Vue d’un détail d’un volume de 4.8 mm3 de cortex de souris dans lequel les astrocytes sont marqués avec des protéines fluorescentes de couleurs différentes. © Image : Lamiae Abdeladim, LOB, Ecole Polytechnique / CNRS / Inserm ; marquage transgénique : Solène Clavreul, Institut de la Vision, Sorbonne Université / Inserm / CNRS

Mise au point par des chercheurs de l’École polytechnique, de Sorbonne Université, de l’Inserm et du CNRS regroupés au sein du Laboratoire d’optique et biosciences¹ et de l’Institut de la Vision², ChroMS est une nouvelle technique de microscopie associant couleur, 3D et haute résolution, introduisant une véritable révolution dans l’imagerie du cerveau des vertébrés. L’approche ChroMS est décrite en détail dans un article qui vient de paraitre dans Nature Communications.

En matière d’imagerie du cerveau des vertébrés, l’écueil que rencontraient jusqu’à présent les chercheurs était de devoir choisir entre résolution et volume. Soit on obtenait de la très haute résolution avec la microscopie électronique tridimensionnelle, mais sur un volume beaucoup trop faible pour retracer un circuit neuronal complet, soit on obtenait une image entière du cerveau, mais cette fois à une résolution bien trop large pour saisir les détails.

Le principal bénéfice de l’approche d’imagerie ChroMS (pour Chromatic Multiphoton Serial imaging), c’est d’offrir une véritable visite virtuelle à haute résolution (à l’échelle de la cellule) de certaines parties du cerveau essentielles pour comprendre le développement des circuits neuronaux. Si la visite est virtuelle, les données sont bien réelles, issues de cerveaux de souris transgéniques dans les neurones desquelles ont été introduits des marqueurs fluorescents issus de méduses ou de coraux, qui, une fois stimulés par un laser infrarouge, permettent d’obtenir la couleur.

« L’instrument est idéal pour reconstruire en 3D avec une très grande précision des régions du cerveau, de quelques millimètres-cubes de volume, ce qui est une première avec cette qualité d’images, et qui constitue l’échelle pertinente par rapport à ce que nous voulons observer » explique Emmanuel Beaurepaire, du Laboratoire d’optique et biosciences (LOB – École polytechnique, CNRS, Inserm). « Nous pouvons aussi reconstituer un cerveau entier de souris, avec une moindre précision dans la version actuelle de notre instrument ».

« Nous nous intéressons plus particulièrement au lignage cellulaire » précise Jean Livet, de l’Institut de la vision (Sorbonne Université, Inserm, CNRS), « c’est-à-dire la façon dont se développe le cerveau à partir de cellules souches neurales : quelles sont les cellules filles issues d’une cellule souche donnée, comment une mutation de la cellule souche a pu influer sur leur développement, comment les groupes de cellules générées par différentes cellules souches s’agencent les uns par rapport aux autres, c’est toute cette histoire d’une région du cerveau, codée dans la couleur, que nous révèlent les images grand volume de ChroMS ».

En ligne de mire, la capacité de répondre à des questions qui se posent depuis longtemps en neurosciences, comme celle de savoir si les neurones issus d’une même cellule souche se connectent de façon préférentielle entre eux pour remplir une fonctionnalité donnée, ou si des pathologies comme l’épilepsie peuvent être reliées à des problèmes localisés affectant certaines cellules souches neurales.

Si la technique ChroMS est particulièrement adaptée à l’étude d’un organe aussi complexe que le cerveau, elle peut être mise à profit sur tous les organes et devrait s’avérer être un outil très efficace pour les études portant sur l’embryogénèse.

(A) Principe de la microscopie ChroMS, associant excitation biphotonique couleur par mélange de fréquences et découpe sériée automatisée du tissu cérébral. (B) Image acquise avec le mode « tomographie sur cerveau entier » montrant le cortex et l’hippocampe d’une souris Brainbow. (C) Reconstruction 3D et vue à différentes échelles d’un volume de 4.8 mm3 de cortex de souris dans lequel les astrocytes sont marqués avec des protéines fluorescentes de couleurs différentes. (D) Vue 3D de neurones marqués en couleur dans le cortex de souris. Adapté de : Abdeladim et al, Nat Commun 2019.

Communication neuronale©Inserm/Delapierre, Patrick

Une collaboration entre le CEA, l’INSERM, l’Institut Pasteur, la Fondation FondaMental, les Hôpitaux Universitaires Henri-Mondor AP-HP et le Centre Hospitalier Universitaire de Grenoble, apporte un nouvel éclairage sur l’action du lithium dans le traitement des troubles bipolaires. La modélisation  de la diffusion de l’eau (NODDI[1]), mesurée par IRM, a permis d’analyser  la microstructure cérébrale de patients souffrant de troubles bipolaires. Les résultats indiquent une densité dendritique augmentée dans le  des patients traités par lithium. Ils étayent l’hypothèse selon laquelle une amélioration de la plasticité du cerveau et de la communication entre neurones dans cette région du cerveau aurait des effets bénéfiques du lithium dans le traitement des troubles bipolaires. Ces résultats sont publiés dans le journal « Psychotherapy and Psychosomatics » le 5 avril 2019.

Les résultats de cette étude permettent de confirmer que la prise régulière de lithium est associée à une plasticité bénéfique de la matière grise, mais est surtout la première à permettre d’en préciser l’origine à l’échelle microscopique grâce à la simulation numérique. Ces premiers résultats, qui nécessitent d’être reproduits, suggèrent qu’une amélioration de la communication entre neurones dans cette région pourrait étayer l’hypothèse selon laquelle le lithium aurait des effets bénéfiques dans le traitement des troubles bipolaires. Au-delà, ces résultats ouvrent de nouvelles perspectives très intéressantes pour d’autres pathologies neurologiques ou psychiatriques.

Augmentation de la densité des dendrites.

Les données d’imagerie par résonance magnétique de diffusion (voir encadré) acquises chez 41 participants souffrant de troubles bipolaires et suivis au sein du service de psychiatrie de l’hôpital Henri-Mondor AP-HP et du Centre Hospitalier Universitaire de Grenoble, dont l’expertise clinique est appuyée par celle des centres experts des Troubles Bipolaires de la fondation FondaMental, ont été comparées aux mêmes données recueillies chez 40 volontaires sains issus des deux centres.  

Les résultats de l’étude montrent que les patients traités par lithium ont une densité des dendrites plus importante dans la région frontale en comparaison aux patients ne prenant pas de lithium. Les dendrites sont des prolongements des corps cellulaires des neurones recevant l’information transmise par leurs voisins. Le niveau de densité dendritique semble être identique chez les sujets sains et chez les patients traités par lithium alors que le niveau de densité dendritique dans cette région frontale reste inférieur chez les patients non traités par lithium.

Le lithium est un traitement utilisé depuis près d’un siècle chez les patients souffrant de trouble bipolaire et reconnu comme le meilleur stabilisateur de l’humeur. Bien que son efficacité ne soit plus à prouver, les mécanismes biologiques de son action thérapeutique sur le cerveau restent encore mal connus, supposés multiples, et semblent notamment agir sur le tissu en lui-même en entraînant une préservation, voire une augmentation du volume de la matière grise. Jusqu’à présent, il n’était pas possible de qualifier ou quantifier quels changements s’opéraient à l’échelle microscopique. 

¹ NODDI, Neurite Orientation Dispersion and Density Imaging

©Photo by Cris Saur on Unsplash

Comment améliorer la qualité de vie des patients atteints de narcolepsie, la plus sévère maladie de la somnolence chez l’humain ? Une équipe de recherche internationale menée par Yves Dauvilliers, chercheur à l’Inserm et à l’Université de Montpellier, travaille sur le Solriamfetol, un nouveau médicament prometteur qui stimule la vigilance et améliore la résistance à la somnolence. Les résultats de l’essai clinique de phase 3 publiés dans Annals of Neurology montrent chez les patients une action plus efficace et durable que les traitements actuellement disponibles, avec moins d’effets secondaires.

La narcolepsie est une maladie neurologique chronique et rare provoquée par une perte des neurones synthétisant la protéine hypocrétine . Elle se caractérise par une somnolence excessive en journée et une difficulté à rester éveillé. Il s’agit de la maladie de la somnolence la plus sévère chez l’humain, ce qui en fait un excellent modèle pour étudier les autres pathologies du même type.

Il existe actuellement peu de médicaments pour améliorer les symptômes de la narcolepsie. Ils sont de plus inconstamment efficaces et parfois associés à des effets secondaires. Enfin, ils ne traitent pas la cause mais seulement les symptômes.

C’est sur le développement d’un médicament plus efficace pour améliorer les symptômes de la narcolepsie, que travaille Yves Dauvilliers, chercheur à l’Inserm et à l’Université de Montpellier au sein du laboratoire « Neuropsychiatrie : recherche épidémiologique et clinique » (Inserm/Université de Montpellier), en collaboration avec des équipes internationales. Les travaux qu’il dirige portent sur le Solriamfetol[1], un médicament qui non seulement inhibe les transporteurs de la dopamine mais également ceux de la noradrénaline, un autre neurotransmetteur également impliqué dans la régulation de l’éveil.

Pour cet essai clinique de phase 3, 240 patients narcoleptiques ont été suivis durant 12 semaines, afin d’évaluer l’efficacité et l’innocuité du Solriamfetol chez l’humain. Les tests ont été réalisés en double aveugle, sur des groupes de 60 patients traités soit par différentes doses de Solriamfetol, soit par un placebo. Outre les rapports déclaratifs de la part de chaque patient sur l’évolution de leur somnolence au quotidien, l’essai clinique impliquait également des tests de mise en situation, durant lesquels les patients devaient lutter contre la somnolence dans une ambiance propice à cette dernière.

L’équipe de recherche a observé que les patients recevant une dose quotidienne de 150mg ou de 300mg de Solriamfetol parvenaient à lutter contre la somnolence pendant environ 20 minutes contre 10 sans traitement, soit 2 fois plus longtemps. Les médicaments prescrits actuellement n’améliorent cette vigilance que de 2 à 3 minutes. Cette efficacité a perduré durant les 12 semaines de traitement, sans nécessiter d’augmentation de dose et avec peu d’effets secondaires.

« En leur permettant de mieux résister à la somnolence, le Solriamfetol s’avère donc un médicament très prometteur pour améliorer la qualité de vie des personnes atteintes de narcolepsie mais également pour les autres pathologies associées à une somnolence, comme le syndrome d’apnées du sommeil, pour lequel il présente la même efficacité », précise Yves Dauvilliers. Afin d’évaluer son efficacité et son innocuité dans le temps, les chercheurs ont lancé un nouvel essai clinique d’un an.

[1] Le protocole de l’étude a été développé, en collaboration avec les auteurs, par les laboratoires Jazz Pharmaceuticals, financeurs de l’étude et détenteurs de la licence de développement et d’exploitation du Solriamfetol.

La latéralisation des fonctions cérébrales représentée dans un espace à 4 dimensions le long de l’axe de la communication symbolique (vert), l’axe de la « perception/action » (cyan), l’axe des émotions (rose) et l’axe de la prise de décision (jaune). ©Karoliset al./ Nature Communications

Certains processus cérébraux sont réalisés préférentiellement dans l’hémisphère droit ou l’hémisphère gauche du cerveau. Mais quelles fonctions et quel hémisphère ? Une équipe de recherche franco-italienne dirigée par un chercheur CNRS de l’Institut du cerveau et de la moelle épinière (AP-HP/CNRS/Inserm/Sorbonne Université) vient de répondre à cette question en livrant la première cartographie complète de la latéralisation des fonctions cérébrales, publiée le 29 mars 2019 dans la revue Nature Communications. Leurs résultats montrent pour la toute première fois que la prise de décision, comme la perception et l’action ainsi que les émotions, fait plus appel à l’hémisphère droit. Au contraire de la communication symbolique, qui repose plus sur l’hémisphère gauche.

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Les pathologies qui résultent de notre mode de vie sédentaire ont pour principale cause une inactivité physique, cette dernière étant souvent associée à une prise excessive de nourriture riche en sucres et/ou en gras. A l’opposé, une activité physique excessive aux dépens de la prise de nourriture peut également s’avérer nocive, comme l’illustrent des cas d’anorexie nerveuse. Ces données rendent donc cruciale la recherche des processus neurobiologiques contrôlant les motivations respectives pour l’activité physique et la prise alimentaire. Fruit de la collaboration entre des chercheurs de l’Inserm et du CNRS, une étude publiée le 07 Mars 2019 dans la revue JCI Insight révèle que les récepteurs cannabinoïdes CB1 jouent un rôle primordial dans le choix entre courir et consommer une nourriture chocolatée.

Les auteurs de ce travail avaient précédemment rapporté que les récepteurs des cannabinoïdes CB1, présents sur plusieurs types de neurones, jouent un rôle clef dans les performances lors d’une activité physique chez la souris. Cette conclusion était basée sur les performances réalisées par des animaux ayant un accès libre à une roue d’activité, un modèle qui ne permettait pas de distinguer le mécanisme mis en jeu (motivation, plaisir…). La motivation pour une récompense ne pouvant être estimée que par la mesure des efforts que l’individu, Homme ou animal, est prêt à fournir pour accéder à cette récompense, les chercheurs ont élaboré un modèle dans lequel chaque accès à la roue était conditionné par un effort préalable. Cet effort préalable consiste en l’introduction répétée du museau dans un réceptacle, condition sine qua none pour débloquer la roue. Après une période d’apprentissage de la tâche au cours de laquelle l’effort demandé était constant, les souris ont été confrontées à un test dans lequel l’effort demandé pour accéder à la roue a été augmenté de manière progressive. Exposées à ce test, des souris dépourvues de récepteurs CB1 ont montré un déficit de 80 % dans l’effort maximal qu’elles étaient prêtes à fournir pour accéder à la roue, et ce sans diminution des performances lors de leurs accès à la roue. Ce résultat indique que les récepteurs CB1 jouent un rôle majeur dans le contrôle de la motivation pour l’activité physique. L’utilisation d’autres souris génétiquement modifiées a également permis aux chercheurs de démontrer que ces récepteurs CB1 contrôlant la motivation pour l’exercice sont localisés sur des neurones GABAergiques.

Les chercheurs ont ensuite examiné si les récepteurs CB1 dans les neurones GABAergiques contrôlent la motivation pour une autre récompense, de la nourriture chocolatée (au même titre que les humains, les souris en raffolent même si elles sont bien nourries). Alors que les récepteurs CB1 jouent également un rôle dans la motivation pour la nourriture, mais à un degré moindre que dans la motivation pour l’activité physique, les récepteurs CB1 localisés sur les neurones GABAergiques ne sont pas impliqués dans la motivation pour la prise de nourriture chocolatée.

Dans notre vie quotidienne, nous sommes confrontés à un choix permanent entre plusieurs récompenses. Cette évidence a poussé les chercheurs à développer un modèle dans lequel, après apprentissage, les souris avaient le choix, moyennant les efforts décrits ci-dessus, entre une activité physique et de la nourriture chocolatée. La motivation pour l’activité physique l’a emporté sur la prise de nourriture chocolatée, à l’exception des souris dépourvues de récepteur CB1 de manière globale ou uniquement dans les neurones GABAergiques qui, elles, ont montré une préférence pour la nourriture.

Au-delà de ces résultats indiquant que le récepteur cannabinoïde est primordial pour la motivation pour l’activité physique, cette étude ouvre des perspectives pour pouvoir étudier les mécanismes neurobiologiques responsables d’augmentations pathologiques de cette motivation. Une illustration est fournie par l’anorexie nerveuse qui associe souvent une diminution de la motivation pour se nourrir à une augmentation de la motivation pour l’activité physique.

De gauche à droite : Pr Elisabeth Tournier-Lasserve, Pr Hugues Chabriat, Pr Marie-Germaine Bousser, Dr Anne Joutel

Attribué par la fondation Danoise Lundbeck, le « Brain Prize » est un grand prix international qui récompense des scientifiques pour l’importance de leurs recherches en neurosciences. Il est doté d’un montant d’un million d’euros.

Il met cette année à l’honneur des travaux débutés il y a près de quarante ans par quatre scientifiques français sur CADASIL, une maladie cérébrovasculaire héréditaire, qui provoque crises de migraine, accidents vasculaires cérébraux et déclin cognitif. C’est aujourd’hui la maladie génétique des petits vaisseaux cérébraux la plus fréquemment diagnostiquée.

Les quatre lauréats français du « Brain Prize 2019 » sont:

>le Pr Elisabeth Tournier-Lasserve, chef du service de génétique neuro-vasculaire de l’hôpital Lariboisière AP-HP, professeur de génétique médicale à l’université Paris Diderot et responsable de l’équipe de recherche « Maladies cérébro-vasculaires, génomique, imagerie et médecine personnalisée » au sein de l’unité Paris Diderot – Inserm 1141 « NeuroDiderot ».

>le Pr Hugues Chabriat, chef du département de neurologie de l’hôpital Lariboisière AP-HP, coordonnateur du centre de référence pour les maladies vasculaires rares du cerveau et de l’oeil (CERVCO), professeur de neurologie à l’université Paris Diderot et chercheur au sein de l’équipe de recherche « Maladies cérébro-vasculaires, génomique, imagerie et médecine personnalisée » au sein de l’unité Paris-Diderot – Inserm 1141 « NeuroDiderot ». Le Pr Chabriat co-coordonne également le Département hospitalo-universitaire (DHU) NeuroVasc Sorbonne Paris-Cité.

>le Pr Marie-Germaine Bousser, ancien chef du service de neurologie à l’hôpital Lariboisière AP-HP et professeur émérite de neurologie à l’université Paris Diderot.

>le Dr Anne Joutel, directrice de recherche Inserm, directrice de l’équipe « Mécanismes physiopathogéniques des maladies des petits vaisseaux cérébraux » à  l’Institut de Psychiatrie et Neurosciences de Paris-Descartes – Inserm UMR1266 et Professeur dans le département de pharmacologie de l’Université du Vermont (Etats Unis).

Les quatre scientifiques ont montré que CADASIL (pour « Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Sub-cortical Infarcts and Leukoencephalopathy ») est une maladie cérébrovasculaire héréditaire, causée par des mutations du gène NOTCH3 sur le chromosome 19. Cette affection, responsable de crises de migraine et d’accidents vasculaires cérébraux, peut conduire à des troubles moteurs et cognitifs sévères. Les malades peuvent souffrir également de dépression, de difficultés de concentration, d’un ralentissement et de troubles de l’équilibre.

La découverte de CADASIL a permis la mise au point de tests diagnostiques et le développement de modèles murins de la maladie, indispensables pour comprendre les mécanismes responsables des lésions cérébrales et le développement de thérapeutiques. L’identification puis l’étude clinique et préclinique de cette maladie représentent également une étape majeure pour identifier et mieux comprendre d’autres maladies des vaisseaux cérébraux.

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Des équipes de l’hôpital de la Pitié-Salpêtrière AP-HP, de l’Inserm et de l’Institut du cerveau et de la moelle épinière – AP-HP / CNRS / Inserm / Sorbonne université- ont montré que l’appréciation des soignants (infirmiers et aides-soignants) concernant l’état de conscience des patients représentait une réelle valeur ajoutée aux diagnostics médicaux et aux examens d’électrophysiologie et d’imagerie cérébrale classiques. Ces travaux, publiés dans la revue The British Medical Journal open, appliquent le principe de « l’intelligence collective » (ou « wisdom of the crowds »)

Au décours d’une agression cérébrale sévère, un patient initialement dans le coma peut évoluer vers un état de conscience altéré tel que l’état végétatif ou l’état de conscience minimale. La détermination du niveau de conscience est importante à la fois pour mieux apprécier l’état du malade, pour l’expliquer à ses proches, et aussi en raison de la valeur pronostique de cette information.

Cependant celle-ci est parfois difficile à établir et nécessite alors une approche dite « multimodale » associant expertise clinique et la neuroimagerie. Les récentes recommandations internationales insistent notamment sur la nécessité de répéter les évaluations cliniques en utilisant une échelle spécifique (la « Coma Recovery Scale – Revised »), et l’utilité de les compléter par des examens d’imagerie cérébrale spécialisés (électroencéphalogrammes, potentiels évoqués cognitifs, PET-scan et IRM fonctionnelle).

C’est dans ce contexte que des chercheurs de l’Inserm, une équipe soignante de la réanimation neurologique de l’hôpital de la Pitié-Salpêtrière AP-HP, dirigée par le Dr Sophie Demeret, ainsi qu’une équipe du département de neurophysiologie clinique de l’hôpital de la Pitié-Salpêtrière AP-HP et du laboratoire « PICNIB Lab » à l’Institut du cerveau et de la moelle épinière dirigé par le Pr Lionel Naccache, professeur de physiologie à Sorbonne Université, ont souhaité ajouter à cette approche multimodale une source d’information supplémentaire selon le principe de l’ « intelligence collective » (ou « wisdom of the crowds ») : celle de l’expertise du personnel soignant en permanence au contact des patients tout au long de leur hospitalisation.

L’outil, baptisé « DoC-feeling » (DoC pour Disorders of Consciousness) utilise une échelle visuelle analogique (comme celle utilisée pour l’évaluation de la douleur) pour recueillir le ressenti subjectif des soignants vis-à-vis de l’état de conscience du patient de manière simple et rapide. La synthèse de l’ensemble des mesures réalisées sur une semaine permet ainsi d’obtenir un score « collectif » entre 0 et 100.

Quarante-neuf patients hospitalisés pour évaluation experte du niveau de conscience dans le service de réanimation neurologique de l’hôpital de la Pitié-Salpêtrière AP-HP ont été inclus en un an et demi. Près de 700 évaluations réalisées par plus de 80 soignants ont été collectées. L’étude, supervisée par deux infirmières référentes et soutenue par les cadres de santé, a ainsi permis de montrer que la valeur médiane des évaluations individuelles réalisées par les soignants était étroitement corrélée aux évaluations cliniques spécialisées approfondies. Autre avantage, cette approche permettait d’augmenter considérablement le nombre d’observations des patients, dont l’état de conscience peut fluctuer au cours du temps.

Les équipes concluent que cette approche, en complément de l’évaluation clinique médicale et des examens d’électrophysiologie et d’imagerie cérébrale, devrait permettre d’améliorer la précision diagnostique de l’état de conscience des patients. Ce travail met de plus en avant l’intérêt de l’intelligence collective et d’une approche collaborative face à une question clinique réputée complexe.

« Ce travail initié par deux infirmières de la réanimation neurologique  de l’hôpital de la Pitié-Salpêtrière AP-HP: Gwen Goudard et Karine Courcoux, et qui a impliqué plus de 80 soignants sur une durée de plus d’un an, démontre l’extraordinaire motivation et l’énorme potentiel de la recherche paramédicale dans l’unité » raconte le Dr Benjamin Rohaut qui a supervisé l’étude. Il ajoute : « Le soutien des cadres du service, Louise Richard-Gilis et Julie Bourmaleau et l’aide du Dr Bertrand Hermann, chercheur Inserm au sein du PICNIC-lab pour l’analyse des données et l’écriture de l’article, ont été des atouts déterminants permettant de mener l’étude à son terme ».

A consulter également sur ce sujet : le communiqué de presse  » La dynamique de notre activité cérébrale détermine notre état de conscience » 

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Un nanomédicament anti-douleur vient d’être développé par l’équipe de Patrick Couvreur à l’Institut Galien Paris-Sud (Université Paris-Sud/CNRS) en collaboration avec des scientifiques de l’Institut de psychiatrie et neurosciences de Paris (Inserm/Université Paris Descartes) et du laboratoire de neuropharmacologie (Université Paris-Sud/Inserm). Ce nouveau médicament cible spécifiquement la zone d’inflammation douloureuse, tout en évitant les effets secondaires, notamment le phénomène d’addiction. Ces travaux sont publiés dans la revue Science Advances du 13 février 2019.

Le traitement de la douleur représente un enjeu médical important. Même si la morphine et les opiacés de synthèse constituent actuellement les médicaments les plus efficaces, les effets secondaires associés à ces traitements sont considérables, en particulier la dépression respiratoire mais aussi l’addiction et la tolérance. L’addiction aux opiacés constitue, en effet, un fléau national aux Etats-Unis avec 11 millions de patients dépendants et environ 175 décès journaliers à la suite de surdosages ; les autres pays ne sont pas épargnés.

L’utilisation des neuropeptides endogènes, comme les enképhalines ou les endorphines, constitue incontestablement une alternative intéressante à l’utilisation de la morphine. En effet, en agissant principalement sur les récepteurs delta des opiacés (récepteurs de neurotransmetteurs qui modulent notamment la fonction de réponse à la douleur), ces molécules naturelles n’induisent pas ces effets secondaires. Malheureusement, après administration, ces molécules sont métabolisées en quelques minutes et sont dans l’incapacité de déclencher un effet analgésique.

L’équipe « Nanomédicaments innovants pour le traitement des maladies graves » dirigée par Patrick Couvreur au sein de l’Institut Galien Paris-Sud (Université Paris-Sud/CNRS), a eu l’idée de synthétiser des échantillons de nanoparticules constituées de la leu-enképhaline couplée au squalène. La liaison chimique s’effectue via différents liens chimiques, activables enzymatiquement.

En collaboration avec des scientifiques de l’Institut de psychiatrie et neurosciences de Paris (Inserm/Université Paris Descartes) et du laboratoire de neuropharmacologie (Université Paris-Sud/Inserm), il a été montré que ces nanomédicaments induisaient, chez le rat, un effet anti-douleur important et prolongé, avec une efficacité plus grande que celle de la morphine.

Grâce à l’utilisation d’antagonistes des récepteurs aux opiacés, ne pénétrant pas la barrière hémato-encéphalique, il a été observé que, contrairement à la morphine, les nanoparticules de leu-enképhaline-squalène épargnaient le tissu cérébral et agissaient exclusivement au niveau des récepteurs périphériques. L’imagerie a, par ailleurs, montré que les nanoparticules étaient capables de délivrer le neuropeptide spécifiquement au niveau de la zone inflammatoire douloureuse ; ils évitent ainsi les effets centraux responsables des phénomènes d’addiction.

Les investigations biochimiques et histologiques menées au niveau des animaux traités ont, par ailleurs, démontré que ce nouveau médicament anti-douleur n’induisait aucune toxicité ou effet secondaire.

Cette étude, publiée dans la revue Science Advances ,représente une avancée décisive dans le traitement antidouleur grâce à la nanomédecine.

Images en cryo-TEM des nanoparticules de Leu-Enképhaline-squalène d’une taille comprise entre 70 et 100 nm.© Institut Galien Paris-Sud, Faculté de Pharmacie  

Effet antidouleur des nanoparticules (courbe bleue) aboli après traitement par l’antagoniste naloxone méthiodide (courbe verte) et l’antagoniste naloxone (courbe rouge). Le traitement par la leu-enképhaline libre ou le vecteur seul est sans effet (courbe noire et grise) © Institut Galien Paris-Sud, Faculté de Pharmacie  

Nanoparticules de Leu-enképhaline-squalène libérant le peptide spécifiquement au niveau du site de la douleur inflammatoire (zone rouge). © Institut Galien Paris-Sud, Faculté de Pharmacie