Malgré le déclin progressif des fonctions physiologiques lié à l’âge, l’organisme dispose de mécanismes de protection essentiels. Parmi eux, la « tolérance aux maladies » constitue une stratégie immunitaire encore largement méconnue, qui vise à limiter les dommages provoqués par les agents pathogènes. Une étude, menée par des chercheurs et chercheuses de l’Inserm, du CNRS et d’université Côte d’Azur, publiée dans Immunity, identifie le rôle clé des cellules immunitaires p16^High comme des régulateurs centraux de cette « tolérance aux maladies ». Les scientifiques sont parvenus à augmenter leur prolifération grâce à un vaccin à ARN messager dirigé contre le virus de la Covid-19, et ont constaté que ces cellules permettaient de stabiliser les réponses inflammatoires, de préserver l’intégrité des tissus et d’assurer la survie de l’organisme face à des agressions sévères.

Le vieillissement se manifeste par la détérioration progressive des fonctions physiologiques au fil du temps, affectant tous les tissus et les organes. Chez l’humain, ce déclin peut induire le développement de multiples pathologies comme le cancer, le diabète, ou encore des maladies neurodégénératives. Afin de contrer la détérioration des tissus avec l’âge, l’organisme possède une fonction appelée « sénescence », qui entraîne un arrêt des divisions cellulaires par l’activation de protéines spécifiques et permet d’empêcher les cellules endommagées de proliférer.

Une protéine connue qui participe au mécanisme de sénescence est p16, qui permet de ralentir les divisions cellulaires. Une équipe de recherche dirigée par Dmitry Bulavin, chercheur Inserm, à l’Institut de recherche sur le cancer et le vieillissement (Inserm/CNRS/Université Côte d’Azur), s’est intéressée à cette protéine afin de comprendre son implication dans la « tolérance aux maladies », une stratégie immunitaire, permettant non pas d’éliminer les agents pathogènes, mais de limiter les dommages qu’ils provoquent lors d’une infection.

Dans un premier temps, dans des modèles murins, les scientifiques se sont intéressés aux cellules immunitaires appelées « p16^High » riches en protéine p16. Ils ont constaté que ces cellules s’accumulaient dans les tissus avec l’âge à différents endroits de l’organisme et que leur nombre augmentait en cas d’inflammation ou d’endommagement des tissus chez la jeune souris, améliorant significativement la survie dans les cas d’inflammation sévère. Leur production précoce et durable était par ailleurs associée à une amélioration significative de la durée de vie en bonne santé.

Ces résultats suggèrent que les cellules immunitaires p16^High pourraient constituer un axe protecteur inédit dans la régulation immunitaire liée à la « tolérance aux maladies ». L’activation tout au long de la vie des voies biologiques permettant leur production pourrait ainsi avoir des effets bénéfiques à long terme.

En ciblant une catégorie spécifique de cellules immunitaires, les macrophages dits « résidents », qui ont une durée de vie particulièrement longue, les chercheuses et chercheurs ont observé que ceux qui étaient riches en protéine p16 exprimaient moins de marqueurs biologiques de sénescence. Leur enrichissement en protéine p16 était permis principalement par l’activation de voies biologiques, dont une en particulier appelée TLR7. Or cette dernière est aussi connue pour être la cible biologique activée par les vaccins à ARN messager dirigés contre le virus de la Covid-19.

Les scientifiques se sont ensuite penchés sur l’intérêt du vaccin à ARNm anti-SARS-CoV-2 dans la « tolérance aux maladies ». Toujours chez la souris, ils ont observé que le vaccin induisait efficacement la présence de cellules immunitaires p16^High en activant la voie TLR7 et que ces cellules protégeaient contre l’inflammation sévère et l’endommagement des tissus. Chez l’humain [1], l’utilisation du vaccin a permis d’induire la production de p16^High dans des cas sévères de Covid-19.

Il a été montré dans des études antérieures que les cellules immunitaires p16High étaient particulièrement diminuées dans les cas sévères de Covid. Nos résultats suggèrent que les vaccins à ARNm déclencheraient une “reprogrammation” du système immunitaire, favorisant l’émergence de cellules immunitaires p16High, l’instauration d’un état de “tolérance aux maladies” et la limitation des réponses inflammatoires excessives chez la souris et l’humain. Ils actionneraient une première ligne de défense jusqu’ici insoupçonnée, fondée sur la tolérance plutôt que sur l’élimination des agents pathogènes.

Dmitry Bulavin

Ces travaux ouvrent ainsi la voie à de nouvelles approches thérapeutiques visant à renforcer la « tolérance aux maladies », en s’appuyant sur des mécanismes immunitaires naturels et modulables, dont les vaccins à ARNm pourraient constituer un levier majeur. « Maintenir un niveau élevé de cellules immunitaires p16^High dès le plus jeune âge pourrait représenter une stratégie pour limiter l’inflammation chronique et favoriser un vieillissement en meilleure santé », conclut Dmitry Bulavin.

[1] Cohorte CovImmune pilotée par le CHU de Nice, recrutée entre avril 2020 et septembre 2021 à la suite d’une consultation aux urgences après la manifestation des symptômes de la Covid-19, ou en tant que cas contact du Covid-19 diagnostiqué.

Cette image montre le virus du SARS-CoV-2 (en jaune). © National Institute of Allergy and Infectious Diseases – Rocky Mountain Laboratories, NIH

Des chercheurs et des chercheuses de l’Inserm et de l’Université Paris Cité, dans le cadre de l’étude Corimuno-19 promue par l’AP-HP et financée par la Fondation pour la Recherche Médicale et l’ANRS Maladies infectieuses émergentes (ANRS MIE), ont identifié des indicateurs biologiques permettant de prédire la mortalité à 3 mois des patients hospitalisés pour une pneumonie Covid-19 peu sévère. Se reposant sur trois marqueurs rénaux et inflammatoires renseignés par une simple prise de sang, couplés à l’âge des patients, ils ont élaboré un nouveau score, simple et performant, prédictif de gravité de la maladie. Un nouvel outil qui permettra de mieux accompagner les patients, d’approfondir les connaissances sur les déterminants de la gravité de cette infection et d’optimiser les essais cliniques. Ces travaux ouvrent aussi de potentielles pistes pour d’autres maladies virales graves. Ces travaux sont publiés dans le Journal of Clinical Investigation Insights.

Plusieurs années après l’émergence du coronavirus pandémique et la fin de l’urgence sanitaire, l’impact de la Covid-19 continue de peser sur nos systèmes de santé. Le virus SARS-CoV-2, à l’origine de l’infection, circule encore activement et provoque un nombre élevé d’hospitalisations et même de décès. Chez les patients, l’évolution et la sévérité de la Covid-19 restent difficiles à établir et éminemment variables, évoluant d’un profil asymptomatique à mortel. Jusqu’à récemment, il demeurait ardu de prédire quel patient allait déclarer une forme grave voire fatale et donc de concentrer les efforts médicaux sur ceux qui en avaient le plus besoin.

Cette étude de l’Inserm et de l’Université Paris Cité, promue par l’AP-HP[1] et financée en particulier par la Fondation pour la Recherche Médicale et l’ANRS MIE, est née d’un effort collectif pendant les premiers mois de la pandémie. Elle change la donne en proposant un nouvel outil prédictif capable d’informer des risques de chaque patient grâce à une simple prise de sang. À l’origine de cet outil, la découverte par l’équipe d’Olivia Lenoir et Pierre-Louis Tharaux, chercheurs Inserm au sein du Centre de recherche cardiovasculaire de Paris – Parcc en collaboration avec le consortium Corimuno-19, de marqueurs biologiques associés à une plus forte mortalité à 3 mois des patients hospitalisés pour une pneumonie Covid-19, même peu sévère.

Pour identifier ces marqueurs, les chercheurs ont étudié 196 patients admis dans 15 hôpitaux pour une pneumonie modérée à sévère. Des échantillons cliniques ont été récoltés et 41 médiateurs immunitaires et marqueurs de lésions rénales, endothéliales et vasculaires ont été mesurés dans le sang des patients dans les 48 heures suivant leur hospitalisation. Dans le cadre d’essais cliniques auxquels ils participaient déjà, les patients ont été suivis sur 3 mois afin de caractériser précisément l’évolution de leur pathologie. Les chercheurs trouvent ainsi que l’âge au moment de l’inclusion au début de l’étude et 14 variables biologiques (dont 11 protéines) sont indépendamment associés au risque de décès dans les 90 jours.

Parmi ceux-ci, deux marqueurs rénaux (KIM-1 ou kidney injury molecule-1 et LCN2 ou Lipocalin-2) et un marqueur anti-inflammatoire (l’interleukine 10), se sont montrés particulièrement prédictifs de la mortalité. Les concentrations plasmatiques de ces trois marqueurs, mesurées par une simple prise de sang, combinées à l’âge des patients, permettent aux chercheurs d’identifier les patients qui sont le plus à risque (2 à 3 fois plus) de complications mortelles et ainsi d’élaborer un nouveau score de gravité de la maladie appelé « Corimuno-Score ». Conçu grâce à un modèle statistique multivarié qui prend en compte une grande quantité de facteurs confondants, ce dernier apporte une puissance prédictive maximale rivalisant avec ou surpassant la plupart des tests de laboratoire existants et les prédicteurs déjà en place fondés sur des données cliniques ou sur l’imagerie et souvent bien plus complexes. Ces résultats sont répliqués et validés dans une cohorte indépendante comprenant 105 individus.

« De nombreuses études avaient déjà montré l’association de certains facteurs pro-inflammatoires avec la sévérité de la maladie, explique Pierre-Louis Tharaux, directeur de recherche Inserm et dernier auteur de cette étude. Mais très peu ont été capables de prédire la mortalité ou même le transfert en réanimation de ces patients avec des formes initialement peu graves comme ici. »

Ce nouveau score de prédisposition est un outil précieux pour le suivi des patients afin de concentrer les efforts sur les plus à risques, mais pas seulement. Il a également un intérêt scientifique puisqu’il permet de mieux caractériser et stratifier les patients inclus dans les essais cliniques thérapeutiques et ainsi rendre certains résultats plus puissants et pertinents selon les profils cliniques des malades. Les travaux amènent également à réévaluer la physiopathologie et l’évolution d’une infection au SARS-CoV-2, notamment dans les formes sévères.

« Les marqueurs prédictifs identifiés dans cette étude n’avaient encore jamais été impliqués dans la Covid-19 et dévoilent un tout nouvel aspect de la maladie, immunitaire mais surtout rénal. Il est remarquable que la présence de l’interleukine 10, une molécule classiquement anti-inflammatoire, soit plus associée au risque fatal que nombre de molécules inflammatoires. De même la présence de KIM-1 et LCN2 témoigne d’une atteinte rénale aigüe passée jusqu’alors inaperçue, souvent présente malgré une fonction rénale normale. L’atteinte rénale aigüe est elle aussi est un indicateur majeur de risque de décès. Tous les patients qui décèdent de la Covid-19 ne montrent pas une atteinte rénale, mais c’est le cas pour une majeure partie d’entre eux. À ce stade, il est cependant impossible de dire si ces lésions sont la cause ou la conséquence de la détérioration de la santé des patients », explique Pierre-Louis Tharaux.

Les travaux suggèrent ainsi que le rein est un organe sentinelle négligé dans la pneumonie à SARS-CoV-2 et qui devrait être davantage pris en compte dans les futures études, ne se limitant pas au coronavirus. Ces résultats amènent à reconsidérer les dialogues inter-organes dans les sepsis[2] en général, et en particulier viraux. Les marqueurs identifiés auraient potentiellement un intérêt prédictif dans l’évolution d’autres maladies infectieuses graves, notamment les pneumopathies virales comme la grippe.

[1]Cette étude s’inscrit dans le cadre du consortium Corimuno-19, promu et financé par l’AP-HP, et soutenue par l’Inserm via son consortium REACTing (intégré dans l’ANRS Maladies infectieuses émergentes depuis janvier 2021).

[2]Dysfonction d’organe menaçant le pronostic vital et causée par une réponse inappropriée de l’hôte à une infection.

La dexaméthasone, un corticoïde utilisé pour traiter les formes graves de la Covid-19 associées à des complications respiratoires, réduit significativement les marqueurs de lésion endothéliale et la production de thrombine. © Adobe stock

Pendant la pandémie de Covid-19, des scientifiques de l’Inserm, de l’hôpital européen Georges-Pompidou AP-HP, et de l’Université Paris Cité ont mis en lumière l’un des mécanismes clé expliquant les formes sévères du virus : les lésions des vaisseaux sanguins et les troubles de la coagulation. Leur nouvelle étude, publiée le 25 septembre dans la revue Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology, révèle qu’un corticoïde utilisé pour traiter les formes les plus graves de la maladie, la dexaméthasone, limite ces phénomènes et pourrait expliquer une baisse des complications thrombotiques chez les patients traités dès le mois de juillet 2020.

Dès les premières vagues de l’épidémie, des scientifiques de l’Inserm, de l’hôpital européen Georges-Pompidou AP-HP et de l’Université Paris Cité ont observé[1] que le virus SARS-CoV-2 ne se contentait pas d’attaquer les poumons : il provoquait aussi une « endothéliopathie », soit un dysfonctionnement de la paroi interne des vaisseaux sanguins qui jouent un rôle clé dans la régulation de la coagulation sanguine, menant à des microthromboses souvent fatales.

Dans le cadre d’une nouvelle étude publiée le 25 septembre dans Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology, cette même équipe de recherche a tenté de comprendre l’impact de différents traitements contre les formes graves de la Covid-19 sur les vaisseaux sanguins et la coagulation.

Pour ce faire, les scientifiques ont suivi 375 patients atteints de Covid-19, dont certains en réanimation, à l’hôpital européen Georges-Pompidou. Grâce à des prélèvements sanguins, ainsi qu’à un test de génération de thrombine (une enzyme clé dans la formation de caillots sanguins), les scientifiques ont pu mesurer l’impact du virus et de différents traitements contre ses formes les plus graves sur la capacité du sang à coaguler.

Leur principale découverte : la dexaméthasone, un corticoïde dont l’efficacité a été prouvée pour les patients atteints de formes graves de la Covid-19 associées à des complications respiratoires[2], réduit significativement les marqueurs de lésion endothéliale et la production de thrombine. Il protège ainsi directement les cellules endothéliales face à l’orage inflammatoire provoqué par le virus, alors que l’héparine (un anticoagulant couramment utilisé) n’a pas cet effet.

Ce résultat renforce l’idée que l’inflammation vasculaire est au cœur des complications de la Covid-19, bien au-delà des simples atteintes pulmonaires. Enfin, il montre que l’intensité des anomalies de la coagulation induite par le plasma des patients est fortement corrélée au risque de décès.

« Notre modèle expérimental nous a permis de montrer que la dexaméthasone agit non seulement comme anti-inflammatoire général, mais aussi comme un protecteur direct des vaisseaux », explique David Smadja, coordinateur de l’étude.

Ces résultats éclairent les bénéfices observés de la dexaméthasone dans les essais cliniques et soutiennent son rôle central dans la prise en charge des formes graves de la Covid-19, en limitant les dérives thrombotiques liées à l’atteinte vasculaire.

[1]Angiopoietin-2 as a marker of endothelial activation is a good predictor factor for intensive care unit admission of COVID-19 patients | Angiogenesis

[2]Dexamethasone in Hospitalized Patients with Covid-19 | New England Journal of Medicine

Microscopie électronique d’une cellule infectée par le SARS-CoV-2 © Philippe Roingeard, Anne Bull-Maurer, Sonia Georgeault, unité Inserm U1259 MAVIVH & Université de Tours, France

Alors que les conséquences à long terme du Covid-19 sévère sont bien documentées, les mécanismes à l’origine des symptômes persistants après une forme légère de la maladie restent encore largement méconnus. Des chercheurs de l’Institut Pierre Louis d’Epidémiologie et de Santé Publique (IPLESP), laboratoire de recherches de Sorbonne Université et de l’Inserm, dans une étude coordonnée par l’ANRS Maladies infectieuses émergentes (ANRS MIE), présentent les résultats de l’étude COPER.  Cette étude apporte un éclairage inédit sur les liens entre les séquelles persistantes du Covid-19 (connues sous le nom de PASC – Post-Acute Sequelae of Covid-19– ou de Covid long) et des anomalies immuno-inflammatoires chez des patients non hospitalisés. L’étude révèle des relations complexes entre les variations de certains biomarqueurs, les types de symptômes persistants et le temps écoulés depuis l’infection. Ce projet a été labellisé comme Priorité Nationale de Recherche par le Comité d’Orientation Stratégique sur les essais cliniques et autres recherches sur la COVID-19 (CAPNET), et financé par le ministère de la Santé et de la Prévention ainsi que le ministère de l’Enseignement supérieur, de la Recherche et de l’Innovation. Ces travaux sont publiés dans la revue eBioMedicine, le 1^er juin 2025.

Les séquelles persistantes du Covid-19, neurologiques, cardiovasculaires ou respiratoires, connues sous le nom de PASC (Post-Acute Sequelae of Covid-19), ne concernent pas uniquement les formes graves. Fin 2022, une revue critique de la littérature scientifique a mis en lumière les nombreuses hypothèses explorées pour expliquer le COVID long : persistance virale, dérèglement immunitaire, inflammation chronique, dysfonction endothéliale, troubles de la coagulation, auto-immunité ou encore atteinte mitochondriale. Si certains travaux soutiennent ces pistes grâce à des biomarqueurs (IL-6, IFNγ, TNF-α, etc.), de nombreuses limites méthodologiques ont été relevées : effectifs réduits, absence de groupes témoins, manque d’ajustement statistique, et surtout exclusion fréquente des patients non hospitalisés — alors qu’ils constituent la majorité des cas de COVID long.

Une étude de grande ampleur sur le Covid long

L’étude COPER, lancée en 2022 émet l’hypothèse que la variabilité des symptômes cliniques peut être attribuée à plusieurs mécanismes sous-jacents. Pour étudier cette hypothèse, une cohorte suffisamment importante a été constituée pour examiner les symptômes, les biomarqueurs et leur évolution au fil du temps.

Entre juin et novembre 2022, 1000 participants issus des cohortes en population générale (CONSTANCE, E3N-generation, Nutrinet-Santé) ont été inclus. Au total, 801 participants ont été inclus dans ce premier travail et répartis en deux groupes : un groupe de personnes totalement rétablies d’une infection par le SARS-COV-2 (n = 490) et un groupe souffrant encore de symptômes persistants (n = 311), tels que fatigue, essoufflement, toux ou troubles du sommeil. Aucun participant n’a été hospitalisé. L’objectif de l’étude était de mieux comprendre les mécanismes biologiques sous-jacents aux symptômes persistants observés après une infection par le SARS-CoV-2 chez des patients non hospitalisés.

Des différences biologiques chez certains patients symptomatiques

Les analyses biologiques menées lors de deux visites à domicile à six mois d’intervalle ont révélé des associations significatives entre certains biomarqueurs sanguins et les symptômes persistants, notamment les biomarqueurs liés à l’activation virale, à la gravité du Covid-19 ou encore à l’inflammation vasculaire. Toutefois, ces anomalies ne semblent pas durer dans le temps, suggérant le caractère transitoire de certains mécanismes.

« Une des conclusions de l’étude est que l’étude des marqueurs inflammatoires est probablement insuffisante pour discriminer les personnes souffrant de covid long. Des études utilisant une méthodologie similaire et prenant en compte d’autres biomarqueurs doivent être réalisées » Olivier Robineau, Université de Lille.

Conclusion

Au-delà de la réussite logistique que représente la mise en œuvre d’une telle étude — incluant la collaboration entre différentes cohortes, l’organisation de visites à domicile et l’acheminement d’échantillons depuis l’ensemble du territoire français — cette première publication issue de cette cohorte souligne l’hétérogénéité clinique et biologique du Covid long, ainsi que l’influence du temps écoulé depuis l’infection sur les biomarqueurs analysés.

Elle souligne l’importance de réaliser des études « multi-omiques » intégrée combinant plusieurs types de données (génomique, transcriptomique, protéomique, métabolomique, etc.) pour obtenir une vision globale et multidimensionnelle des processus potentiellement impliqués dans les syndromes post infectieux. Ce type d’étude nécessite des financements conséquents.  Un dispositif de ce type et la méthodologie utilisée pourraient s’appliquer à l’étude de symptômes persistants survenant après d’autres infections dans le cadre d’épidémies et d’émergences de nouveaux agents pathogènes se diffusant dans la population générale.

« Les premiers essais thérapeutiques sont assez décevants en termes de prise en charge médicamenteuse, peut être par l’hétérogénéité des patients inclus. Notre étude suggère que la recherche thérapeutique devra prendre en compte au minimum les symptômes et le temps depuis l’infection pour créer des groupes d’études les plus homogènes possibles. On va vers une médecine personnalisée ou de précision. » Olivier Robineau, Université de Lille.