Coupe transversale d’un mélanome avec les MTA CD163+ (macrophages associés aux tumeurs) colorés en vert, les vaisseaux sanguins colorés en rouge et le noyau des cellules coloré en gris. © 2019 Etzerodt et al.

Une équipe de l’Institut Curie, de l’Inserm et du CNRS[1] a mis en lumière un nouveau mécanisme moléculaire, jusqu’alors inconnu, liant les œstrogènes (hormones sexuelles féminines) à l’aggravation de certains cancers non classiquement considérés comme hormono-dépendants, tels que le mélanome, le cancer gastrique ou encore le cancer de la thyroïde. Ces travaux, publiés dans Nature le 11 juin 2025, ouvrent la voie à de nouvelles stratégies thérapeutiques, en particulier pour les femmes en âge de procréer.

Un rôle hormonal dans les cancers longtemps sous-estimé

Alors qu’il est admis que les cancers hormono-dépendants représentent environ 20 % des cas de cancers dans le monde[2], cette nouvelle étude questionne cet état des lieux. À partir d’une vaste analyse épidémiologique, les chercheurs ont constaté que plusieurs cancers, notamment le mélanome, sont plus fréquents chez les femmes entre la puberté et la ménopause que chez les hommes au même âge, période marquée par une forte exposition aux œstrogènes.

« Empiriquement, les dermatologues constataient déjà une incidence plus élevée de mélanomes chez les jeunes femmes, notamment après la grossesse. Nous avons cherché à comprendre scientifiquement ce phénomène », explique le Dr Lionel Larue, directeur de recherche à l’Inserm, chef d’équipe à l’Institut Curie et co-dernier auteur de l’étude.

Une boucle moléculaire pro-métastatique inédite

Les analyses menées ont permis d’identifier une voie de signalisation jusque-là inconnue, strictement dépendante de l’environnement hormonal féminin. Cette boucle de régulation implique différents acteurs moléculaires clés dont ESR1 (le récepteur aux œstrogènes) qui induit le récepteur GRPR (pour Gastrin-releasing peptide receptor), entraînant l’activation de la voie pro-métastatique YAP1[3] laquelle réprime la E-cadhérine (ECAD), une molécule d’adhésion cellule-cellule dont la diminution facilite la progression tumorale. La boucle est refermée par l’induction de la transcription de ESR1 après la réduction du niveau de ECAD.

Ainsi, ce mécanisme favorise la croissance des tumeurs, la migration et l’invasion des cellules tumorales, ainsi que leur résistance à l’anoïkis[4] – un processus un processus de mort cellulaire normalement impliqué dans la prévention de la dissémination métastatique. Et il s’agit d’un processus particulièrement actif chez les femmes, puisque dépendant de l’activation du récepteur ESR1 par les œstrogènes.

Une nouvelle cible thérapeutique prometteuse

Fait remarquable, GRPR appartient à la famille des récepteurs couplés aux protéines G (RCPG), qui représentent 35 % des cibles des médicaments actuellement approuvés, mais restent sous-exploités en oncologie. En administrant des antagonistes spécifiques de GRPR dans des modèles précliniques, les chercheurs ont observé une réduction significative de la formation de métastases. Outre son implication dans la progression tumorale, GRPR joue également un rôle dans la perception de la douleur. Sa modulation pourrait donc à la fois freiner les métastases et améliorer la qualité de vie des patientes. La mise en place de thérapies combinatoires anti-œstrogéniques pourrait constituer une approche pertinente dans le traitement des mélanomes, et d’autres cancers, présentant cette boucle métastatique.

L’âge et le sexe au cœur de la médecine personnalisée de demain

Cette découverte majeure met en évidence une nouvelle facette des inégalités de sexe face au cancer et souligne l’importance de mieux intégrer les facteurs hormonaux et biologiques dans la prévention, le diagnostic et le traitement. Elle offre également de nouvelles perspectives pour réorienter des médicaments existants vers une utilisation en oncologie.

« Mieux comprendre l’impact du sexe et de l’âge sur le développement de certains cancers est essentiel pour faire progresser la médecine de précision. Ce travail jette les bases d’approches thérapeutiques innovantes, prévalentes aux femmes, et ouvre des perspectives cliniques concrètes », conclut le Dr Lionel Larue, directeur de recherche à l’Inserm.

[1] Ces travaux ont été menés par le Dr Lionel Larue, directeur de recherche à l’Inserm, chef de l’équipe Développement normal et pathologique des mélanocytes dans l’unité Signalisation, radiobiologie et cancer (Institut Curie, Inserm, CNRS, Université Paris Saclay) et le Dr Véronique Delmas, directrice de recherche au CNRS dans la même équipe.

[2] Sung, H. et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA CANCER J CLIN 71, (2021).

[3] La voie YAP-1 est un mécanisme cellulaire essentiel qui régule la croissance et la survie des cellules. Son dysfonctionnement est impliqué dans plusieurs maladies, notamment le cancer, ce qui en fait une cible prometteuse pour de nouvelles thérapies.

[4] L’anoïkis est un processus de mort cellulaire programmée qui se produit lorsque les cellules perdent leur ancrage à leur environnement. Ce mécanisme est crucial pour le maintien de l’homéostasie tissulaire et joue un rôle important dans le développement embryonnaire, la guérison des plaies et la prévention de la formation de tumeurs.

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Une nouvelle classe de molécules capables d’induire la mort des cellules cancéreuses réfractaires aux traitements standards et responsables des récidives a été conçue par des scientifiques de l’Institut Curie, du CNRS et de l’Inserm. Cette avancée cruciale dans la lutte contre les cancers métastatiques tire son origine de l’identification du site cellulaire d’initiation de la ferroptose, un processus naturel qui provoque la dégradation oxydante des membranes des cellules, catalysée par le fer. Ces résultats précliniques prometteurs sont publiés dans la revue Nature le 07 mai 2025.

Les traitements anticancéreux actuels ciblent essentiellement les cellules tumorales primaires qui prolifèrent rapidement, mais ne permettent pas d’éliminer efficacement les cellules cancéreuses à potentiel métastatique¹, capables de s’adapter aux traitements existants. Or les métastases sont responsables de 70 % des décès par cancer.

Une équipe de recherche française pilotée par des scientifiques de l’Institut Curie, du CNRS et de l’Inserm vient de mettre au point une nouvelle classe de petites molécules capables de provoquer la destruction des membranes cellulaires et donc la mort des cellules. Menée par des scientifiques du Laboratoire de Biomédecine (Institut Curie/CNRS/Inserm)², cette étude s’appuie sur les propriétés remarquables des cellules cancéreuses dites persistantes, à fort potentiel métastatique ; elles expriment à leur surface une grande quantité d’une protéine appelée CD44 qui leur permet d’internaliser du fer ce qui leur confère une plus grande agressivité et une capacité accrue à s’adapter aux traitements conventionnels. Ces cellules sont ainsi plus sensibles à la ferroptose, un processus de mort cellulaire catalysée par le fer qui engendre l’oxydation et la dégradation des lipides membranaires.

Grâce à une chimie innovante développée par l’équipe dirigée par Raphaël Rodriguez, les chercheurs ont montré que la mort cellulaire initiée par le fer dans les lysosomes3 peut conduire à une altération de l’organisation des compartiments membranaires intracellulaires. Dans le compartiment lysosomal, le fer réagit avec du peroxyde d’hydrogène, générant des radicaux oxygénés, entités chimiques très réactives qui endommagent les membranes cellulaires. Cette réaction en cascade se propage ensuite dans la cellule, formant des lipides peroxydés dans les membranes d’autres organites cellulaires, causant in fine la mort de la cellule. La ferroptose est ainsi le résultat d’un échec de la cellule à réparer les dommages des membranes.

Forts de leurs premières découvertes, ces scientifiques ont réussi à concevoir et synthétiser une nouvelle classe de petites molécules capables d’activer la ferroptose : les dégradeurs de phospholipides. Celle-ci disposent d’un fragment permettant de cibler la membrane cellulaire (membrane plasmique) et ensuite de s’accumuler dans les lysosomes par endocytose, et d’un autre fragment capable d’exacerber la réactivité du fer abondant dans ce compartiment des cellules cancéreuses pro-métastatiques, ce qui va déclencher la ferroptose. Une molécule, la fentomycine (Fento-1), a été conçue de manière à être fluorescente, permettant aux scientifiques de la visualiser dans la cellule par microscopie de fluorescence et de confirmer sa localisation dans les lysosomes.

Après administration de Fento-1, les chercheurs ont observé une réduction significative de la croissance tumorale dans des modèles précliniques de cancers du sein métastatiques ainsi qu’un effet cytotoxique prononcé sur des biopsies de cancers du pancréas et de sarcomes de patients, confirmant l’efficacité du traitement au niveau pré-clinique⁴ sur ces cancers pour lesquels l’efficacité des chimiothérapies conventionnelles est limitée.

Des études cliniques sont nécessaires pour démontrer que cette capacité d’induire la ferroptose pourra être une voie thérapeutique complémentaire aux chimiothérapies actuelles dans la lutte contre les cancers en ciblant particulièrement les cellules cancéreuses pro-métastatiques et réfractaires aux traitements conventionnels.

Schéma de la ferroptose. Le fer pénètre dans les cellules cancéreuses via la protéine CD44 présente à leur surface lui permettant d’acquérir des propriétés métastatiques et de tolérance aux traitements conventionnels par reprogrammation épigénétique qui joue un rôle clé dans l’adaptation cellulaire. L’activation du fer lysosomal par un dégradeur de phospholipides provoque l’oxydation et la rupture des membranes cellulaires, entraînant ainsi la mort de la cellule.

1 – Cellules tumorales qui se détachent de leur site d’origine pour migrer vers d’autres parties du corps, formant de nouvelles tumeurs appelées métastases. Cette capacité à se propager est une caractéristique des cancers avancés.

2 – Ces travaux impliquent principalement des scientifiques du Laboratoire de Biomédecine (Institut Curie/CNRS/Inserm/PSL Research University), du Centre de recherche en cancérologie de Marseille (Aix-Marseille Université/CNRS/Inserm/Institut Paoli Calmette), de l’APHP (Hôpital Paul-Brousse) et de l’Institut de chimie moléculaire et des matériaux d’Orsay (CNRS/Université Paris-Saclay).

3 – Les lysosomes sont des organites responsables de la dégradation des débris cellulaires, des macromolécules biologiques, des particules étrangères (bactéries, virus et parasites) et des organites intracellulaires endommagés.

4 – Les tests pré-cliniques chez l’animal ont montré une réduction significative du volume des tumeurs après injection lymphatique de Fento-1, avec une excellente tolérance au traitement.

Ces travaux ont notamment bénéficié du soutien de la Ligue contre le cancer (3 Equipes Labellisées), du programme de la recherche et de l’innovation Horizon 2020 de l’Union Européenne ERC, de la Fondation pour la recherche médicale, de la Fondation Charles Defforey–Institut de France, de la Fondation Klaus Grohe, de l’Institut national du cancer, de la région Ile-de-France, de l’ANR, de la Fondation Bettencourt Schueller, du CNRS, de l’Institut Curie et de l’Inserm.

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Alors que le glioblastome est une tumeur cérébrale très agressive qui laisse aujourd’hui peu d’espoir de guérison, des chercheurs du laboratoire CANTHER (CNRS / Inserm/ Université de Lille / CHU de Lille / Institut Pasteur de Lille) et du Laboratoire de Bioimagerie et Pathologies (CNRS / Université de Strasbourg) sont parvenus à identifier différentes formes de cette tumeur et à les cartographier précisément en analysant l’activité des facteurs de régulation génétique. Ces nouvelles données ouvrent la voie à une meilleure prise en charge de ce cancer et au développement de nouveaux traitements plus ciblés.

Le glioblastome est la tumeur du cerveau la plus fréquente mais également la plus agressive. Chaque année, environ 3500 nouveaux cas sont diagnostiqués en France. Aujourd’hui malgré de nombreuses avancées scientifiques, cette tumeur demeure incurable en raison d’une forte hétérogénéité moléculaire et cellulaire, qui complique l’emploi de schémas thérapeutiques standards.

« Le problème est que chaque tumeur est particulière : les gènes exprimés sont nombreux et différents, forment un réseau complexe d’interactions. Nos travaux révèlent une hiérarchie contrôlée par des « master régulateurs » – molécules clés hyperconnectées – qui maintiennent activement la tumeur » explique Mohamed Elati, chef de l’équipe « Systèmes digitaux & Cancer Computational » du laboratoire CANTHER à Lille. Cherchant à catégoriser les tumeurs afin d’affiner les traitements, les scientifiques étaient pour le moment parvenus à identifier 4 sous-groupes tumoraux en fonction des profils transcriptionnels (expression des gènes) des patients. Mais certains groupes restaient encore très hétérogènes.

Dans cette nouvelle étude, les chercheurs se sont focalisés sur l’activité de molécules régulatrices, les facteurs de transcription, qui interagissent avec nos gènes, activant ou inhibant leur expression. Sur les 2375 facteurs de transcription et cofacteurs présents chez l’homme, 539 sont actifs dans les mécanismes tumoraux du glioblastome. Grâce à l’IA et au machine learning en particulier, les chercheurs ont pu unifier les données de 16 études internationales menées sur plusieurs années (soit environ 1600 patients). Cette approche a permis d’établir la plus grande cartographie à ce jour de l’activité transcriptionnelle du gliobastome, et d’identifier cette fois pas moins de 7 sous-types de tumeurs, chacun associé à des mécanismes biologiques spécifiques et à un pronostic différent (voir figure). 

Cartographie de l’activité des facteurs de transcription des 1600 cas recensés. Chaque couleur est associée à un type de tumeur précis aux mécanismes spécifiques.

Cet outil bioinformatique, mis à la disposition de la communauté scientifique et baptisé GBM-cRegMap, a pour finalité de déterminer précisément, à partir de données moléculaires individuelles, les caractéristiques de la tumeur au moment de sa détection mais également après traitement au moment de la récidive. Des données précieuses pour mieux comprendre les mécanismes du glioblastome et de son évolution, mais également pour le développement de thérapies plus personnalisées.

Cette carte laisse également apparaître que les modèles précliniques actuels (modèles cellulaires simulant la tumeur et permettant de tester de nouvelles thérapies) ne répondraient pas, en réalité, à tous les types de tumeurs identifiés, soulignant la nécessité de développer de nouvelles lignées cellulaires.

Détection de la fusion ETO2-GLIS2 dans des cellules leucémiques de patients. Le signal rouge correspond au locus ETO2, le signal vert correspond au locus GLIS2 et le signal jaune indique la présence de la fusion ETO2-GLIS2.© Thomas Mercher

L’équipe Inserm dirigée par Thomas Mercher à Gustave Roussy a réussi à modéliser pour la première fois le développement d’une leucémie aiguë myéloïde en partant de cellules souches pluripotentes induites normales. Ces travaux permettent une meilleure caractérisation des mécanismes génétiques et épigénétiques à l’œuvre, et donc une meilleure compréhension de cette maladie au pronostic peu favorable. Ces résultats ont été publiés dans la revue Blood.

La leucémie aiguë myéloïde (LAM) pédiatrique est un type de cancer qui touche les enfants et les adolescents. Elle se caractérise par une production excessive de cellules immatures, appelées « blastes », qui ne parviennent pas à se différencier en cellules fonctionnelles. Ces cellules s’accumulent dans la moelle osseuse, empêchant la formation normale de cellules sanguines saines. Il existe plusieurs sous-types de LAM. L’une des plus agressives, associée à une résistance aux traitements et à un pronostic particulièrement défavorable, est la leucémie aiguë mégacaryoblastique (LAM7), généralement diagnostiquée entre 0 et 2 ans.

Les jeunes patients atteints par une leucémie, et plus généralement par un cancer pédiatrique, sont porteurs de fusions oncogéniques spécifiques. Il s’agit d’anomalies qui apparaissent lorsque deux gènes différents, situés à des endroits distincts du génome, fusionnent pour former un nouveau gène hybride, produisant une protéine anormale capable de favoriser la croissance incontrôlée de cellules. La fusion oncogénique ETO2::GLIS2 est particulièrement répandue chez les nourrissons atteints par une leucémie aiguë mégacaryoblastique, et résulte d’une inversion du chromosome 16. Bien que de précédentes études aient démontré que cette fusion génétique peut induire la leucémie, aucune n’avait jusqu’alors été en mesure de décrire les étapes précoces de la transformation d’une cellule humaine saine en cellule leucémique dans cette indication.

Recours aux cellules souches pluripotentes induites

L’article publié dans la revue Blood se base sur les travaux menés au sein de l’équipe de recherche « Biologie des leucémies pédiatriques »[i] rattachée au programme Pediac, localisée à Gustave Roussy et dirigée par le chercheur Inserm Thomas Mercher. Pour modéliser et mieux comprendre la transformation d’une cellule saine en une cellule leucémique, les chercheurs ont utilisé des cellules souches pluripotentes induites, ou iPSC. Ces dernières sont issues du corps humain, comme les cellules de la peau, puis reprogrammées en laboratoire. Une fois reprogrammées, ces cellules deviennent pluripotentes, c’est-à-dire qu’elles peuvent donner naissance à une grande variété de types cellulaires, tel que des cellules du cœur, du cerveau, ou du sang.

Sur ces iPSC normales, les chercheurs ont d’abord recréé l’anomalie du chromosome 16, retrouvée dans les cellules leucémiques de patients et responsable de la fusion oncogénique ETO2::GLIS2, grâce à la technique CRISPR/Cas9, dite des « ciseaux moléculaires » qui coupent l’ADN à des endroits précis. Une fois l’inversion chromosomique réalisée, ces iPSC ont été différenciées en progéniteurs hématopoïétiques, des cellules qui se retrouvent normalement dans la moelle osseuse et qui ont la capacité de produire toutes les cellules sanguines.

« In vitro, ces cellules hématopoïétiques issues d’iPSC avec la fusion ont montré des anomalies dans leur différenciation, et ont été capables in vivo de provoquer une leucémie semblable à celle observée chez les patients atteints d’une leucémie aiguë mégacaryoblastique. Des résultats confirmés par des analyses de cytométrie en flux et des gènes exprimés dans de nombreuses cellules étudiées individuellement », détaille Thomas Mercher. « Nous avons ainsi pu, pour la première fois, étudier des stades très précoces du développement tumoral, afin de mieux caractériser cette maladie », poursuit-il.

Rôle du gène DLX3

Enfin, la modélisation in vitro de la leucémie aiguë mégacaryoblastique a permis de mettre en évidence le rôle clé joué par le gène DLX3 dans le développement de cette maladie. Ce dernier est activé par la fusion oncogénique ETO2::GLIS2, et possède un rôle central au début de la transformation des cellules saines en cellules leucémiques.

Les chercheurs de l’équipe de Thomas Mercher ont mis en avant que DLX3 modifie l’accessibilité de certaines régions du génome, venant faciliter l’action d’autres gènes liés à la leucémie. Ainsi, dans ce modèle issu de cellules iPSC modifiées, le blocage de DLX3 a stoppé l’apparition de la leucémie.

« En clinique, nous n’avons pas encore la possibilité de cibler le gène DLX3. Mais nos travaux ouvrent la voie à de futures avancées dans ce sens. De plus, comme il n’existe pour le moment pas de technique de diagnostic précoce pour les leucémies aiguës mégacaryoblastiques, ces observations réalisées en laboratoire pourraient amener au développement de méthodes moléculaires capables de détecter plus précocement cette leucémie pour mieux la prendre en charge », conclut Thomas Mercher.

 

[1] L’équipe « Biologie des leucémies pédiatriques » est intégrée à l’unité « Dynamique moléculaire de la transformation hématopoïétique » (Inserm – Gustave Roussy – Université Paris Saclay) localisée à Gustave Roussy.

Environ 30 % des cancers apparaissent à la suite d’une inflammation chronique localisée. C’est notamment le cas de certains cancers colorectaux, de l’intestin grêle, du foie ou encore du pancréas. © Adobe Stock

Près d’un cancer sur trois se développe à la suite d’une inflammation chronique, dont l’origine reste incomprise. Dans une nouvelle étude, des chercheurs et chercheuses de l’Inserm, du CNRS, de l’université Claude-Bernard Lyon 1 et du Centre Léon Bérard au Centre de recherche en cancérologie de Lyon[1], ont identifié des lymphocytes impliqués dans les processus inflammatoires et qui seraient en cause dans la génération de ces cancers. Ce travail ouvre de nouvelles perspectives thérapeutiques et de prévention. Les résultats sont publiés dans la revue Nature Immunology.

Environ 30 % des cancers apparaissent à la suite d’une inflammation chronique localisée. C’est notamment le cas de certains cancers colorectaux, de l’intestin grêle, du foie ou encore du pancréas. De nombreuses questions demeuraient toutefois en suspens pour mieux comprendre le développement de ces cancers. Une ou plusieurs cellules immunitaires sont-elles à l’origine du processus inflammatoire conduisant aux cancers ? Si oui, de quelles cellules s’agit-il ?

Répondre à ces interrogations est l’un des objectifs de Julien Marie[2], directeur de recherche à l’Inserm, et de son équipe au Centre de recherche en cancérologie de Lyon  (Inserm/CNRS/Université Claude-Bernard Lyon 1/Centre Léon Bérard) afin de mieux comprendre la manière dont la maladie est initiée.

Les chercheurs et chercheuses se sont intéressés tout particulièrement à une population de cellules immunitaires, les lymphocytes TH17, qui sont déjà connus pour être impliqués dans de nombreuses maladies inflammatoire, comme la sclérose en plaques ou encore la maladie de Crohn.

Des cellules à l’origine de cancers

L’hypothèse était que les lymphocytes TH17 ne constituent pas une population homogène, mais qu’ils peuvent en fait être divisés en plusieurs sous-groupes. En utilisant des approches dites de « séquençage de l’ARN à cellule unique », les scientifiques ont démontré cette hétérogénéité des cellules TH17 au sein de l’intestin.

« Plus précisément, dans cette étude, nous montrons pour la première fois qu’il existe en fait huit sous-types de lymphocytes TH17 ayant des rôles distincts. L’un d’entre eux a un rôle tumorigénique, c’est-à-dire que lorsque certains freins d’activation sont levés, il va contribuer au développement de cancers. Au contact de ces cellules TH17, les cellules de l’intestin qui étaient pourtant saines jusqu’ici vont devenir cancéreuses », explique Julien Marie.

Les scientifiques ont ensuite montré que cette population tumorigénique est accrue chez des patients à fort risque de cancer. Enfin, ils ont aussi identifié qu’une protéine, la cytokine TGF–β, est capable d’inhiber la formation des TH17 tumorigéniques.

« Cette étude peut interroger les cliniciens sur l’utilisation, sur une période longue des immunothérapies chez des patients atteints de cancer, un traitement qui vise à stimuler les lymphocytes », souligne Julien Marie.

En effet, si ces thérapies ont transformé la prise en charge en oncologie, elles sont aussi connues pour entrainer de l’inflammation chronique intestinale. Il est donc important de s’interroger, pour un patient donné, sur les risques que l’immunothérapie s’accompagne de l’émergence de lymphocytes TH17 tumorigéniques qui pourraient à terme donner lieu au développement d’un autre cancer. Par ailleurs, cette étude pose les bases pour le développement de nouvelles thérapies préventives du cancer en bloquant l’apparition du sous-type de TH17 mis en cause par les scientifiques dans ce travail.

[1]Ont également participé à ces travaux des scientifiques de l’Institut de génétique moléculaire de Montpellier (CNRS/Université de Montpellier).

[2]Julien Marie est lauréat du Prix Bettencourt Coups d’élan pour la recherche française.
Créé par la fondation Bettencourt Schueller en 2000, ce prix a récompensé 78 laboratoires français et plus de 900 chercheurs jusqu’en 2021.

Cellule cancéreuse réalisée en 3D © Fotalia

La leucémie aigüe myéloïde est l’un des cancers les plus mortels. En cause, la grande résistance aux traitements des cellules souches leucémiques qui en sont à l’origine. Une équipe de l’Université de Genève (UNIGE), des Hôpitaux universitaires de Genève (HUG) et de l’Inserm a fait une avancée majeure en identifiant certaines des particularités génétiques et énergétiques de ces cellules, notamment un processus spécifique d’utilisation du fer. Ce dernier a aussi pu être bloqué par les scientifiques, entraînant la mort ou l’affaiblissement des cellules souches leucémiques sans atteindre les cellules saines. Ces résultats, publiés dans Science Translational Medicine, ouvrent la voie à de nouvelles stratégies thérapeutiques.

La leucémie aigüe myéloïde (LAM) est le cancer du sang et de la moelle osseuse le plus fréquent chez l’adulte. Provoqué par une accumulation de cellules immatures, qui détruisent et remplacent rapidement les cellules saines du sang (les globules rouges, blancs, et les plaquettes), il s’avère fatal pour la moitié des personnes touchées de moins de 60 ans, et pour 85% d’entre elles passé cet âge.

Ce pronostic négatif s’explique notamment par la présence de cellules souches leucémiques (CSL) dites «dormantes» ou «quiescentes», qui échappent aux chimiothérapies disponibles. Souvent invisibles, elles peuvent, après un traitement a priori concluant, se «réveiller» et réactiver la maladie. Développer des thérapies les ciblant directement est donc un enjeu majeur de recherche. Les mécanismes qui les régissent sont cependant mal compris.

En identifiant des caractéristiques génétiques et métaboliques propres aux CSL, sur lesquelles il est possible d’agir, une équipe de l’UNIGE, des HUG et de l’Inserm fournit de nouveaux éléments de compréhension, mais aussi d’action, pour lutter contre la maladie. Ces résultats, publiés dans Science Translational Medicine, ouvrent la voie à une nouvelle cible thérapeutique et à son application clinique.

Une signature génétique distinctive

«Grâce à des techniques avancées de bio-informatique, et en collaboration avec l’équipe du Dr Petros Tsantoulis du Département d’oncologie des services d’oncologie et d’oncologie de précision des HUG, nous avons tout d’abord établi que ces cellules quiescentes contiennent une signature génétique unique à 35 gènes. Lors de l’utilisation de cette signature dans de larges bases de données cliniques de patientes et patients atteints de LAM, nous avons pu montrer que cette signature était fortement liée au pronostic de la maladie», explique Jérôme Tamburini, professeur associé au Département de médecine et au Centre de recherche translationnelle en onco-hématologie (CRTOH) de la Faculté de médecine de l’UNIGE ainsi qu’au Swiss Cancer Center Léman (SCCL), et médecin adjoint hospitalo-universitaire au Service d’oncologie des HUG, qui a dirigé ces travaux.

Bloquer un «nutriment» spécifique

L’étude met également en évidence une différence métabolique entre les cellules souches leucémiques dormantes et actives. De manière générale, pour survivre, les cellules déclenchent des réactions chimiques qui permettent de dégrader certains nutriments, et ainsi produire de l’énergie. Cela passe aussi par l’«autophagie», un processus d’auto-élimination des déchets qui, en cas d’absence de nutriments extérieurs, leur permet de continuer de s’alimenter. Les scientifiques ont découvert que les cellules souches leucémiques dormantes dépendent de la «ferritinophagie», une forme spécifique d’autophagie ciblant la ferritine, qui est la principale molécule de stockage du fer.

«Ce processus est médié par une protéine appelée NCOA4. Il contrôle la disponibilité du fer dans les cellules. En inhibant cette protéine, génétiquement ou chimiquement, nous avons observé que les cellules leucémiques, en particulier les cellules souches dormantes, sont davantage susceptibles de mourir, tandis que les cellules souches sanguines saines restent intactes», révèle le chercheur Inserm Clément Larrue, ancien post-doctorant dans le groupe de Jérôme Tamburini, actuellement chercheur post-doctorant au Centre de Recherches en Cancérologie de Toulouse, et premier auteur de l’étude.

Vers des essais cliniques

Des expériences menées avec des modèles murins ont confirmé que le blocage de la protéine NCOA4 réduit la croissance des tumeurs, la viabilité et l’auto-renouvellement des cellules souches leucémiques. Cibler la ferritinophagie, par cette voie d’inhibition, pourrait donc constituer une stratégie thérapeutique prometteuse. Le composé utilisé pour bloquer NCOA4 est en phase précoce de développement pour des essais cliniques à venir, sous la direction de l’un des co-auteurs de l’étude, Jun Xu, professeur à l’Université Sun Yat-Sen en Chine.

Pour l’équipe de l’UNIGE, la suite des travaux consistera à explorer plus avant les mécanismes de la ferritinophagie et son rapport avec la mitophagie, un autre mécanisme clé de régulation des CSL. Cette nouvelle étape de recherche est soutenue par la Ligue Suisse contre le cancer.