crédit : ©Inserm

Des chercheurs ont mis en évidence chez la bactérie Escherichia coli des interactions complexes entre les voies de biosynthèse de divers facteurs de virulence : la colibactine, une génotoxine potentiellement cancérigène, et les sidérophores, molécules impliquées dans la captation du fer qui est essentiel à la survie des bactéries. Cette étude, menée par des chercheurs de l’Inra en collaboration avec des équipes du CNRS, de l’Inserm, de l’Université Toulouse III – Paul Sabatier et du CHU de Toulouse, publiée le 11 juillet 2013 dans PLoS Pathogens, ouvre des perspectives prometteuses quant à l’élaboration de nouveaux traitements antibactériens.

E. coli est une bactérie commensale de la flore intestinale des mammifères. Elle se développe dans la lumière intestinale de son hôte de manière inoffensive. Cependant, certaines souches pathogènes sont responsables de graves infections intestinales et extra-intestinales, tant chez l’Homme que chez l’animal. Les souches pathogènes de E. coli ont acquis un arsenal de fonctions qui leur permettent de coloniser de nouvelles niches écologiques en contournant les mécanismes de défense de l’hôte et en piratant les voies de communication des cellules eucaryotes.

Des chercheurs de l’Inra, de l’université Toulouse III – Paul Sabatier et du CHU de Toulouse en association avec des équipes du CNRS, de l’Inserm et de l’université de Munich[1] se sont intéressés à la voie de production de la colibactine chez E. coli, une molécule qui induit des cassures double brin de l’ADN pouvant potentiellement conduire à l’apparition de cellules cancéreuses. La voie de synthèse de cette génotoxine est connue depuis plusieurs années ;

cependant les chercheurs ont mis en évidence des interactions avec une autre voie de synthèse conduisant à la production de sidérophores, facteurs de virulence impliqués dans la captation du fer, un élément indispensable à la survie de la bactérie.

Un des intermédiaires de la synthèse de la colibactine est la phosphopantetheinyl transferase (PPTase). Or, la synthèse de certains sidérophores requiert également des PPTases. Dans cette nouvelle étude, les chercheurs ont montré que la PPTase impliquée dans la voie de synthèse de la colibactine peut contribuer à la synthèse de sidérophores. Cela signifie que pour abolir la virulence d’une souche de E. coli pathogène il faut agir aussi bien sur les gènes responsables de la synthèse de la colibactine que sur ceux responsables de la synthèse des sidérophores.

Cette étude menée au Centre de Physiopathologie de Toulouse Purpan (Inra – Inserm – CNRS -Université Toulouse III – Paul Sabatier) démontre pour la première fois un lien entre les multiples voies nécessitant des PPTases et conduisant à la biosynthèse de molécules aux fonctions distinctes dans un microorganisme donné. Dans le cadre de la recherche de nouvelles cibles bactériennes à visée thérapeutique, les PPTases, impliquées dans la synthèse de facteurs de virulence bactériens majeurs, constituent des protéines candidates de premier choix.

Ces travaux sont protégés par une demande de brevet, déposée par Inserm Transfert (réf. EP13305943.6 ; 03 juillet 2013).

La dernière enquête ANRS VESPA2 met en lumière les progrès médicaux obtenus pour les personnes vivant avec le VIH en France et les enjeux à privilégier dans une approche renouvelée des stratégies de prise en charge pour tenir compte de l’augmentation des comorbidités et surtout des besoins sociaux de cette population. Cette enquête, réalisée par des chercheurs de l’Inserm (Unités 912, SESSTIM, Marseille et 1018, CESP Villejuif) avec le soutien financier et scientifique de l’ANRS, est publiée dans le BEH du 2 Juillet.

Le Bulletin Epidémiologique Hebdomadaire (BEH) du 2 Juillet, édité par l’InVS, publie les premiers résultats de l’enquête ANRS VESPA2 (VIH : Enquête sur les personnes atteintes) menée par deux équipes de l’Inserm (Unités 912, Marseille et 1018 Paris) avec le soutien financier et scientifique de l’ANRS et du Ministère de l’Outre-mer. Réalisée une première fois en 2003, l’enquête ANRS VESPA2 a été menée en 2011 en France métropolitaine et dans quatre départements d’Outre-Mer (DOM) (Guadeloupe, Guyane, Martinique, La Réunion) et à Saint-Martin.

Les enquêtes ANRS VESPA sont réalisées auprès d’échantillons représentatifs des personnes séropositives suivies à l’hôpital. L’enquête ANRS VESPA2 a été menée en métropole dans 68 hôpitaux auprès de 3022 personnes séropositives incluses par 413 médecins ; dans les DOM, dans 7 hôpitaux, 35 médecins et 598 patients ont participé à l’étude. Cette enquête nous plonge dans la réalité sociale, économique, médicale des personnes vivant avec le VIH (PVVIH) en France et nous donne également des indications sur les comportements de prévention. C’est de ce point de vue un observatoire unique qui identifie les pistes d’une amélioration de la prise en charge et des conditions de vie des personnes atteintes.

Principaux résultats

Les recommandations successives en faveur d’un traitement plus précoce se traduisent par

une forte augmentation de la proportion de personnes séropositives sous traitement entre 2003 et 2011 (de 83,2% à 93,3%

En ce qui concerne le diagnostic tardif de l’infection, il est marqué aussi bien dans les DOM qu’en métropole (55,3% des personnes nouvellement diagnostiquées entre 2003 et 2011 le sont à un stade tardif dans les DOM ; 48,6% en métropole). Ces chiffres soulignent la nécessité de continuer à promouvoir le dépistage pour limiter le nombre de personnes séropositives ignorant leur statut et sans prise en charge de leur infection.

Cette amélioration biologique de l’infection à VIH doit être rapportée à l’état de santé général des personnes séropositives : la population séropositive suivie à l’hôpital a vieilli entre 2003 et 2011 (l’âge médian en métropole atteint 49 ans en 2011, contre 41 ans en 2003) et les comorbidités pèsent maintenant fortement sur l’état de santé des personnes (16,4% ont été infectées par le VHC, 17,1% prennent un traitement antihypertenseur, 17,5% un traitement hypolipémiant et 4,2% un traitement hypoglycémiant).

Une situation sociale difficile

La situation sociale des PVVIH n’apparaît pas avoir significativement évolué au cours de la période 2003-2011.

Avec 58,5% de personnes qui travaillent et 13% qui sont en recherche d’emploi, la population séropositive est marquée par un niveau d’activité  très inférieur à celui de la population générale.

Mais la population séropositive n’est pas homogène de ce point de vue et certains groupes, notamment les malades des DOM, les femmes et les migrants d’Afrique sub-saharienne, sont dans des situations sociales et économiques particulièrement fragiles

Il faut y voir aussi l’impact d’une maladie de très longue durée, qui continue d’isoler socialement comme le montre la proportion très élevée de personnes qui vivent seules (40% sur l’ensemble de l’échantillon et jusqu’à 55% chez les hommes ayant des rapports sexuels avec d’autres hommes) auxquelles s’ajoutent celles qui vivent seules avec des enfants (8,6%). C’est ce qui fait tout l’intérêt des associations de lutte contre le sida qui, à travers leurs activités, engagent toutes les catégories de PVVIH dans la reconstruction de liens sociaux. Au cours des 12 mois précédant l’enquête, 13,5% des personnes ont participé à des activités associatives avec des taux particulièrement élevés parmi les immigrés et les usagers de drogue, catégories les plus démunies.

Vie sexuelle et comportement préventif

Au cours des dernières années, des données scientifiques concordantes ont montré la réduction de la transmissibilité du virus des personnes sous traitement antirétroviral. Les espoirs nés de ce constat n’ont pas encore de traduction dans le comportement préventif des personnes atteintes.

En effet, parmi les 58,3% de PVVIH pouvant être considérées comme à risque faible de transmission du point de vue biomédical (i.e. sous traitement antirétroviral, en charge virale indétectable depuis plus de 1 an et ne déclarant aucune autre IST au cours des 12 derniers mois), 21% déclarent au moins une pénétration non protégée au cours des 12 derniers mois ; et cette proportion n’est pas différente chez les personnes considérées comme à risque élevé de transmission selon ces mêmes critères (20%). Entre 2003 et 2011, l’activité sexuelle dans l’année a baissé (de 78% à 71%). En 2011, il reste difficile de révéler sa séropositivité à ses partenaires : 14% des PVVIH qui étaient déjà séropositives au début de la relation actuellement en cours ne l’ont jamais annoncé à leur partenaire principal (contre 5% chez celles qui ont appris leur séropositivité quand elles étaient déjà en couple), et 69% n’en ont pas informé leur dernier partenaire occasionnel (et jusqu’à respectivement 79% et 74% chez les hommes immigrés d’Afrique sub-saharienne et les hommes ayant des pratiques homosexuelles).

Conclusion

Les avancées thérapeutiques continues de ces dernières années ont profité à tous les patients suivis à l’hôpital, nouveaux ou anciens malades, hommes ou femmes, ultramarins ou métropolitains, français ou immigrés.

Source : BEH, édité par l’InVS, n° 26-27 du 2 juillet 2013 – Vivre avec le VIH : premiers résultats de l’enquête ANRS-VESPA2

Des scientifiques de l’Institut Pasteur, de l’Inserm et du CNRS, ont identifié un facteur cellulaire humain impliqué dans la réplication du virus Chikungunya, qui rend compte de la spécificité d’espèce de ce virus. Ce virus, en émergence et présent dans les régions tempérées d’Europe, a provoqué en 2005 une épidémie sans précédent sur l’île de la Réunion en touchant plus de 30% de la population totale. Les résultats obtenus par les chercheurs ont permis de préciser les bases moléculaires de l’infection par le virus Chikungunya, très peu étudiées jusqu’à présent. Ces travaux ouvrent également de nouvelles perspectives pour la mise au point d’un meilleur modèle animal, « humanisé », outil nécessaire pour approfondir la connaissance de la physiopathologie de l’infection.

Ces travaux font l’objet d’une publication sur le site du European Molecular Biology Organization reports (EMBO reports), le vendredi 26 avril.

Le virus Chikungunya, identifié pour la première fois dans les années 50 en Tanzanie, a émergé dans les îles de l’Océan Indien en 2005 et a provoqué une vaste épidémie dans cette région, notamment sur l’île de la Réunion. En 2007, le virus Chikungunya a fait son apparition en Europe, touchant plusieurs centaines de personnes en Italie. En 2010, deux premiers cas autochtones de chikungunya ont été recensés en France métropolitaine.

Copyright Institut Pasteur / Thérèse Couderc

Jusqu’à présent, les mécanismes moléculaires de l’infection des cellules humaines par le virus du Chikungunya restaient peu connus. Cependant, des chercheurs de l’Institut Pasteur, de l’Inserm et du CNRS, sous la direction de Marc Lecuit, de l’unité de Biologie des infections, à l’Institut Pasteur à Paris, viennent de réaliser une avancée importante : ils ont identifié un facteur spécifique de l’espèce humaine impliqué dans la multiplication intracellulaire du virus Chikungunya. Ce facteur, nommé NDP52, est une protéine présente dans les cellules ciblées par le virus. Les chercheurs ont prouvé que chez l’homme, NDP52 avait la capacité de se lier à une protéine virale, nsP2, et que cette interaction favorisait la multiplication du virus dans les cellules, et donc la progression de l’infection par le virus du Chikungunya. En revanche, chez la souris, l’interaction NDP52-nsP2 n’est pas observée, et NDP52 ne favorise pas l’infection.

En 2008, l’équipe de Marc Lecuit avait déjà développé le premier modèle animal permettant de reproduire la maladie humaine provoquée par le virus du Chikungunya. Cet outil de recherche a depuis permis de mieux comprendre la physiopathologie de l’infection, d’identifier les cibles cellulaires et tissulaires du virus et d’évaluer l’efficacité de divers traitements curatifs et/ou thérapeutiques. La découverte du facteur humain NDP52 ouvre de nouvelles perspectives pour la mise au point d’un meilleur modèle animal, plus proche de l’homme, qui devrait permettre de réaliser des progrès dans la connaissance de la physiopathologie de l’infection de ce virus émergent.

Des chercheurs de l’Institut Pasteur, du CNRS, de l’Institut Curie et de l’Inserm, ont mis en évidence un mécanisme qui permet à la bactérie Legionella pneumophila (agent principal de la légionellose) de « reprogrammer » l’expression des gènes des cellules qu’elle infecte. Ce mécanisme, jamais observé auparavant, facilite la survie et la prolifération de Legionella pneumophila pendant l’infection. Ces travaux apportent de précieuses informations sur la régulation de l’expression des gènes, ainsi qu’un éclairage important sur les tactiques employées par les bactéries pour manipuler les cellules hôtes. Ces recherches sont publiées en ligne le 17 avril sur le site de Cell Host & Microbe.

Afin d’échapper aux défenses immunitaires et de proliférer sans encombre, les pathogènes intracellulaires ont recours à diverses stratégies.

Certains sont capables de moduler l’expression des gènes d’une cellule hôte à leur avantage. Une des façons d’y parvenir est d’initier des modifications d’ordre épigénétique (c’est-à-dire de modifier non pas directement les gènes, mais leur environnement). C’est le cas de la bactérie Legionella pneumohila, agent de la légionellose, une maladie qui entraîne une infection pulmonaire aigüe et qui est potentiellement mortelle en l’absence de traitement.

Les équipes de Carmen Buchrieser, chef de l’unité mixte Biologie des bactéries intracellulaires, Institut Pasteur/CNRS, à l’Institut Pasteur, et de Raphaël Margueron, du Laboratoire Génétique et biologie du développement (CNRS/Institut Curie/inserm/Université Pierre et Marie Curie), à l’Institut Curie, viennent de mettre à jour un mécanisme épigénétique inédit qui permet à Legionella pneumophila de modifier l’expression des gènes des cellules hôtes afin de faciliter son propre développement. Au total, les scientifiques suggèrent un changement du niveau d’expression dans 4870 gènes de l’hôte. Certains de ces gènes, comme ceux codant pour l’interleukine 6 ou le récepteur TLR5, sont directement impliqués dans l’immunité innée.

Crédit photo : ©Institut pasteur

Le mécanisme déployé par Legionella pneumophila est le suivant : la bactérie secrète une enzyme appelée RomA dont l’action entraine une modification de la structure et de la conformation de l’ADN de la cellule hôte, ce qui restreint l’accès à de nombreux gènes. En conséquence, l’expression de ces gènes est nettement diminuée.

L’ensemble de ces travaux permet d’en savoir plus sur la régulation de l’expression des gènes eukaryotes (cellules possédant un noyau), et donc sur le fonctionnement des cellules en général.
Ils apportent également des informations sur les moyens mis en oeuvre par les pathogènes intracellulaires pour survivre et se développer pendant l’infection.

L’infection par le cytomegalovirus (CMV), un virus de la famille des herpesviridae, passe généralement inaperçue chez un individu sain, mais chez la femme enceinte elle peut être délétère pour le fœtus. Au sein de l’équipe « Immunité, gestation, thérapie » dirigée par Philippe Le Bouteiller, directeur de recherche à l’Inserm, Nabila Jabrane-Ferrat, chargée de recherche au CNRS au Centre de physiopathologie de Toulouse Purpan (unité Inserm / université Toulouse III – Paul Sabatier / CNRS), a démontré que certaines cellules immunitaires de la mère présentes à l’interface fœto-maternelle seraient capables d’enrayer l’infection pour protéger le fœtus. Ces travaux, ont été publiés dans la revue Plos Pathogens le 04 avril 2013.

La grossesse induit des modifications majeures au niveau de l’utérus qui sont nécessaires aux besoins du fœtus. Suite à l’implantation de l’œuf fécondé, la paroi de l’utérus (l’endomètre) est massivement infiltrée par une population spécifique de cellules immunitaires appelées cellules Natural Killer déciduales d’origine maternelle (dNK).

Les fonctions de ces cellules immunes sont finement régulées durant la grossesse. Dans l’endomètre elles n’ont pas de fonction tueuse mais une fonction protectrice pour la bonne implantation de l’embryon. Les dNK libèrent des facteurs solubles qui aident l’embryon à s’implanter dans le tissu maternel. Elles contribuent aux échanges entre la mère et le fœtus et sont en contact direct avec le placenta. En fournissant un microenvironnement enrichi, les dNK sont donc des acteurs clés de la grossesse.

Les auteurs de l’étude publiée ce mois-ci se sont demandé si ces cellules « armées pour tuer » pouvaient réveiller leur instinct grégaire en cas d’attaque d’un agent pathogène. Pour cela, ils ont étudié l’action des dNK en cas d’infection de la mère par le CMV pendant la grossesse.

L’infection congénitale par le CMV est un problème majeur de santé publique qui touche 0,2 à 0,5% des nouveau-nés en France et une cause reconnue de mortalité fœtale. La contamination par le CMV se fait par contact étroit avec des malades ou des porteurs sains. Les femmes enceintes doivent donc respecter les règles d’hygiène classiques pour éviter l’infection durant leur grossesse, le risque de contamination fœtale étant d’environ 30 à 50 %.

Le CMV ne déclenche aucun signe clinique chez l’adulte sain, en revanche il est dangereux pour le fœtus si sa mère est infectée. Le virus va passer dans la circulation sanguine de la mère, puis traverser la barrière placentaire et infecter les cellules du fœtus, provoquant de graves séquelles, voire la mort du fœtus. L’infection congénitale par le CMV est associée à un défaut du développement du placenta et du remodelage des artères utérines, détectable à l’échographie.

Les chercheurs ont pu observer des changements phénotypiques et fonctionnels des cellules dNK maternelles. De plus, l’analyse des tissus provenant d’interruptions de grossesse dues au CMV a montré que les cellules dNK sont capables de migrer sur le site même de l’infection dans le placenta.

Contre toute attente, les chercheurs ont donc constaté que les cellules dNK deviennent cytotoxiques afin de tuer les cellules infectées et contrôler l’infection.

© N. Jabrane-Ferrat / Inserm. En rouge et vert les cellules NK qui essayent de se frayer un chemin vers la cellule infectée (bleu et vert).

Ces résultats suggèrent que les cellules dNK pourraient protéger le fœtus contre l’infection maternelle par le CMV et ouvrent de nouvelles voies pour l’élaboration de traitements. La prochaine étape sera de trouver comment déclencher de façon massive l’action cytotoxique des dNK face au virus.

Comment chez certains patients infectés par le VIH des cellules immunitaires parviennent-elles à contrôler l’infection ? Victor Appay, directeur de recherche Inserm  (Unité mixte de recherche Inserm 945 « Immunité et infection » / Université Pierre et Marie Curie / Hôpital Pitié-Salpêtrière (AP-HP)) et ses collaborateurs sont parvenus à identifier les caractéristiques moléculaires de certains lymphocytes T qui ont la spécificité de détecter et de contrôler le VIH ainsi que ses versions mutantes. Leurs travaux publiés le 21 mars 2013 dans la revue Immunity ont reçu le soutien de l’ANRS (Agence nationale de recherche sur le sida et les hépatites).

Aujourd’hui, selon l’OMS 34 millions  de personnes sont infectées par le VIH, seulement 1,3 million de malades des pays pauvres bénéficient de traitements et 6 800 personnes par jour sont nouvellement infectées par le VIH.

Le virus de l’immunodéficience humaine (VIH)  s’attaque aux cellules du système immunitaire et les détruit ou les rend inefficaces. Le syndrome d’immunodéficience acquise (SIDA) est le dernier stade de l’infection à VIH. Il peut se déclarer au bout de 10 à 15 ans

La dangerosité d’un virus réside beaucoup dans sa faculté à développer des stratégies multiples pour échapper à la surveillance du système immunitaire.

Le VIH n’échappe pas à la règle. On sait que le VIH mute et s’adapte en fonction de chaque individu et de son complexe majeur d’histocompatibilité (CMH).

L’exemple du VIH représente bien la capacité d’un agent pathogène à évoluer et à devenir mutant en créant ce qu’on appelle un nouveau variant, pour échapper à l’immunité de son hôte.

Cependant dans certains cas, le système immunitaire a la capacité de réagir pour contrôler ces pathogènes mutants.

La base moléculaire de ce processus n’était jusque-là pas encore bien établie. C’est ce que les chercheurs sont parvenus à élucider. Leur travail permet de mieux comprendre le mécanisme d’adaptation mutuelle entre le système immunitaire et le VIH.

Pour mieux appréhender le mode d’action du VIH, Victor Appay directeur de recherche à l’Inserm ont étudié  les cellules de patients chez qui la réponse immunitaire s’est montrée efficace face au virus et à ses variants. Ces patients, tous issus de la cohorte ANRS Primo, sont suivis depuis le diagnostic de primo-infection par le VIH. L’étude détaillée a porté plus précisément sur  la réponse provoquée par les lymphocytes T CD8⁺ de ces patients infectés par le VIH et chez qui ces cellules étaient exceptionnellement préservées et fonctionnelles.

En d’autres termes, ces cellules sont parvenues non seulement à contrôler et diminuer la réplication du VIH mais également de ses variants, ce qui n’est pas le cas chez des patients qui développent la maladie.

Cette réponse immunitaire protectrice est possible grâce au recrutement de lymphocytes T CD8⁺ particuliers, appelés « cross réactifs ». Ils possèdent à leur surface un récepteur dont la structure leur confère la capacité particulière de reconnaître aussi bien le virus non muté que ses variants mutés. Cette découverte offre le premier éclairage aussi précis du contrôle du VIH par certains lymphocytes T CD8⁺.

Cette étude met en évidence la complexité des forces et mécanismes qui conduisent à l’évolution du virus et à l’adaptation du système immunitaire au cours de l’infection par le VIH.

Une meilleure compréhension des déterminants immunologiques à la base d’un contrôle de la réplication du VIH, est essentielle pour le développement de vaccins efficaces. En effet, le choix des immunogènes et adjuvants dans le développement de vaccins contre le VIH devrait être rationalisé afin d’induire des lymphocytes T CD8+ ayant une forte capacité de reconnaissance pour les formes sauvages et mutées du virus.

©JC.Chermann/Inserm

¹en collaboration avec ses collègues de l’Université de Cardiff (Royaume-Uni), de l’Université Kumamoto (Japon) et de l’Université de Monash (Australie) et avec le soutien de l’ANRS

L’équipe du Professeur Thomas Baumert (Unité Inserm 1110, Université de Strasbourg, France) identifie les signaux qui permettent l’entrée du virus de l’hépatite C (VHC) dans les cellules du foie. En montrant que ces signaux jouent également un rôle important pour l’entrée d’autres virus, tels que le virus de la grippe, les chercheurs ouvrent la voie à une possible nouvelle classe thérapeutique. Ces travaux, financés par l’Agence nationale de recherches sur le sida et les hépatites virales (ANRS), l’Union Européenne et l’Agence nationale de la recherche (Laboratoire d’excellence HepSys et IHU Strasbourg), sont publiés dans «Cell Host & Microbe» du 13 Mars 2013.

© E Robinet/Inserm

Avec plus de 170 millions de personnes infectées de par le monde (soit 3% de la population mondiale), le virus de l’hépatite C (VHC) est une cause majeure d’hépatite chronique qui peut évoluer en cirrhose et en cancer du foie. Les médicaments actuels, en dépit de remarquables progrès, ne permettent pas de guérir tous les patients et, à ce jour, il n’existe pas de vaccin préventif.

Le développement de nouveaux médicaments reste donc toujours un enjeu important. L’étude de l’entrée du virus dans les cellules du foie est, de ce point de vue, d’un grand intérêt.

Plusieurs facteurs impliqués dans l’entrée du VHC dans les cellules du foie sont connus : les récepteurs CD81, scavenger receptor class B type I (SR-BI), claudin-1 (CLDN1) et occludin (OCLN), ainsi que des co-facteurs, tels le récepteur du facteur de croissance épidermal (EGFR), le récepteur de l’éphrine A2 (EphA2) et le transporteur du cholestérol Niemann Pick C1L1 (NPC1L1). Les mécanismes sous-jacents restent néanmoins à élucider.

L’étude publiée dans Cell Host & Microbe par le laboratoire de Thomas Baumert (Unité Inserm 1110, Université de Strasbourg)¹, révèle que le VHC profite de signaux transmis par l’EGFR, pour pénétrer dans la cellule du foie.

Laetitia Zona, Joachim Lupberger ainsi que leurs collaborateurs démontrent que ces voies de signalisation, et plus particulièrement la protéine HRas, permettent l’assemblage, à la surface des cellules du foie, des différents facteurs nécessaires à l’entrée virale. En inhibant HRas, non seulement ils empêchent l’entrée du VHC mais également celle d’autres virus, tels que le virus de la grippe. Etant donné que l’activation des voies de signalisation joue un rôle important dans le développement de cancers, l’impact de cette observation sur la progression de l’hépatite C en cancer du foie doit maintenant faire l’objet de recherches additionnelles.

L’identification de nouveaux facteurs et mécanismes d’entrée du VHC est utile pour comprendre les processus du développement de l’hépatite C et de ses complications.

Cette recherche fondamentale permet également d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles contre l’hépatite C ainsi que contre d’autres infections virales.

¹en collaboration avec les Unités Inserm U785 à Villejuif, U1068 à Marseille et U758 à Lyon, de l’IGBMC de Strasbourg, l’Université de Birmingham et des Hôpitaux Universitaires de Strasbourg et de Bâle, avec le soutien de
l’ ANRS, l’Union Européenne et l’ANR

Après avoir suggéré en 2011 que l’urètre est une nouvelle porte d’entrée du VIH, une équipe de l’Institut Cochin (CNRS/Inserm/Université Paris Descartes, avec le soutien de l’Anrs), le confirme aujourd’hui et identifie les cellules et les mécanismes qui sont mis en jeu : ce sont les macrophages, cellules du système immunitaire, présents dans l’ épithélium de l’urètre, qui permettent l’entrée du VIH. Ces travaux, publiés en ligne sur le site de la revue Mucosal Immunology, pourraient permettre de tester de nouvelles stratégies de prévention du VIH/sida.

Les mécanismes d’infection par voie rectale ou vaginale chez la femme sont assez bien décrits. En revanche, à ce jour, la manière dont les hommes sont infectés par le pénis reste mal comprise. Des études cliniques réalisées dans les années 2000 ont conclu  que la circoncision permettait de réduire de 60% le risque d’infection chez les hommes lors de rapports hétérosexuels.

Suite à ces travaux, l’équipe de l’Institut Cochin avait montré que la muqueuse située sur la face interne du prépuce constituait l’une des principales portes d’entrée du VIH. Mais, vu que la protection par la circoncision n’est pas totale, restait à déterminer quel (s) autre(s) site (s) muqueux au niveau du pénis pouvait (-aient) être incriminé (s) dans l’infection par le virus.

Pour localiser de nouvelles portes d’entrée, les chercheurs ont utilisé des tissus de pénis d’hommes sains adultes prélevés au cours d’opérations transgenres. Le VIH  peut, à priori, pénétrer par trois régions du pénis : le gland, l’extrémité de l’urètre appelée fossa navicularis et la partie de l’urètre située à l’intérieur du pénis.  En mettant en contact les muqueuses recouvrant ces trois zones avec le VIH, les chercheurs ont ainsi observé que le gland et la fossa navicularis résistaient à l’infection. En revanche, le virus pénètre efficacement le pénis  au niveau de l’urètre. C’est aussi par cette zone que pénètrent de nombreux autres pathogènes transmis par voie sexuelle, tels que les gonocoques ou la chlamidya (ces données ont été en partie présentées à la Conférence internationale sur les rétrovirus – CROI – en 2011[1]).

Photo : ©Fotolia

Aujourd’hui, les chercheurs s’intéressent aux mécanismes moléculaires et cellulaires d’infection. Ils démontrent que dans l’urètre, ce sont les macrophages, cellules du système immunitaire chargées de phagocyter des agents pathogènes, qui sont les premiers à être envahis par le VIH. Ceci n’avait jamais été observé auparavant dans ce type de muqueuse.

©Z.Zhou, Y.Ganor ans M.Bomsel, 2012, Institut Cochin

Dans le même temps, les cellules de l’épithélium s’arrêtent de secréter les signaux retenant les macrophages à leur niveau. En conséquence, les macrophages infectés quittent l’épithélium et permettent au VIH de se propager. Les chercheurs ont aussi observé que, dans la  muqueuse de l’urètre, les lymphocytes TCD4+, la cible principale du virus, ne sont pas infectés parce qu’ils sont immatures. Ils pourront l’être plus tard, après migration du VIH dans les ganglions. Les chercheurs veulent à présent déterminer si les macrophages de l’urètre constituent des réservoirs permettant au virus de ne pas être éliminé totalement par les trithérapies. Ces travaux sont importants du point de vue fondamental, et permettent de comprendre en partie comment l’urètre peut constituer une porte d’entrée au VIH chez les hommes, qu’ils soient circoncis ou pas. Ils pourraient permettre aussi l’élaboration de nouvelles stratégies de prévention.