutrition chronique affecte encore aujourd’hui plus de 150 millions d’enfants de moins de 5 ans dans les pays à faibles revenus. Ces résultats invitent donc  à déterminer si ces souches de Lactobacillus,  qui ont la capacité de favoriser la croissance post-natale animale, pourraient atténuer les effets délétères d’une sous-nutrition chronique sur la croissance infantile et donc favoriser une croissance post-natale saine dans la population générale.

[1] Unité Cardiovasculaire, métabolisme, diabétologie et nutrition (CarMeN)

[2] Unité Biologie fonctionnelle insectes et interactions

[3] Lactobacillus plantarum promotes Drosophila systemic growth by modulating hormonal signals through TOR-dependent nutrient sensing, Gilles Storelli, Arnaud Defaye, Berra Erkosar, Pascal Hols, Julien Royet, François Leulier, Cell Metabolism (2011) 14(3):403-414 et Pathogen Virulence Impedes Mutualist-Mediated Enhancement of Host Juvenile Growth via Inhibition of Protein Digestion. Berra Erkosar, Gilles Storelli, Mélanie Mitchell, Loan Bozonnet, Noémie Bozonnet, François Leulier. Cell Host and Microbe (2015) 18(4):445-55

Une équipe de chercheurs (AP-HP, équipe AVENIR-ATIP- Inserm[1], Inra[2], UPMC^[3]), dirigée par le Dr Harry Sokol, du service de gastro-entérologie et nutrition à l’Hôpital Saint-Antoine, Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, AP-HP, a utilisé une méthode de séquençage à haut débit pour montrer que le microbiote fongique était déséquilibré chez les patients atteints de maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI), avec des différences en fonction du type de maladies et la topographie des lésions. La part fongique (composée de champignons et de levures) du microbiote n’a été à ce stade que très peu été étudiée malgré l’existence de nombreux indices le mettant en cause dans la survenue de ce type de maladies.

(c) Fotolia

Ces travaux ont été publiés en ligne dans la revue Gut le 4 février 2016.

Le microbiote (ou flore) intestinal joue un rôle dans la survenue des maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI) comme la maladie de Crohn et la rectocolite hémorragique (maladies inflammatoires chroniques du système digestif évoluant par crises et phases de rémission). Des travaux antérieurs ont déjà montré un déséquilibre de la composition en bactéries du microbiote chez les patients atteints de MICI, avec une augmentation de bactéries pro-inflammatoires et une diminution de bactéries anti-inflammatoires. Cette altération pourrait être influencée par des facteurs génétiques et pourrait jouer un rôle actif dans l’inflammation intestinale.

L’équipe du Dr Harry Sokol a analysé la composante fongique (c’est-à-dire en champignons et levures) du microbiote de patients atteints de MICI et y a ainsi constaté un ratio plus important de Basidiomycota / Ascomycota, une proportion plus forte de Candida albicans et une présence plus faible de Saccharomyces cerevisiae que dans celui de sujets en bonne santé. Ces travaux ont également mis en évidence une perturbation du réseau de connections entre bactéries et champignons dans leur intestin. Enfin, l’équipe du Dr Harry Sokol a identifié des déséquilibres dans la composition fongique du microbiote propres à certaines MICI : ainsi, chez un patient souffrant de la maladie de Crohn, la diversité des champignons est augmentée relativement à celle des bactéries, ce qui n’est pas le cas dans la rectocolite hémorragique.

Cette étude, décrivant à grande échelle le microbiote fongique et ses altérations au cours des MICI, est la plus importante en termes de nombre de patients analysés à ce jour.

Les résultats mettent en évidence le rôle du microbiote fongique dans le développement ou la sévérité des MICI et suggèrent qu’il pourrait être envisagé comme une nouvelle cible thérapeutique.

Selon le Dr Sokol, « On pourrait imaginer diminuer la charge des champignons pro-inflammatoires ou au contraire enrichir le microbiote avec des champignons protecteurs. En termes de recherche, cette étude offre des pistes pour une meilleure compréhension des relations complexes entre bactéries et champignons dans l’intestin et leur rôle dans la physiologie ainsi que dans les maladies humaines ».

[1] Equipe AVENIR-ATIP « Rôle de Card9 dans l’homéostasie intestinale » à l’Institut national de la santé et de la recherche médicale (Inserm)

[2] Institut national de recherche agronomique (Inra)

[3] Université Pierre et Marie Curie (UPMC)