Découverte d’un traitement qui réduit chez le rat jusqu’à 90% les complications hémorragiques du seul traitement disponible des accidents vasculaires cérébraux (AVC)

Des travaux de recherche menés dans le service de neurologie et Centre d’accueil et de traitement de l’attaque cérébrale de l’hôpital Bichat (AP-HP/ Université Paris Diderot) et l’unité Inserm associée 698 (Pr Amarenco, Dr Olivier Meilhac) ont mis en évidence les bienfaits du bon cholestérol dans la réduction des complications hémorragiques du seul traitement disponible des accidents vasculaires cérébraux (AVC). Les résultats de cette expérimentation, conduite sur le rat, viennent d’être publiés dans Stroke .

3ème cause de mortalité en France et dans le monde et 1ère cause de handicap acquis de l’adulte, l’AVC touche chaque année 10 millions de personnes, dont 150 000 en France.

A ce jour, le traitement de référence reconnu par l’ANSM en cas d’AVC par occlusion d’une artère cérébrale consiste en l’injection intraveineuse (au pli du coude) d’un médicament appelé Actilyse® (altéplase) qui a pour objectif de dissoudre le caillot. Celui-ci permet de guérir le patient dans 40% des cas, seulement si l’injection est débutée moins de 4 heures 30 après les premiers symptômes d’AVC. Mais la complication redoutée de l’injection intraveineuse de ce médicament est la survenue d’une hémorragie cérébrale avec aggravation neurologique pouvant aller jusqu’au décès dans 6% des cas, ou sans aggravation neurologique visible dans 20% des cas.

Les chercheurs ont découvert un nouveau traitement qui pourrait diminuer jusqu’à 90% ce risque de complication hémorragique de l’altéplase.

Ce traitement est constitué de lipoprotéines de haute densité (HDL ou « bon cholestérol »), isolées à partir de plasma humain. Les HDL sont des particules chargées d’évacuer le mauvais cholestérol depuis l’intérieur des artères jusque vers le foie où il est éliminé. Elles ont d’autres actions favorables : elles sont anti-inflammatoires, anti-oxydantes, anti-protéases, évitent l’infiltration des globules blancs dans la zone d’infarctus…

En émettant l’hypothèse que, par leur effet protecteur sur la barrière sang-cerveau , les HDL pourraient protéger contre les complications hémorragiques de l’altéplase, l’équipe a administré chez des rats l’altéplase 3 heures après avoir bouché une artère du cerveau par un filament ou par un caillot. Une hémorragie a été obtenue chez 62% des rats après retrait du filament et chez 46% des rats dont l’artère a été bouchée par un caillot. Dans les deux cas, lorsque l’altéplase a été injectée conjointement avec des HDL, on observait 90% de moins de complication hémorragique. Les deux modèles (occlusion par un filament ou par un caillot) ont été utilisés pour vérifier l’effet du traitement. Le fait de trouver le même type de résultat renforce la véracité de l’effet des HDL.

« Cette découverte, si elle est confirmée chez l’homme par un essai clinique que nous comptons mener, pourrait révolutionner la prise en charge de l’attaque cérébrale et offrir de nouvelles perspectives pour améliorer la guérison des patients victimes d’AVC. On pourrait même imaginer dans l’avenir la production par génie génétique de particules qui ressembleraient aux HDL » indique le Pr Amarenco, chef du service de neurologie et Centre d’accueil et de traitement de l’attaque cérébrale de l’hôpital Bichat (AP-HP/ Université Paris Diderot) et co-directeur avec le Pr Steg de l’équipe de recherche « Recherche clinique en athérothrombose » au sein de l’Unité mixte Inserm-Université Paris Diderot 698.

Ces études sont financées en partie par l’Unité Inserm 698 et l’Association SOS-Attaque Cérébrale

© S Dehaenne/Inserm

Photo : ©Fotolia

La résistance du foie et du muscle squelettique à l’action de l’insuline est un phénomène précoce dans le développement du diabète de type 2. L’équipe Inserm du « laboratoire de recherche sur les obésités » dirigé par Dominique Langin au sein de l' »Institut des Maladies Métaboliques et Cardiovasculaires » (Inserm / Université Toulouse III – Paul Sabatier), montre grâce à des résultats publiés cette semaine, l’association entre la lipolyse (mobilisation des graisses en réponse à un besoin d’énergie de l’organisme) et la sensibilité à l’insuline chez l’Homme. Les chercheurs montrent aussi chez la souris que la diminution de la lipolyse, par modification génétique ou traitement pharmacologique, améliore l’action de l’insuline sur le métabolisme du glucose dans le foie et le muscle. L’inhibition de la lipolyse pourrait être utilisée dans le traitement de la résistance à l’insuline chez les personnes obèses.

Les résultats sont accessibles sur le site de la revue Plos Biology le 19 février 2013.

L’insuline est une hormone qui contrôle le taux de glucose dans le sang en contrôlant sa production par le foie et son utilisation par le muscle. Lorsque l’organisme a besoin d’énergie, en cas de jeûne ou d’exercice physique par exemple, les triglycérides stockés dans le tissu adipeux sont mobilisés sous la forme d’acides gras grâce à la lipolyse adipocytaire. Dans ce cas, les acides gras ont une action favorable puisqu’ils fournissent de l’énergie.

Mais ces acides gras peuvent également avoir une action délétère. Quand ils sont présents en trop grande quantité, comme dans le cas de l’obésité, ils se déposent au niveau des organes périphériques et perturbent l’action de l’insuline. D’autres lipides et des protéines produites par le tissu adipeux en excès sont également impliqués dans le développement de la résistance à l’insuline. (Figure 1 ci-dessous)

Figure 1 : Excès de masse grasse et résistance à l’insuline

© Inserm /  Dominique Langin

Au sein de l’Institut des Maladies Métaboliques et Cardiovasculaires (I2MC, Toulouse), l’équipe du Professeur Langin (Inserm, Université Toulouse III – Paul Sabatier, Hôpitaux de Toulouse), en collaboration avec d’autres équipes de l’I2MC et des équipes suédoises (Karolinska Institutet à Stockholm et Université de Lund), cherchent des moyens de traiter la résistance à l’insuline, une stratégie thérapeutique qui permettrait d’éviter l’apparition du diabète chez les personnes obèses.

Dans cette étude, ils ont mis en évidence chez la souris que la diminution de la lipolyse adipocytaire par modification génétique ou traitement pharmacologique améliore la sensibilité à l’insuline. L’exploration des mécanismes en jeu a montré que la diminution de la lipolyse provoque une réduction des flux d’acides gras dans l’organisme et s’accompagne d’une amélioration de l’action de l’insuline sur le métabolisme du glucose dans le foie et le muscle.

« Nous avons retrouvé les effets de la diminution de la lipolyse chez l’Homme en analysant les données de  cohortes de personnes obèses pour lesquelles nous avons rapporté qu’une diminution de la lipolyse était associée à l’amélioration de la sensibilité à l’insuline. Ces résultats sont d’autant plus intéressants pour la mise en œuvre d’une stratégie thérapeutique que l’inhibition de la lipolyse n’entraine pas de modification du poids corporel » explique Dominique Langin.

De façon inattendue, cette étude montre également, lors de la diminution de la lipolyse chez la souris, l’activation d’une voie métabolique particulière, la lipogenèse de novo qui permet la synthèse d’acides gras directement à partir du glucose (Figure 2 ci-dessous). Au printemps 2012, une équipe de l’université Harvard de Boston aux Etats-Unis avait proposé que l’activation de la lipogenèse de novo dans les cellules adipeuses diminue la résistance à l’action de l’insuline. Un essai clinique réalisé par l’équipe du Pr Langin au Centre d’Investigation Clinique Inserm-CHU de Toulouse montre également qu’un traitement chronique avec une molécule antilipolytique induit une augmentation de l’expression des gènes de la lipogenèse de novo dans l’adipocyte.

Figure 2 : L’inhibition de la mobilisation des graisses (lipolyse) par la cellule adipeuse diminue la résistance à l’insuline en augmentant la lipogenèse de novo.

© Inserm / Dominique Langin

Les chercheurs s’attachent désormais à identifier les médiateurs produits par la cellule adipeuse qui participent à l’amélioration de l’action de l’insuline et, d’autre part, à démontrer l’intérêt de cette stratégie thérapeutique chez des patients obèses prédiabétiques.

L’équipe du service de cardiologie de l’hôpital Bichat et de l’Unité mixte Inserm 698 (AP-HP, Université Paris Diderot), en collaboration avec des équipes internationales a étudié une cohorte de patients atteints de maladie coronaire. Cette étude a mis en évidence chez les patients ayant des antécédents d’accident vasculaire cérébral (AVC) ou d’accident ischémique transitoire (AIT) non seulement un risque plus élevé d’événements cardio-vasculaires mais aussi d’événements hémorragiques, soulignant le défi thérapeutique que représente la prise en charge de ces patients. Les travaux ont fait l’objet d’une publication on-line dans Circulation*.

crédit Serimedis/Inserm

Les maladies cardio et cérébro-vasculaires représentent les deux premières causes de mortalité au monde. Elles sont parfois associées chez un même patient et leur combinaison représente à la fois un risque considérable pour le patient et un défi thérapeutique.

Aujourd’hui, les médicaments antithrombotiques qui permettent de fluidifier le sang sont un traitement efficace de la maladie coronaire. Plusieurs essais randomisés évaluant de nouveaux traitements antithrombotiques chez des patients coronariens ont identifié qu’un antécédent d’AVC ou d’AIT constituait un marqueur d’augmentation du risque d’hémorragie intracrânienne pouvant conduire au décès du patient. L’étude menée par l’équipe du service de Cardiologie de l’hôpital Bichat et de l’Unité Inserm 698 associée à plusieurs équipes internationales a consisté à suivre et à analyser pendant 4 ans, 26 389 patients coronariens issus du registre international de patients athérothrombotiques REACH afin de caractériser de manière très précise le risque ischémique et hémorragique associé à un antécédent d’AVC ou d’AIT chez les patients coronariens.

Les résultats de cette étude mettent en évidence la fréquence de ce phénomène, 4 460 patients, soit 17% de la cohorte de patients coronariens, avaient un antécédent d’AVC ou d’AIT. Cet antécédent d’AVC ou d’AIT était de plus associé à une augmentation d’environ 50% (par rapport aux patients coronariens sans antécédent d’AVC) du risque de décès, d’infarctus, ou d’AVC, avec une augmentation du risque d’AVC ischémique et hémorragique.

Cette étude objective également le défi thérapeutique que représente le traitement de ces patients. En effet, un traitement antiplaquettaire ou anticoagulant plus fortement dosé est associé à une augmentation particulièrement élevée du risque hémorragique.

« Les conclusions de l’étude sont importantes puisqu’elles soulignent la difficulté de prise en charge de ce type de patients, fréquents et dont le pronostic est particulièrement grave. Elles démontrent par ailleurs la nécessaire sélection du traitement antithrombotique. Des essais cliniques complémentaires sont en cours pour tester de nouvelles stratégies de traitement chez ces patients » explique le Pr Steg, du service de cardiologie de l’hôpital Bichat.

Une étude menée chez des sujets obèses par Nicolas Venteclef, chargé de recherche Inserm et Pr Karine Clément (Equipe « Nutrition et obésité : approche génétique et transcriptomique », Centre des Cordeliers Inserm, Université Pierre et Marie Curie , Institut de Cardio-métabolisme et Nutrition, Paris) en collaboration avec une équipe du Karolinska Institutet en Suède, dirigée par le Pr Eckardt Treuter en Suède, vient de mettre en évidence un mécanisme moléculaire contrôlant l’inflammation dans le tissu adipeux. Or, on sait que l’inflammation participe à la survenue des complications liées à l’obésité : diabète, hypertension artérielle entre autres. Ces résultats suggèrent qu’il existe, chez les personnes obèses, une altération du système de régulation des gènes de l’inflammation du tissu graisseux. Lors de l’amaigrissement induit par la chirurgie de l’obésité, les chercheurs ont observé une réduction de l’inflammation de la cellule adipeuse. Ce travail associant des cliniciens et des biologistes moléculaires décrit un mécanisme original du contrôle de l’inflammation dans la cellule spécialisée dans le stockage des graisses chez l’obèse, Le détail de ces résultats est publié dans l’édition du mois de janvier 2013 de la revue The Journal of Clinical Investigation publiée ce jour.

Cette recherche est le fruit d’une collaboration dans le cadre de l’Institut de Cardiométabolisme et Nutrition ICAN crée dans le cadre des investissements d’Avenir impliquant des cliniciens de l’obésité et du diabète, de l’Hôpital Pitié-Salpêtrière (AP-HP), des chirurgiens de l’obésité, des chercheurs de l’Inserm/ UPMC et du Karolinska Institutet en Suède. Ce travail a aussi été soutenu par la région Ile de France (CODDIM).

L’obésité se définit comme une inflation de masse grasse ayant des conséquences néfastes pour la santé. Le tissu adipeux est composé de cellules spécialisées dans le stockage des graisses -les adipocytes- et d’autres cellules, comme des cellules de l’immunité (macrophages, lymphocytes), qui s’accumulent au cours de l’obésité. Lors de la prise de poids, la taille des adipocytes augmente, aboutissant à une hypertrophie permettant le stockage des graisses. Cette hypertrophie entraine des perturbations fortes de la biologie de la cellule avec une élévation chronique de la production de molécules de l’inflammation comme l’interleukine 6.

Ces facteurs inflammatoires produits par l’adipocyte et les cellules immunitaires ont aussi une action locale sur le tissu adipeux lui-même. Libérés en excès par le tissu adipeux dans le sang, ils participent au développement des complications liées à l’obésité comme le diabète, l’hypertension artérielle, l’athérosclérose, ou les maladies du foie.

Ainsi, il devient particulièrement important de mieux comprendre les mécanismes sous-tendant la production de facteurs inflammatoires par les différentes cellules du tissu adipeux, de manière à essayer de mieux les contrôler dans le futur.

L’objectif de Nicolas Venteclef, chercheur à l’Inserm et ses collaborateurs était d’étudier les mécanismes de contrôle de cette inflammation chronique des adipocytes hypertrophiques.

L’étude a porté dans un premier temps sur 14 personnes non obèses, comparés à 36 personnes obèses, en poids stables puis, dans un second temps, 6 mois après un amaigrissement induit par le bypass gastrique. Cette procédure chirurgicale est bien connue pour induire une perte de poids importante mais aussi pour réduire l’inflammation dans le tissu adipeux et en particulier dans les adipocytes.

Les chercheurs ont isolé les adipocytes du tissu adipeux et analysé l’activité du « complexe co-represseur GPS2/ SMRT », identifié en 2010 par Nicolas Venteclef et Eckardt Treuter comme un répresseur de l’inflammation aiguë dans le foie.

Ce complexe est composé de protéines (GPS2 et SMRT) se fixant dans les régions de régulation des gènes de l’inflammation. Ces protéines, fixées empêchent les gènes de l’inflammation de s’exprimer et par conséquent, il n’y a pas de production de facteurs inflammatoires par la cellule.

Grâce à des techniques de biologie moléculaire fines, les chercheurs ont montré qu’à l’inverse, lorsque ce complexe (GPS2/SMRT) était absent (ou dégradé) dans d’adipocyte de personnes obèses, une élévation de la production de molécules inflammatoires était observée. Ce phénomène moléculaire est réversible au cours du bypass. En effet, la fixation de GPS2/SMRT permet de « réprimer » l’inflammation adipocytaire lors de perte de poids.

Ces travaux révèlent que l’inflammation de l’adipocyte au cours de l’obésité, si délétère pour la biologie du tissu adipeux et les complications de l’obésité, pourrait être contrôlée afin de limiter les complications en augmentant l’activité du complexe SMRT/ GPS2.

Les bactéries de l’intestin (ou microbiote intestinal) sont responsables du développement des complications métaboliques du foie associés à l’obésité. Pour la première fois, des chercheurs de l’Inra et de l’Inserm établissent ce lien de causalité grâce à des transplantations de bactéries intestinales chez des souris. Publiés en ligne sur le site de la revue Gut le 29 novembre 2012, ces résultats laissent entrevoir des pistes préventives et thérapeutiques basées sur la maîtrise du microbiote intestinal pour enrayer le diabète de type 2 ou les maladies hépatiques liées à l’obésité.

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Un certain nombre de maladies hépatiques sont associées au syndrome métabolique et surviennent notamment chez les personnes obèses. Ces pathologies se déclinent en plusieurs stades : depuis la stéatose hépatique caractérisée par le stockage de lipides dans le foie et qui affecte 80% des personnes obèses jusqu’à la cirrhose pour 20 à 30% d’entre eux.

Le métabolisme des individus ne réagit pas de manière identique à un même régime riche en graisses.

Ces résultats révèlent que la composition du microbiote intestinal (qui dépend de facteurs très divers : alimentation, génétique, environnement…) détermine le développement des pathologies associées au syndrome métabolique. Si on ne connait pas le mécanisme d’action de ces bactéries,

cette étude suggère qu’une maîtrise ou des transplantations de microbiote intestinal pourraient constituer de nouvelles voies pour la prévention ou le traitement du diabète de type 2 ou des maladies du foie liées à l’obésité.

Nathalie Vergnolle, directrice de recherche à l’Inserm, et son équipe du Centre de physiopathologie de Toulouse Purpan (CPTP Inserm / Université Toulouse III – Paul Sabatier /CNRS), avec Philippe Langella directeur de recherche à l’INRA et son équipe de l’Institut Micalis et en collaboration avec l’Institut Pasteur, vient de réussir à produire des « bactéries bénéfiques » capables de protéger l’organisme des inflammations intestinales. Cette protection est assurée par une protéine humaine, l’Élafine, introduite artificiellement dans des bactéries de produits laitiers (Lactococcus lactis et Lactobacillus casei). Cette découverte pourrait être utile à terme aux personnes souffrant de maladies inflammatoires chroniques comme la maladie de Crohn ou la rectocolite hémorragique (ou colite ulcéreuse).
Ces travaux sont publiés dans la revue Science Translational Medicine du 31 octobre 2012.

En France, près de 200 000 personnes souffrent de maladies inflammatoires chroniques de l’intestin, dites MICI (en particulier la maladie de Crohn et les rectocolites hémorragiques). Et l’incidence de ce type de maladie ne fait que s’accroître (8 000 nouveaux cas diagnostiqués par an). Lors des poussées inflammatoires, les MICI se caractérisent le plus souvent par des douleurs abdominales, des diarrhées fréquentes parfois sanglantes ou encore une atteinte de la région anale (fissure, abcès). Ces symptômes font peser sur la maladie un certain tabou  sur ces maladies.

Différentes pistes sont explorées pour expliquer l’origine des MICI parmi lesquelles le rôle des facteurs génétiques ou environnementaux. La flore intestinale semble jouer un rôle important mais mal connu dans l’apparition de l’inflammation. La recherche d’un traitement efficace est également au cœur des investigations.

Les chercheurs se sont intéressés à une protéine humaine, connue pour ses propriétés anti-inflammatoires: l’Élafine. Alors que cette protéine est présente naturellement dans l’intestin pour le protéger des agressions, elle disparait chez les patients souffrant de MICI.

Leur hypothèse ? Délivrer l’Élafine humaine directement dans l’intestin pourrait protéger des agressions inflammatoires et restaurer l’équilibre et les fonctions de l’intestin.

Les scientifiques de l’Inserm et de l’Inra ont conçu, à partir de bactéries non pathogènes, naturellement présentes dans l’intestin et dans la nourriture, des bactéries  modifiées pour produire l’Élafine. Pour cela,  le gène de l’Élafine humaine, isolé en collaboration avec une équipe de l’Institut Pasteur, a été introduit chez Lactococcus lactis et Lactobacillus casei, deux bactéries alimentaires présentes dans les produits laitiers.

Des résultats chez la souris…
Lorsqu’elles sont administrées par voie orale à des souris, ces bactéries recombinantes productrices d’Élafine humaine se retrouvent quelques heures plus tard à la surface de l’intestin où elles délivrent la protéine anti-inflammatoire. Dans différents modèles murins d’inflammation intestinale chronique ou aiguë, le traitement oral par ces bactéries produisant l’Élafine, a considérablement protégé l’intestin et diminué les symptômes inflammatoires.

…et chez l’homme
L’Élafine exprimée par ces bactéries protège aussi des lignées cellulaires intestinales humaines en culture des agressions inflammatoires similaires à celles observées dans les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin. L’Élafine ainsi produite restaure l’équilibre et les fonctions de la muqueuse intestinale en diminuant l’inflammation et en accélérant la guérison des cellules.

Élafine (en vert) libérée par la bactérie recombinante à la surface du colon d’une souris traitée. En rouge, les cellules épithéliales. En bleu, les noyaux cellulaires.

JP Motta, C. Deraison, N. Vergnolle, Inserm

Les applications cliniques potentielles
Ces résultats pourraient déboucher sur une application clinique où l’Élafine serait délivrée aux patients atteints de MICI par des bactéries bénéfiques (probiotiques), déjà couramment présentes dans l’alimentation (yaourts, fromages), ce qui protégerait ces patients des symptômes inflammatoires. Selon les chercheurs «  Un tel traitement sécurisé pourrait être utilisé, même à long terme, pour le traitement des maladies inflammatoires. ».

Ces travaux ont fait l’objet d’une protection par le brevet et d’une cession de licence exclusive à un partenaire industriel, gérée par Inserm Transfert.

Il est bien établi que l’allaitement chez la femme entraîne à la fois une augmentation de la sécrétion de l’hormone prolactine et inhibe les capacités d’une femme à ovuler. Ceci empêche la survenue d’une nouvelle grossesse trop précoce ce qui a fait que l’allaitement a été utilisé comme méthode contraceptive par le passé. A côté de cet état physiologique, il existe de nombreuses situations pathologiques où la prolactine augmente. L’une des plus fréquentes sont des tumeurs qui entrainent une trop forte sécrétion de cette hormone. Chez ces femmes existe une infertilité chronique par anovulation. Les travaux des chercheurs de l’Inserm (Unité 693 «Récepteurs stéroïdiens : physiopathologie endocrinienne et métabolique ») ont permis de découvrir le mécanisme intime des altérations de l’hyperprolactinémie sur la reproduction chez la souris.
Ces travaux sont publiés dans JCI

Les hyperprolactinémies sont une cause majeure d’anovulation, et responsables de troubles des règles et d’infertilité.

Cet effet inhibiteur de la prolactine sur les neurones à GnRH n’était pas compris car ces neurones dans leur grande majorité n’exprimaient pas le récepteur de la prolactine.

Les chercheurs ont alors émis une autre hypothèse : celle d’une action indirecte via d’autres molécules.

L’équipe de Jacques Young et de Nadine Binart à l’unité Inserm 693 « Récepteurs stéroïdiens : physiopathologie endocrinienne et métabolique »  à l’hôpital de Bicêtre a mis en évidence un effet indirect de la prolactine sur la GnRH. Ils ont démontré, en utilisant un modèle de souris de la maladie, que la prolactine inhibe en fait la sécrétion de neurones situés en amont des neurones à GnRH et essentiels à leur fonctionnement. Ces neurones, sécrètent un neuro-hormone appelée kisspeptine.

La Kisspeptine, clé de l’infertilité ?

Chez ces souris, l’hyperprolactinémie inhibe directement la sécrétion de kisspeptine et par ce fait empêche la sécrétion de GnRH et la cyclicité ovarienne. L’administration de kisspeptine permet quant à elle de rétablir la libération de GnRH et le fonctionnement cyclique des ovaires et l’ovulation malgré l’hyperprolactinémie.

Retentissement de l’hyperprolactinémie sur le cycle ovulatoire

©J Young/Inserm

Il s’agit là à la fois d’une découverte physiopathologique expliquant pour la première fois le lien entre l’infertilité et l’hyperprolactinémie et d’autre part une approche permettant une ouverture thérapeutique originale.

Des études sont en cours pour valider le concept chez la femme ce qui permettra de proposer une alternative thérapeutique quand il existe une résistance aux médicaments actuels.

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