Menu

Cancers de l’enfant – Nouvelle piste thérapeutique dans les tumeurs d’Ewing

Une équipe de l’Institut Curie et de l’Inserm dirigée par le Dr Olivier Delattre vient de découvrir une nouvelle cible thérapeutique pour les tumeurs d’Ewing, un cancer qui touche près de 100 enfants et adolescents en France chaque année. En effet dans Cancer Research du 29 août 2012, les chercheurs montrent qu’en inactivant la protéine PRKCB, ils empêchent la progression tumorale. Or des inhibiteurs de la PRKCB sont actuellement en cours de développement ; ils pourraient, à terme, faire partie de l’arsenal thérapeutique contre la tumeur d’Ewing.

Chaque année, en France près de 100 nouveaux cas de tumeur d’Ewing sont diagnostiqués chez l’enfant, l’adolescent et le jeune adulte. Aujourd’hui, les formes localisées sont traitées, dans la majorité des cas, par une combinaison initiale de chimiothérapie et de chirurgie. Toutefois, au moment du diagnostic, un quart des jeunes patients sont déjà porteurs de métastases. Malgré les progrès déjà réalisés, la recherche de nouvelles thérapies pour les formes avancées est primordiale pour améliorer encore leur pronostic.

C’est l’une des préoccupations majeures de Franck Tirode, chargé de recherche Inserm à l’Institut Curie dans l’équipe du Dr Olivier Delattre (Unité génétique et biologie des cancers Inserm 830/Institut Curie). Partant de la découverte de l’anomalie chromosomique responsable de la tumeur, il a cherché à identifier les cibles en aval de cette altération. « C’est ainsi que nous avons découvert le rôle majeur de la protéine kinase PRKCB dans le développement de la tumeur d’Ewing. Cette dernière est cruciale pour la survie cellulaire in vitro et le développement tumoral in vivo. » explique Franck Tirode. D’ailleurs, la surexpression de PRKCB est présente dans toutes les tumeurs d’Ewing. C’est une véritable signature de ce cancer pédiatrique qui pourrait à terme devenir un marqueur diagnostique complémentaire de cette tumeur.

A l’instar de l’identification par cette même équipe de la protéine IGFBP3[1] qui a conduit à des essais cliniques ciblant la voie IGF1, l’identification de la PRKCB – surexprimée dans les tumeurs d’Ewing à un taux beaucoup plus élevé que dans d’autres tumeurs – laisse présager des possibilités thérapeutiques prometteuses. « En effet, la nature même de cette protéine en fait une cible idéale pour de nouvelles thérapies » ajoute le chercheur. Pour preuve, il existe déjà des inhibiteurs de la protéine PRKCB en cours d’essai clinique pour d’autres localisations tumorales chez l’adulte.

Toutefois, comme le conclut Franck Tirode, « le plus grand bénéfice en termes thérapeutiques viendra très certainement  de l’association d’un inhibiteur de la PRKCB avec d’autres molécules dirigées contre des cibles spécifiquement activées dans les tumeurs d’Ewing, telle que la voie IGF1. »

Pour en savoir plus sur les tumeurs d’Ewing

Avec près de 100 nouveaux cas par an en France, la tumeur d’Ewing est la deuxième tumeur maligne primitive de l’os, en termes de fréquence. Elle survient chez l’enfant, l’adolescent et le jeune adulte (jusqu’à 30 ans), avec un pic de fréquence à la puberté entre 10 et 20 ans. Appelée aussi sarcome d’Ewing, cette tumeur se développe essentiellement dans les os du bassin, les côtes, les fémurs, les péronés et les tibias. C’est à l’Institut Curie qu’a été découverte en 1984, et caractérisée, en 1992, dans l’unité d’Olivier Delattre, l’anomalie chromosomique responsable de cette tumeur. Il s’agit d’une translocation qui se produit, dans 85 % des cas, entre les chromosomes 11 et 22 et aboutit à la synthèse d’une protéine anormale EWS-FLI1, et dans 10 % des cas, entre les chromosomes 22 et 21 et donne lieu à la synthèse d’une protéine anormale EWS-ERG. Il existe d’autres altérations, mais elles sont rares. La découverte de ces altérations génétiques a permis la mise au point, à l’Institut Curie en 1994, d’un test moléculaire diagnostic de la tumeur d’Ewing.

Aujourd’hui, les formes localisées sont traitées majoritairement par une combinaison initiale de chimiothérapie et de chirurgie. Une chimiothérapie postopératoire, et parfois une radiothérapie, complètent le traitement. Le pronostic de la tumeur d’Ewing a bénéficié de l’apport de nouvelles chimiothérapies.

L’Institut Curie est le centre de référence en France pour la prise en charge clinique et pour la recherche sur les tumeurs d’Ewing.

La protéine PRKCB, un marqueur de la tumeur d’Ewing

Le marquage brun sur ces deux coupes de prélèvement tumoral permet de mettre en évidence la présence de la protéine PRKCB. A gauche, il s’agit d’une tumeur desmoplastique à petite cellule ronde : dans ce cancer agressif des tissus mous, la PRKCB n’est pas exprimée. En revanche, à droite, dans une tumeur d’Ewing, la densité du marquage brun montre que la PRKCB est surexprimée, ce qui en fait un marqueur diagnostique complémentaire possible pour cette tumeur.

© AV. Decouvelaere / Centre Léon Bérard


[1] La protéine IGFBP-3 est désormais connue pour sa capacité à bloquer l’un des plus importants messagers cellulaires, le facteur de croissance IGF-1. IGFBP-3 est une cible thérapeutique pour bloquer la prolifération cellulaire anormale induite par IGF-1.

Une nouvelle molécule aux propriétés anticancéreuses et anti-métastatiques

Une nouvelle molécule aux propriétés anticancéreuses et anti-métastatiques vient d’être découverte par des équipes du CNRS, du CEA, de l’Institut Curie et de l’Inserm[1], en collaboration avec des chercheurs australiens et anglais. Cet anticancéreux agit sur les cellules résistantes aux chimiothérapies conventionnelles grâce à un mécanisme d’action entièrement nouveau. Celui-ci cible non seulement la multiplication des cellules mais également leur mobilité et empêcherait ainsi la formation de métastases. Publiés dans Cancer Research, les résultats obtenus in vitro et chez l’animal pourraient, à moyen terme, aboutir au développement de traitements anticancéreux alternatifs.

L’apparition de tumeurs résistantes limite considérablement l’efficacité des chimiothérapies conventionnelles. De plus, la dissémination des métastases est la cause la plus fréquente de décès des patients cancéreux. C’est pourquoi les chercheurs explorent diverses pistes thérapeutiques, notamment la mise au point de nouveaux médicaments actifs sur les cancers résistants et empêchant la formation de métastases.

Il aura fallu près d’une dizaine d’années pour qu’un groupe de biologistes et de chimistes du CNRS, du CEA, de l’Institut Curie et de l’Inserm aboutisse, en collaboration avec des scientifiques australiens et anglais, à la découverte et à la caractérisation d’une nouvelle molécule anticancéreuse et anti-métastatique. Pour y parvenir, les chercheurs ont utilisé une plateforme de criblage à haut débit robotisée :

près de 30 000 molécules ont été testées jusqu’à ce que l’une d’entre elles issue de la chimiothèque de l’Institut Curie présente l’activité attendue sur les cellules tumorales et qu’elle soit ainsi sélectionnée.

Appelée Liminib (ou Pyr1), cette nouvelle molécule a été identifiée comme un inhibiteur de la LIM Kinase (LIMK). Surexprimée dans les carcinomes[1] invasifs, la LIMK représente une cible thérapeutique pertinente qui suscite un vif intérêt pour de nombreux laboratoires. Cette kinase est connue pour réguler la dynamique du squelette interne de la cellule, constitué d’un réseau de fibres dont les filaments d’actine et les microtubules qui permettent aux cellules de se mouvoir et de se multiplier, deux propriétés activement utilisées par les cellules cancéreuses.

Liminib stabilise les microtubules.

©Lafanechère/CNRS Liminib stabilise les microtubules. Les microtubules sont des structures filamenteuses. Grâce à des anticorps spécifiques il est possible de les visualiser. Ainsi, dans une même cellule, on peut marquer les microtubules totaux en rouge et les microtubules stabilisés en vert. Contrairement aux cellules contrôles, on observe de nombreux microtubules verts, stabilisés, dans les cellules traitées par Liminib. La barre d’échelle (en blanc, photo en bas à droite) représente 10 µM.


Liminib est donc le premier inhibiteur de la LIMK découvert présentant des propriétés anticancéreuses. Cette molécule bloque la mobilité des cellules en désorganisant le cytosquelette d’actine et provoque également une stabilisation du réseau microtubulaire, empêchant ainsi les cellules de se multiplier, par un mécanisme différent de celui du Taxol®[2], un médicament anti-cancéreux largement utilisé. Les chercheurs montrent que Liminib est toxique sur plusieurs lignées cellulaires cancéreuses in vitro, y compris sur des lignées résistantes aux chimiothérapies. De plus, les résultats d’une étude préclinique « pilote » menée chez un modèle murin sont encourageants : ils révèlent non seulement une bonne efficacité mais aussi une bonne tolérance de cette nouvelle molécule. A moyen terme, ces travaux pourraient aboutir, dans un premier temps, au développement de traitements alternatifs pour les patients en impasse thérapeutique.


[1] Tumeurs cancéreuses épithéliales ou glandulaires.

[2] Les molécules de la famille du Taxol® (les taxanes) sont des médicaments couramment utilisés en chimiothérapie mais qui provoquent de nombreux effets indésirables et, souvent, une accoutumance des cellules traitées, diminuant ainsi son efficacité. Les taxanes agissent directement sur la tubuline, protéine constitutive des microtubules.


[1] Sont notamment impliqués dans ces travaux : le Centre de criblage pour Molécules Bio-Actives de l’institut iRTSV du CEA (CEA/CNRS/INSERM/Université Joseph Fourier, Grenoble), l’Institut Albert Bonniot (INSERM/Université Joseph Fourier), le laboratoire Conception, synthèse et vectorisation de biomolécules (CNRS/Institut Curie), le Centre de recherche en oncologie biologique et oncopharmacologie (Inserm/Université de la Méditerrannée) à Marseille, le Centre de recherche en cancérologie de Lyon (CNRS/Inserm/Université Claude Bernard-Lyon 1/Centre anticancéreux Léon Bérard), le laboratoire Bases moléculaires et structurales des systèmes infectieux (CNRS/Université Claude Bernard-Lyon 1).

Dose d’irradiation du pancréas et risque de diabète après guérison d’un cancer de l’enfant

Florent de Vathaire, Directeur de recherche Inserm (Centre de Recherche en Epidémiologie et Santé des Populations, U1018 – Université Paris-Sud, Institut Gustave Roussy, Villejuif) et son équipe se sont intéressés à la relation entre la dose de rayonnement ionisant reçue au niveau du pancréas durant le traitement par radiothérapie d’un cancer de l’enfant et le risque à long terme de diabète. Leurs travaux sont publiés ce jour dans la revue The Lancet Oncology

© F.Pattou/Inserm

Cette étude a été fondée sur l’analyse d’une cohorte franco-anglaise de 2500 sujets traités pour un cancer dans l’enfance avant 1986, guéris pendant au moins 20 ans, et ayant renvoyé un questionnaire détaillé sur leur condition de santé.

Après un suivi médian de 27 ans, 65 sujets avaient développé un diabète.

L’incidence du diabète à l’âge de 45 ans était de 2,3% (IC95%CI : 0,8%-6,4%) chez les sujets qui n’avaient pas reçu de radiothérapie et de 6,6% (4,8% – 9,0%) chez ceux qui en avaient reçu. Les chercheurs ont montré que le facteur déterminant le risque de diabète survenant à l’âge adulte est la dose de rayonnement reçue durant la radiothérapie de leur cancer de l’enfant, au niveau de la queue du pancréas, où sont concentrés les ilots de Langerhans. L’irradiation des autres parties du pancréas ne semble pas jouer de rôle significatif. L’incidence du diabète à l’âge de 45 ans est de 16,3% (IC95%CI : 10,9%-24,0%) chez les sujets ont reçu plus de 10 Gray (Gy) au niveau de la queue du pancréas. Pour les doses faibles et modérées, chaque Gy reçu au niveau de la queue du pancréas augmente de 65% (IC95% : 23%-170%) le risque de diabète ultérieur.

Il s’agit de la première étude de la relation entre la dose de radiation reçue au niveau du pancréas, quelle qu’en soit l’origine, et le risque de diabète.

Le caractère linéaire de la relation que Florent de Vathaire et ses collaborateurs ont mis en évidence, s’il est confirmé dans les prochaines études, signifierait une augmentation de risque de diabète dès les doses faibles et modérées, et pourrait avoir des conséquences en santé publique.

Enfin, pour les auteurs, « le pancréas doit être considéré comme un organe critique lors de la planification de radiothérapie, en particulier chez les enfants ». Ils soulignent : « Jusqu’à présent, le pancréas est l’un des rares organes à ne pas être considéré à risque de complication des tissus normaux dans les directives nationales pour la radiothérapie du cancer. Nos résultats indiquent que le pancréas est un organe à risque pendant la radiothérapie et doit être couturé lors de la planification du traitement, afin de limiter au maximum son irradiation ».

L’IRM révèle un développement cérébral perturbé chez certains patients schizophrènes

Grâce à une technologie innovante d’analyse des données d’IRM anatomique, des chercheurs sont parvenus à détecter des variations des formes 3D des cerveaux de certains patients souffrant de schizophrénie. Ils ont pu en déduire que ces différences de formes sont dues à des perturbations au cours d’étapes clés du développement cérébral. Arnaud Cachia, de l’équipe de Marie-Odile Krebs et Thérèse Jay, unité Inserm 894 / Université Paris Descartes « Centre de psychiatrie et neurosciences » à l’hôpital Sainte-Anne, publie les résultats de cette étude dans Schizophrenia Bulletin, le 14 août. Les chercheurs espèrent à terme mettre au point des stratégies thérapeutiques prenant en compte les particularités individuelles des patients.

La schizophrénie est une maladie cérébrale sévère et invalidante avec une prévalence de l’ordre de 1% de la population française. Cette maladie complexe impliquant de nombreux facteurs génétiques et environnementaux, débute généralement à l’adolescence ou chez le jeune adulte.

Un diagnostic complexe à établir dû à l’hétérogénéité des symptômes

La difficulté d’établir un diagnostic correct s’explique par le fait que les patients peuvent présenter des symptômes très variés : délires, hallucinations, repli sur soi, ou encore symptômes autistiques, menant à la modification de la personnalité et à la perte du contact avec la réalité.
De même, la maladie peut se déclarer de différentes manières, soit brutalement lors d’une crise d’hallucinations ou de délire, soit de façon plus insidieuse, avec un repli progressif du patient sur plusieurs années.
Il est tout autant délicat d’identifier les causes de la schizophrénie, puisque l’on sait que des facteurs génétiques interagissent entre eux et également avec des facteurs environnementaux (stress intense, prise de cannabis, etc.).
Face à cette hétérogénéité, les chercheurs tentent de répartir les patients en sous-groupes pertinents pour à l’avenir personnaliser les traitements.

La forme du cerveau : marqueur d’un sous-type de schizophrénie

L’étude menée par Arnaud Cachia porte sur 44 sujets qui ont été pris en charge au Service Hospitalo-Universitaire de l’hôpital Sainte-Anne. Les cerveaux de ces personnes ont été scannés sur la plateforme d’imagerie au moment de leur premier épisode psychotique. Ces patients n’ont donc quasiment jamais suivi de traitement. Deux sous-groupes ont alors été comparés : les patients schizophrènes avec et sans signes neurologiques mineurs.

Les patients avec des signes neurologiques mineurs rencontrent des petites difficultés motrices ou sensorielles qui peuvent être mesurées selon une échelle établie précédemment par les chercheurs. La coordination des gestes et la perception du corps sont évaluées à travers des tests, comme celui de marcher sur une ligne droite ou reconnaître une lettre de l’alphabet tracée par pression du doigt sur la paume de la main du patient, par exemple.
Ces signes sont dus à l’atteinte des réseaux cérébraux qui contrôlent des fonctions intégrées.

Les scientifiques ont cherché à vérifier si on retrouvait des similarités anatomiques du cerveau au sein de chacun de ces deux sous-groupes, homogènes au niveau des symptômes cliniques. C’est grâce à l’IRM anatomique qu’ils ont pu vérifier cette hypothèse.
La morphologie 3D des plissements du cortex, issues d’IRM, ont pu être analysées grâce à un logiciel sophistiqué développé par des chercheurs du CEA (Neurospin). Le calcul du taux de plissement du cortex révèle alors que les patients avec des signes neurologiques mineurs possèdent en moyenne des plis (sillons et gyrus) légèrement moins marqués que les patients sans ces signes.

Tuberculose : découverte d’une molécule du système immunitaire essentielle à la lutte contre les mycobactéries

Seules 10 % des personnes infectées par la Mycobacterium tuberculosis, responsable de la tuberculose, vont développer la maladie. Pourquoi ? C’est une des questions que s’est posé Jean-Laurent Casanova et son équipe de l’Unité Inserm 980 « Génétique humaine des maladies infectieuses » / Université Paris Descartes avec leurs collaborateurs de l’Université Rockefeller de New York. Pour tenter d’y répondre, les chercheurs se sont penchés sur l’étude des composantes génétiques de la susceptibilité aux mycobactéries chez l’homme. Leurs travaux, qui paraissent cette semaine dans la revue Science, mettent en évidence l’importance d’une protéine spécifique, appelée ISG15, dans l’immunité contre les mycobactéries.

© Inserm – En rouge : cellules de poumon infectées par des mycobactéries

La tuberculose est provoquée par une mycobactérie, principalement Mycobacterium tuberculosis (ou bacille de Koch). On estime qu’un quart de la population humaine est infectée par la tuberculose et 10 % de cette population (233 millions d’êtres humains) développera des signes cliniques de la maladie. A ce jour, 1,4 million de morts par an sont attribués à la tuberculose. Les traitements antibiotiques actuels deviennent moins actifs et au moins 50 % de ceux qui sont vaccinés ne développent aucune immunité, signant l’échec de la vaccination. De nouvelles stratégies sont donc nécessaires, pour lutter efficacement contre la tuberculose.

L’enjeu des travaux de l’équipe de Jean-Laurent Casanova depuis plus de 15 années consiste à comprendre pourquoi l’ensemble de la population infectée ne déclare pas la maladie. Il y a un siècle, il a été montré que des vrais jumeaux, qui partagent un matériel génétique et un environnement identique, ont une plus forte chance de développer tous les deux la maladie, comparés aux faux jumeaux qui vivent dans le même environnement. C’est pourquoi les chercheurs ont décidé de tester l’hypothèse de déterminants génétiques du développement de la maladie.

Pour identifier ces composantes génétiques chez des enfants souffrant d’infections mycobacteriennes, les dernières technologies de séquençage du génome entier humain ainsi que l’ensemble des moyens matériels de l’Université de Rockefeller ont été utilisés.

En 2010, l’équipe a identifié l’étiologie génétique responsable de la maladie chez trois enfants issus de deux familles indépendantes : deux mutations du gène ISG15, aboutissant à une perte de fonction totale, ont été observées.

Le rôle d’ISG15 avait été principalement décrit jusqu’alors in vitro et in vivo chez le modèle murin dans l’immunité antivirale. Les souris déficientes en ISG15 montrent une plus grande susceptibilité à l’infection par M. tuberculosis, comparées à des souris sauvages.

Dans l’article publié ce 2 août dans Science, l’équipe de Jean-Laurent Casanova détaille le mode d’action de la protéine ISG15. Les chercheurs montrent qu’il s’agit d’une molécule sécrétée en réponse à l’infection mycobacterienne, qui induit la production d’IFN-γ (1). Ces travaux mettent donc en lumière un nouvel acteur, ISG15, dans la lutte contre les maladies mycobactériennes.

De nombreuses perspectives s’ouvrent grâce à cette découverte. Sur le plan médical, le dépistage de nouveaux patients est en cours, et une alternative thérapeutique pourrait être l’injection d’IFN-γ. Sur le plan scientifique, la compréhension fine du mécanisme d’action d’ISG15 et de ses régulations permettra certainement une meilleure connaissance de l’immunité anti-mycobactérienne, étape nécessaire à la lutte contre la tuberculose.

Note :

(1) Un « messager » produit par le système immunitaire en présence d’une agression virale ou bactérienne dont le rôle crucial dans la lutte contre les mycobactéries a déjà été démontré.

fermer