Joost van Meerwijk, professeur à l’université Toulouse III – Paul Sabatier, chef d’équipe au Centre de physiopathologie de Toulouse Purpan (UMR 1043 Inserm / UPS / CNRS) en collaboration avec Pr. Hamish S. Scott (Adelaide, Australie) vient de mettre en évidence que la sélection précoce, dans le thymus, de certains lymphocytes T régulateurs spécifiques (lymphocytes T CD8+) joue un rôle fondamental dans la capacité de ces lymphocytes à prévenir des maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI). Ces travaux, soutenus par l’Association François Aupetit et l’Association pour la Recherche sur le Cancer, viennent d’être publiés dans le PNAS du 11 juillet (Early Edition).

L’appareil digestif pose un problème particulier pour le système immunitaire : comment tolérer les constituants inoffensifs du tube digestif (la flore et les nutriments) tout en protégeant l’organisme contre des infections par des micro-organismes pathogènes ? En absence d’une telle tolérance, une inflammation chronique de l’intestin, trouvée chez les patients atteints de MICI, se développe.

En 2006, l’équipe avait montré le rôle important d’une population de lymphocytes régulateurs relativement peu étudiée (lymphocytes T CD8+) dans la prévention de l’inflammation intestinale (Gastroenterology 131, 1775-1785).

La publication parue cette semaine met en évidence le rôle majeur du facteur de transcription « AIRE » dans la prévention, par les lymphocytes T régulateurs CD8+, de l’inflammation intestinale dans un modèle expérimental. Ce facteur active l’expression des antigènes des tissus (intestin, pancréas, foie, etc.) dans le thymus, lieu de développement et de différenciation des lympocytes T. Dans le thymus, les lymphocytes « apprennent » à reconnaître et différencier différents antigènes : les antigènes synonymes de dangers pour l’organisme (agents infectieux, virus, etc) et les antigènes spécifiques de nos tissus, qui ne doivent pas être considérés, eux, comme des éléments à « combattre ».

Pour parvenir à montrer l’implication du facteur AIRE, les chercheurs ont d’abord isolé des lymphocytes T régulateurs chez des souris n’exprimant pas le gène AIRE (souris « knock out »). Ils ont testé leur fonction in vitro et ont observé que ces cellules agissaient de la même façon que les lymphocytes de souris normales ; elles « régulaient » des réponses immunitaires. En absence du facteur AIRE, les lymphocytes T régulateurs d’intérêt conservent donc leur fonction immunosuppressive. En revanche, in vivo ces cellules étaient incapables de prévenir l’inflammation intestinale. En absence d’AIRE, les lymphocytes T régulateurs censés reconnaitre spécifiquement les antigènes intestinaux et réguler par conséquent l’inflammation dans le tube digestif, ne se développent donc pas dans le thymus.

Les lymphocytes T régulateurs CD8+ issus de souris déficientes en AIRE ne protègent pas contre la colite. A) Colon normal ; B) Colite induite par injection de lymphocytes T colitogènes ; C) Prévention de la colite
expérimentale par injection des lymphocytes T régulateurs issus de souris normales. La muqueuse du colon a repris son aspect normal ; D) L’injection des lymphocytes T régulateurs issus de souris déficientes en AIRE ne protège pas contre la colite.
Coloration par Eosine/Hématoxyline. Grandissement originale x100.

AIRE joue donc un rôle fondamental dans la sélection des lymphocytes T régulateurs pendant leur développement dans le thymus, protégeant ainsi l’organisme contre des pathologies causées par le système immunitaire. L’équipe a donc établi un lien entre la sélection de ces lymphocytes dans le thymus et leur fonction dans l’intestin. Une piste thérapeutique serait de trouver, sur la base de cette information importante, des moyens d’activer les cellules régulatrices CD8+ et de réduire ainsi l’inflammation dans l’intestin. L’identification du rôle d’AIRE dans la prévention de l’inflammation chronique de l’intestin pourrait donc concourir au développement de nouvelles approches cliniques pour traiter les MICI.

Grâce à une technique originale d’imagerie in vivo permettant d’explorer en temps réel et en profondeur les mécanismes cellulaires de l’immunité chez l’animal, des chercheurs de l’Institut Pasteur et de l’Inserm ont pour la première fois visualisé le processus de rejet de greffe. L’observation de cette « chorégraphie cellulaire » a notamment permis de prouver l’existence d’un mécanisme contribuant à la réaction immunitaire à l’origine du rejet. Cette découverte, publiée dans Nature Medicine, indique donc de nouvelles pistes pour optimiser les thérapeutiques immunosuppressives et favoriser le succès des techniques de greffe.

Le processus de rejet de greffe résulte de l’attaque du greffon par le système immunitaire du receveur. Pour permettre le succès des greffes, les patients doivent donc recevoir un traitement immunosuppresseur visant à réduire cette réaction de défense vis-à-vis du greffon, perçu comme étranger. Mais malgré les progrès des connaissances dans le domaine, le risque de rejet n’est que partiellement maîtrisé, indiquant que certaines voies du processus restent obscures.

Pour tenter d’en éclaircir les mécanismes, des immunologistes de l’Institut Pasteur et de l’Inserm – Philippe Bousso (1) et Susanna Celli (2), de l’unité « Dynamiques des réponses immunes », ainsi que Matthew Albert (3), de l’unité « Immunologie des cellules dendritiques » – ont utilisé une technologie de microscopie très puissante permettant de filmer de manière non invasive les processus cellulaires chez l’animal. Sur un modèle murin de greffe de peau, au niveau de l’oreille, ils ont ainsi, pour la première fois, suivi in vivo, en temps réel, dans l’épaisseur des tissus, le « ballet » des cellules immunitaires qui se met en place lors du rejet de greffe.

© Inserm, P. Bousso/Institut Pasteur – L’armée de cellules tueuses (jaune) se masse près des vaisseaux sanguins (rouge) du receveur avant de pénétrer dans la greffe.

Leurs observations ont révélé l’existence d’un mécanisme jusqu’alors jamais démontré, contribuant à expliquer le rejet : après avoir gagné le greffon à l’appel des signaux d’alerte lançant la réponse inflammatoire, certaines cellules du système immunitaire du receveur sont capables d’effectuer le retour vers les ganglions lymphatiques pour y présenter aux cellules tueuses, appelées lymphocytes, un morceau – ou antigène – du greffon. À cause de ce flux continu, l’armée de lymphocytes chargés de détruire de manière ciblée le greffon est constamment stimulée.

On savait déjà que des cellules du greffon pouvaient contribuer à activer les lymphocytes du receveur en leur présentant leurs propres antigènes. Pourtant, rapidement détruites par le système immunitaire, elles ne semblaient pas en mesure d’entraîner à elles seules le rejet de greffe qui peut, dans certains cas, se dérouler sur une période de plusieurs mois, voire plusieurs années.

L’étude des chercheurs de l’Institut Pasteur et de l’Inserm révèle ici que les cellules du receveur participent également au phénomène de manière particulièrement efficace, en capturant des antigènes du donneur et en les convoyant jusqu’aux cellules tueuses. Ces travaux soulignent ainsi l’intérêt thérapeutique que pourrait présenter la mise au point de traitements anti-rejet fondés sur le blocage du flux aller-retour de ces cellules.

Notes
(1) Directeur de recherche Inserm, chef de l’unité « Dynamiques des réponses immunes » (Institut Pasteur Inserm U668)
(2) Chargée de recherche Institut Pasteur
(3) Directeur de recherche Inserm, chef de laboratoire Institut Pasteur, chef de l’unité « Immunologie des Cellules Dendritiques » (Institut Pasteur Inserm U818)

Une collaboration internationale conduite par Thomas Baumert (Unité Inserm 748 « Interactions virus-hôte et maladies hépatiques », Université de Strasbourg) aboutit à identifier deux nouveaux facteurs qui jouent un rôle important dans l’entrée du virus de l’hépatite C (VHC) dans les cellules du foie. En montrant qu’il est possible d’inhiber in vitro et chez un modèle animal ces facteurs qui expriment une enzyme spécifique, les chercheurs ouvrent la voie à la possibilité d’une nouvelle classe de médicaments. Ces travaux, financés par l’Agence nationale de recherches sur le sida et les hépatites virales (ANRS), l’Union Européenne, l’Agence nationale de la recherche (ANR) et l’INCa sont publiés online sur le site de la revue Nature Medicine du 24 avril 2011.

L’infection par le virus de l’hépatite C (VHC) est une cause majeure d’hépatite chronique dans le monde, touchant plus de 170 millions de personnes. L’infection souvent détectée plusieurs années après la transmission, évolue silencieusement vers la cirrhose ou le cancer du foie. Malgré les progrès, les classes de médicaments dont on dispose ne sont malheureusement pas efficaces chez tous les patients et nombre d’entre eux développent des résistances aux antiviraux. A ce jour il n’y a pas de vaccin. Le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques reste donc un enjeu important.

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L’équipe dirigée par Thomas Baumert (Unité Inserm 748, Université de Strasbourg), en collaboration avec des équipes de l’IGBMC Strasbourg, les Universités de Lyon, Birmingham, Glasgow, Freiburg, Hanovre, Boston et Harvard Boston, ainsi qu’avec les services hospitaliers de Strasbourg, avec le soutien de l’ANRS, de l’Union européenne, de l’ANR, la région Alsace et l’Inca, a réalisé un criblage des cellules du foie, les hépatocytes, exprimant des enzymes particulières, les kinases. Les chercheurs souhaitaient en effet mieux connaître le rôle de ces enzymes dans l’infection par le VHC. Sur 58 kinases identifiées, les chercheurs ont déterminé le rôle important que jouent deux d’entre elles, EGFR et EphA2. Ces deux kinases facilitent l’assemblage des récepteurs du virus(1) qui forment alors un « complexe de récepteurs » à la surface des cellules hépatocytaires. Elles jouent donc un rôle dans les premières étapes de l’infection. Les chercheurs ont ensuite inhibé l’une des deux kinases, l’EGFR, en utilisant un produit déjà utilisé dans le traitement du cancer du poumon, l’erlotinib, ainsi que des anticorps spécifiques : erlotinib et anticorps se révèlent capables de limiter l’entrée du VHC dans les hépatocytes in vitro. Mieux : les chercheurs ont testé dans un modèle de souris l’efficacité de l’erlotinib et ont pu retarder et réduire l’infection par le VHC chez les animaux.

Ces résultats contribuent à élucider la première étape clé du cycle viral du VHC, l’entrée virale, et permettent de mieux comprendre les interactions entre le virus et les cellules du foie. La découverte de ces nouveaux acteurs ouvre la voie également à de nouvelles stratégies antivirales ciblées sur les kinases. Les chercheurs projettent de mettre en place une étude clinique pilote pour évaluer l’efficacité de l’erlotinib chez des patients infectés par le VHC. L’objectif est de disposer d’une nouvelle classe d’antiviraux.

Note :
(1) Il y a quatre récepteurs connus à ce jour : CD81, scavenger receptor class B type I (SR-BI), claudin-1 (CLDN1) et occludin (OCLN)

Des chercheurs de l’Institut Pasteur et de l’Inserm viennent d’identifier, dans un modèle animal, les acteurs majeurs et jusque là insoupçonnés responsables du choc anaphylactique. S’ils se confirment dans les études cliniques à venir, ces résultats pourraient avoir des conséquences très importantes sur la prise en charge de cette urgence médicale grave et potentiellement mortelle.

L’anaphylaxie est une réaction allergique hyper-aiguë. Elle peut engendrer un état de choc et entraîner la mort en quelques minutes. Elle peut être induite par de nombreuses substances. Les médicaments figurent au premier rang, suivis par les aliments qui sont de plus en plus fréquemment impliqués, puis par les venins d’insectes et, dans les chocs per-opératoires, par le latex.

On pensait jusqu’à présent que l’anaphylaxie était due à l’activation, par des anticorps très peu abondants, les IgE, de cellules très rares, les mastocytes et les basophiles, capables de libérer en quelques minutes de puissants médiateurs pro inflammatoires, dont l’histamine et le PAF (Platelet Activating Factor).

En utilisant un modèle expérimental mimant l’anaphylaxie médicamenteuse observée chez l’homme, les chercheurs de l’Institut Pasteur et de l’Inserm ont démontré la contribution majeure des anticorps les plus abondants, les IgG, et des globules blancs les plus nombreux dans le sang, les polynucléaires neutrophiles.

Pierre Bruhns et Marc Daëron, de l’unité d’Allergologie moléculaire et cellulaire, Institut Pasteur – Inserm U.760 et leurs collaborateurs ont démontré que l’activation des neutrophiles par les IgG, est à la fois nécessaire et suffisante pour induire une anaphylaxie. L’administration de neutrophiles provenant de souris normales, ou même de neutrophiles humains, restaure en effet l’anaphylaxie, chez des souris résistantes au choc, et la destruction des neutrophiles prévient la réaction anaphylactique et la mort associée au choc.

Les chercheurs ont également montré que le principal médiateur responsable du choc anaphylactique est le PAF : l’injection d’antagonistes du PAF empêche la mort tandis que des antihistaminiques n’ont pas d’effet. Des observations chez l’homme ont montré que la quantité de PAF circulant est corrélée avec la sévérité du choc anaphylactique ; une réalité clinique en accord avec les résultats des scientifiques.

S’ils sont confirmés chez l’homme, ces résultats devraient ouvrir la voie au développement de nouveaux moyens thérapeutiques de l’anaphylaxie.

Une nouvelle classe de médicaments utilisés dans le cadre de la chimiothérapie contre le cancer est également active contre le paludisme
Chaque année, le paludisme affecte 250 millions de personnes dans le monde, et en tue entre 1 et 3 millions. Les efforts pour contrôler cette maladie ont été entravés par la propension du parasite à développer rapidement une résistance aux antipaludiques. Une fois dans le corps, il échappe au système immunitaire en se cachant dans les cellules du foie et du sang. Une classe de médicaments conçus à l’origine pour inhiber les voies de signalisation des cellules cancéreuses tuent également le parasite qui cause le paludisme. Cette découverte faite par les chercheurs de l’Unité conjointe Inserm-EPFL et publiée aujourd’hui dans la revue Cellular Microbiology permettrait de mettre en place rapidement une nouvelle stratégie pour combattre cette maladie mortelle.

Pour communiquer entre elles et avec leur environnement, les cellules utilisent différentes voies de signalisation. Des molécules informatives agissent comme des messagers. Les signaux donnent à la cellule une représentation de son milieu et lui indiquent parfois d’ajuster son activité aux besoins de l’organisme. Ces voies de signalisation cellulaires jouent aussi un rôle clé dans le développement et la survie des tumeurs. La recherche publiée en ligne sur le site Cellular Microbiology montre que le parasite du paludisme détourne une voie de signalisation présente chez l’hôte pour proliférer, d’abord dans les cellules de foie, puis dans les globules rouges. Le parasite ne produit pas lui-même les enzymes actives dans les voies de signalisation, mais détourne pour ses propres besoins celles de la cellule humaine qu’il infecte.

Il se trouve que ces mêmes voies de signalisation sont visées par une nouvelle classe de molécules, mises au point pour la chimiothérapie anticancéreuse, appelées inhibiteurs de kinases. Les kinases contrôlent la croissance, la survie et la migration cellulaires et leur dérégulation est une cause bien établie de plusieurs types de cancers. Les chercheurs se sont aperçus que l’évolution du parasite était stoppée après traitement des globules rouges infectés avec des inhibiteurs ciblant des kinases humaines.

© Inserm, C. Doering / Image générée par Science Visuals (www.sciencevisuals.com)

Christian Doerig, directeur de recherche à l’Inserm et ses collègues ont testé les globules rouges contaminés par des parasites Plasmodium falciparum (ceux qui causent la forme la plus virulente du paludisme chez l’être humain) et ont montré que la voie de signalisation PAK-MEK était plus fortement activée dans les cellules infectées que dans les cellules non infectées. Quand on désactive cette voie par traitement avec certains de ces inhibiteurs de kinases humaines, le parasite ne parvient plus à proliférer et meurt.

Des collaborateurs de l’équipe Inserm-EPFL, à Glasgow et à Berne, ont montré que ces molécules sont également actives contre une forme de paludisme qui affecte les rongeurs, aussi bien dans les cellules du foie (qui sont la première étape de l’infection) que dans les globules rouges. Ce qui indique que le paludisme utilise la stratégie de détournement des voies de signalisation de la cellule hôte de manière récurrente.

Un avantage du recours à des inhibiteurs de kinases humaines pour traiter le paludisme serait de priver le parasite de la possibilité de résister aux médicaments en modifiant les enzymes-cibles du médicament, puisque dans ce cas-là celles-ci sont produites par la cellule-hôte et non par le parasite lui-même. L’utilisation d’inhibiteurs de kinases humaines pour lutter contre le paludisme nécessiterait en outre une période de traitement plus courte que dans le cas du cancer, ce qui rendrait le problème de la toxicité moins aigu.

Plusieurs médicaments utilisés pour les chimiothérapies ciblent les inhibiteurs de kinases et sont déjà utilisés cliniquement. Beaucoup d’autres ont passé les étapes 1 et 2 des essais cliniques, qui visent à évaluer leur toxicité et leur efficacité. Les auteurs de l’étude suggèrent d’évaluer la possibilité d’utiliser ces médicaments pour leurs propriétés antipaludiques, ce qui permettrait de réduire considérablement le temps et les coûts nécessaires pour mettre en pratique cette nouvelle stratégie de lutte contre le paludisme.

Des chercheurs français associant l’Université Paris Descartes, le CNRS et l’Inserm au sein de l’Institut Cochin, en collaboration avec la société Mymetics et avec le soutien de l’ANRS, ont développé un candidat-vaccin contre la transmission sexuelle du VIH chez des macaques femelles. Cinq singes, vaccinés par voies nasale et intramusculaire, ont été protégés contre l’infection du VIH par voie vaginale. Ce candidat-vaccin est le fruit de quinze années de recherche sur l’entrée du virus dans l’organisme et sur l’immunité locale au niveau des muqueuses. L’approche est nouvelle : elle consiste à induire la production d’anticorps spécifiques de la surface du virus au niveau des muqueuses génitales, mimant le phénomène observé dans une population de femmes naturellement immunisées contre le VIH et qui résistent à l’infection. Ces travaux sont publiés dans la revue Immunity du 10 février 2011.

Les pistes de recherche poursuivies ont pour objectif d’induire la production d’anticorps sanguins et/ou de cellules tueuses contre le VIH. L’originalité du candidat-vaccin développé par les chercheurs est d’induire la production d’anticorps au niveau des muqueuses, qui soient capables de prévenir très tôt l’infection par voie muqueuse, c’est-à-dire avant la multiplication du virus et sa dissémination dans le sang. Cinq macaques femelles (Macaca mulatta) ont été vaccinées par voies intramusculaire et nasale. Six mois plus tard, elles ont été exposées de façon répétée (13 fois) au VIH par inoculation vaginale. Les cinq animaux se révèlent protégés du développement de l’infection et restent séronégatifs, six mois après la dernière infection par le VIH.

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« L’analyse comparative des anticorps induits par la vaccination dans le sang et au niveau des muqueuses montre que ce sont seulement les anticorps muqueux spécifiques de la surface du virus -aussi bien IgG que IgA- qui permettent de protéger les macaques de l’infection par voie muqueuse. Ce type d’anticorps a été décrit comme un corrélat de la protection chez des femmes résistant à l’infection malgré des rapports sexuels non protégés et qui seraient donc naturellement immunisées. Cela permet de penser que notre candidat-vaccin simule ce type de réponse naturelle », explique Morgane Bomsel.

Pour élaborer ce candidat-vaccin, les chercheurs ont étudié la protéine transmembranaire Gp41 de l’enveloppe du VIH. Il s’agit de la partie de l’enveloppe virale variant le moins parmi toutes les souches virales du sida. Gp41 contrôle, à la fois, l’entrée du virus dans les cellules de la muqueuse et l’infection d’une famille de lymphocyte T, les principales cellules cibles du VIH. Pour favoriser l’induction d’anticorps neutralisants lors de l’immunisation, les autres parties de l’enveloppe du VIH, non-neutralisantes ont été retirées du candidat-vaccin.

Le vecteur vaccinal de ce candidat-vaccin ou virosome est utilisé depuis plus de 10 ans dans plusieurs candidat-vaccins destinés à l’Homme. Grâce à sa surface lipidique mimant la surface du virus, ce virosome permet aux antigènes de Gp41 d’adopter une structure similaire à celle qu’ils ont in situ. Cela favorise l’induction d’anticorps neutralisants lors de la vaccination.

« En plus d’une réponse immune de type humorale (c’est-à-dire liée à la production d’anticorps) anti-VIH puissante au niveau des muqueuses, sans avoir besoin d’une réponse cellulaire cytotoxique, le vaccin fonctionne relativement bien in vitro contre les sous-types B et C du VIH, responsables de 95% des cas aux Etats-Unis, en Europe et en Inde. Ce succès est prometteur », indique Morgane Bomsel.

« Cependant, il reste beaucoup de travail à réaliser. Il existe plusieurs limites à ces résultats : le vaccin n’a été testé que sur des singes femelles. Il protège d’une infection vaginale non traumatique, ne reflétant pas nécessairement la réalité. Reste donc à étudier le vaccin chez des mâles et à voir son efficacité contre d’autres voies d’infection sexuelles (rectum, tractus oro-uro-génital). Enfin, il faut poursuivre cette étude, notamment quant à la durée de la réponse immunitaire protectrice », conclut Morgane Bomsel.

En tout état de cause, comme l’a récemment souligné le Pr Françoise Barré- Sinoussi, Prix Nobel de médecine, les modèles animaux montrent leur pertinence dans les recherches visant à développer des candidats-vaccins.

Ce travail a été rendu possible grâce au financement de l’Agence nationale de recherches contre le Sida et les hépatites virales (ANRS), SIDACTION – Ensemble contre le Sida et la fondation pour la recherche médicale (FRM) et réalisé en collaboration avec la société américaine Mymetics (Nyon, Suisse).

Des chercheurs de l’Institut Pasteur, de l’INRA, de l’Inserm et du CNRS viennent d’identifier un mécanisme qui permet à la bactérie pathogène Listeria monocytogenes de reprogrammer à son avantage l’expression des gènes de la cellule qu’elle infecte. L. monocytogenes sécrète une protéine capable de pénétrer dans le noyau des cellules afin de prendre le contrôle de gènes du système immunitaire de l’hôte. Ces travaux ont été publiés sur le site de la revue Science le 20 janvier 2011.

Lors d’une infection, les bactéries pathogènes doivent déjouer les défenses immunitaires de l’hôte infecté pour s’établir de façon pérenne dans son organisme. On savait jusqu’ici que le contrôle du système immunitaire de l’hôte passait par la manipulation de signaux cellulaires responsables de l’activation des cellules de l’immunité. Une étude réalisée chez Listeria monocytogenes, la bactérie responsable de la listériose humaine, vient pour la première fois de montrer que les bactéries pathogènes peuvent agir directement dans le noyau de la cellule hôte, pour reprogrammer à leur avantage des gènes sous la dépendance des interférons, destinés à activer le système immunitaire (1). Cette étude a été conduite par Hélène Bierne au sein de l’unité des Interactions bactéries-cellules (Institut Pasteur, Unité Inserm 604, INRA USC2020) dirigée par Pascale Cossart, en collaboration avec d’autres équipes de l’Institut Pasteur, du CNRS (Gif-sur-Yvette, Université Paris Diderot – Paris 7 et Grenoble) et de l’IBMC (Porto).

Morphologie de listeria monocytogènes, bactérie responsable de méningite cérébrospinale. © Inserm/Gounon, Pierre

Ces travaux s’inscrivent dans la lignée d’une étude réalisée par la même équipe en 2009. Celle-ci avait permis l’identification d’un complexe capable de verrouiller l’expression des gènes en compactant l’ADN (2).

Ici, les chercheurs ont identifié une petite protéine bactérienne, nommée LntA, capable de faire sauter ce verrou en se fixant directement sur le complexe, ce qui provoque l’ouverture de l’ADN compacté et donc l’accès aux gènes.

On ignore encore comment, et à quel moment, la bactérie décide de la production de ce facteur LntA, mais son expression est indispensable au bon déroulement de l’infection par Listeria, qui peut grâce à elle activer ou réprimer à sa guise l’immunité de l’hôte.

Ces travaux laissent entrevoir le rôle d’une régulation épigénétique – des changements dans l’expression des gènes, ayant lieu sans altération de la séquence ADN – dans l’infection par L. monocytogenes. Cette découverte, si elle se vérifiait pour d’autres pathogènes, apporterait de précieuses informations permettant de mieux comprendre et, à terme, de mieux lutter, contre les maladies infectieuses et immunitaires.

Cette étude a reçu notamment le soutien financier de la Communauté européenne (programmes ERANET PathoGenomics et ERC).

Des chercheurs de l’Inserm, de l’Institut Pasteur et de l’Université Paris Descartes ont étudié les profils de 50 patients atteints d’hépatite C. Leurs travaux, publiés dans The Journal of Clinical Investigation, montrent que le niveau de la protéine IP-10 dans le sang prédit, avant son démarrage, l’efficacité du traitement standard, associant interféron et ribavirine. Forts de ces résultats, les chercheurs ont développé un test pronostique. Commercialisé en 2011, il permettra d’informer le patient de ses chances de guérison avec ce traitement et de l’orienter si nécessaire vers d’autres thérapies.

Les cellules infectées par le virus de l’hépatite C accumulent de grosses gouttelettes lipidiques, un phénomène appelé stéatose qui contribue au développement d’une fibrose du foie chez les patients atteints d’hépatite chronique C. © Inserm, P. Roingeard

L’hépatite C est aujourd’hui l’une des toutes premières causes de pathologie chronique virale du foie. Cette maladie infectieuse représente un sérieux problème de santé publique, avec plus de 170 millions de porteurs chroniques du virus de l’hépatite C dans le monde. L’Organisation Mondiale de la Santé estime de 3 à 4 millions le nombre de nouveaux cas déclarés chaque année. Le virus de l’hépatite C (VHC) est l’un des agents principaux du cancer primitif du foie (carcinome hépatocellulaire), cinquième tumeur dans le monde. A l’heure actuelle, il n’existe aucun vaccin. 80% des personnes infectées par le VHC développeront une hépatite C chronique, qui constitue un facteur de risque élevé de cirrhose, voire de cancer.

Depuis une dizaine d’années, le traitement à base d’interféron associé à un antiviral, la ribavirine, est devenu le traitement de référence. Il s’agit cependant d’un traitement long (de 24 à 48 semaines), présentant des effets secondaires importants (risque élevé de dépression) et qui ne permet une guérison complète que chez 50% des patients traités.

C’est dans ce contexte que l’équipe Inserm/Institut Pasteur de Matthew Albert s’est associée à celle de Stanislas Pol de l’université Paris Descartes pour évaluer les chances de réponse des patients à ce traitement. Avec l’aide du Centre d’Immunologie Humaine de l’Institut Pasteur, les scientifiques ont étudié la réponse immunitaire d’un groupe de 50 patients. Ils ont alors identifié la protéine IP-10 comme biomarqueur du pronostic de succès ou d’échec du traitement : un niveau élevé de cette protéine dans le plasma avant le traitement s’est révélé être un indicateur de son inefficacité. Observation déroutante et paradoxale, puisque l’IP-10 est considérée comme une molécule pro-inflammatoire, qui devrait au contraire faciliter la migration des lymphocytes T spécifiques anti-VHC vers le foie. En réalité, il s’avère que c’est la présence d’une forme courte d’IP-10 qui est responsable de l’inhibition du recrutement de lymphocytes T à l’origine de l’échec du traitement chez 50 % des patients.
La société américaine Rules-Based Medicine assurera le développement d’un test pronostique permettant de distinguer les différentes formes d’IP-10 à partir d’une simple prise de sang. Ce test pourra être commercialisé auprès des établissements de santé au premier semestre 2011. Il constitue un pas de plus vers l’amélioration du diagnostic de l’hépatite C mais également d’autres maladies chroniques inflammatoires et infectieuses.

Ce travail scientifique a été réalisé, sous la direction de Matthew Albert, unité mixte Institut Pasteur-Inserm et de Stanislas Pol (Université Paris Descartes, Institut Cochin Inserm U1016 et service d’Hépatologie, APHP – Hôpital Cochin) grâce au soutien financier de l’ANRS et de la promotion de l’Inserm.

L’ulcère de Buruli est une maladie tropicale émergente qui est devenue cette dernière décennie la troisième mycobactériose après la tuberculose et la lèpre. Non traitées, les personnes atteintes présentent de graves handicaps : limitations importantes des mouvements et cicatrices invalidantes et stigmatisantes. Dans ce contexte, des chercheurs dont Laurent Marsollier, chargé de recherche à l’Inserm, ont réalisé une étude pilote sur 30 patients démontrant l’efficacité d’un nouveau traitement par voie orale associant deux antibiotiques. Le mode d’administration adapté aux zones d’endémies et la limitation des effets secondaires font de ce traitement une avancée majeure dans la lutte contre l’ulcère de Buruli.

Les résultats publiés dans la revue Clinical Infectious Diseases sont disponibles en ligne : https://cid.oxfordjournals.org/content/52/1/94.full.pdf+html

L’ulcère de Buruli ou infection à Mycobacterium ulcerans sévit dans les zones tropicales humides où il frappe principalement les jeunes enfants. Jusqu’en 2004, le seul traitement était chirurgical. Depuis 2005, un traitement associant la rifampicine et la streptomycine administré par injection a permis de réduire le temps d’hospitalisation des malades et le nombre de rechutes. Cependant, ce traitement recommandé par l’OMS présente de nombreux effets secondaires (perte d’audition…) et n’est pas recommandé chez les enfants et les femmes enceintes. De plus, son mode d’administration le rend difficilement applicable aux zones rurales.

Mycobacterium ulcerans  © Institut Pasteur

Dans ce contexte, Laurent Marsollier de l’Inserm associé à des médecins du Centre de Diagnostic et de Traitement (CDTUB) Raoul Follereau de Pobè (Bénin) et des chercheurs de l’Institut Pasteur, des CHU d’Angers et de la Pitié Salpêtrière ont testé l’efficacité d’une antibiothérapie orale associant la rifampicine et la clarithromycine. Trente patients ont été traités pendant 8 semaines au CDTUB de Pobè au Bénin. Les 12 hommes et 18 femmes inclus dans l’étude présentaient des stades différents de la maladie : des lésions plus ou moins étendues, ulcéreuses ou non. Ils ont reçu simultanément les deux antibiotiques une fois par jour. Après 8 semaines de traitement, tous les patients ont été guéris : les blessures se sont refermées, avec l’aide de la chirurgie pour certains patients sévèrement atteints. Aucun cas de rechute n’a été observé plus d’un an après la fin du traitement.

En remplaçant la streptomycine par la clarithromycine, les chercheurs ont obtenu une limitation des effets secondaires. De plus, cette antibiothérapie par voie orale est utilisable chez les femmes enceintes et les jeunes enfants.

« Cette antibiothérapie, qui s’administre par voie orale, procure plus de confort pour le malade tout en évitant les risques liés à l’injection, souligne Laurent Marsollier, chargé de recherche à l’Inserm. Elle serait particulièrement adaptée pour les malades qui vivent souvent en zones rurales et pour lesquels l’accès aux soins est très difficile, ajoute-il ».

Ces résultats doivent être confirmés dans le cadre d’une étude multicentrique qui sera réalisée sous l’égide de l’OMS avec pour objectif d’évaluer cette combinaison sur un plus large nombre de malades.

Chez les personnes asthmatiques, certaines cellules du système immunitaire qui assurent en temps normal la défense de l’organisme contre les virus et les bactéries s’accumulent dans les poumons. Leur présence dans cet organe déclenche une inflammation chronique à l’origine des symptômes bien connus de l’asthme. Comment ces cellules s’infiltrent, se logent et survivent dans les poumons ?

Des chercheurs de l’Inserm au sein de l’Unité 924 « Immunologie des maladies infectieuses allergiques et autoimmunes » à l’Université de Nice, ont étudié de près les poumons de souris asthmatiques pour comprendre leur particularité. Ils ont découvert une molécule (CX3CR1) dont le rôle est déterminant dans le développement de l’asthme. Les résultats de ces travaux paraissent en ligne dans la revue Nature Medicine datée du 1er novembre 2010.

L’asthme allergique est une maladie chronique qui touche les voies aériennes supérieures et affecte plus de 300 millions d’individus dans le monde dont 1 million en France. Alors que cette pathologie était quasiment inexistante à la fin du 19ème siècle, la prévalence mais aussi la sévérité de l’asthme se sont fortement accrues au cours des dernières années. Sa recrudescence représente un coût économique important d’autant que son traitement reste purement symptomatique.

Chez les patients asthmatiques, des cellules du système immunitaire appelées lymphocytes T quittent la circulation sanguine, migrent dans les tissus pulmonaires et produisent des substances à l’origine de l’état inflammatoire et des symptômes cliniques. Toutefois, les mécanismes à l’origine de leur recrutement et surtout de leur survie dans les poumons restaient inconnus.

Les chercheurs de l’Inserm ont montré que les lymphocytes T présents dans les poumons expriment à leur surface une protéine particulière appelée CX3CR1. En étudiant des souris mutantes qui n’expriment pas cette molécule, ils ont montré que celle-ci jouait un rôle déterminant dans le développement de l’asthme en prolongeant la survie des lymphocytes T qui infiltrent les poumons.

Ces travaux démontrent non seulement que CX3CR1 joue un rôle dans l’apparition de l’asthme, mais également que cette molécule agit, non pas pour permettre la migration des lymphocytes T dans les poumons, mais pour augmenter leur survie.

Ce résultat pourrait avoir des retombées importantes dans le domaine médical car il suggère que des médicaments capables de bloquer CX3CR1 pourraient entraîner la mort des cellules T qui infiltrent les voies respiratoires et qui sont à l’origine de la maladie. « De même que les autres traitements utilisés par les patients asthmatiques, ces médicaments pourraient être administrés localement sous forme d’aérosols à des patients allergiques. » concluent les auteurs de cette étude.

Nom de code : CX3CR1
CX3CR1 est le récepteur de la molécule CX3CL1 qui fait partie de la famille des chimiokines. Les chimiokines sont de petites molécules solubles dont la sécrétion favorise l’arrivée de cellules de « défense » au niveau d’un site infectieux. Comme les autres récepteurs des chimiokines, CX3CR1 émet un signal en présence de CXCL1 qui provoque la migration des monocytes jusqu’au site « d’agression » et la libération des chimiokines capables de lutter contre l’agent pathogène.