Les équipes du service hépato-gastro-entérologie adulte de l’hôpital Bicêtre, AP-HP, en collaboration avec le service neurologie adulte, l’Inserm et l’Université Paris-Sud, montrent qu’un dérivé de la stomatostatine pourrait être efficace pour traiter la diarrhée chronique dont souffre les patients atteints de neuropathie amyloïdes familiale (NAF). Cet effet secondaire concerne un quart des patients après 5 ans de suivi altérant leur qualité de vie.

Les résultats de cette étude, qui soulignent une nouvelle fois l’expertise de l’AP-HP dans la prise en charge des maladies rares, sont publiés dans la revue Plos One.

Le Pr Franck Carbonnel et le Dr Michael Collins, chercheur Inserm, du service Hépato-gastro-entérologie adulte de l’hôpital Bicêtre, AP-HP ont mené une étude rétrospective sur quatorze patients atteints de neuropathie amyloïdes familiale (NAF). Il s’agit d’une maladie génétique évolutive rare  qui  entraîne un dysfonctionnement de plusieurs organes et une perte d’autonomie.

Les équipes ont analysé en particulier les effets secondaires gastro-intestinaux tels que la diarrhée, la nausée, les vomissements, les douleurs abdominales et l’incontinence. Un quart des patients après 5 ans de suivi souffrent de diarrhée chronique. La diarrhée constitue un symptôme très invalidant pour les patients.

Les chercheurs montrent que des analogues de la stomatostatine, l’octreotide et le lanreotide, paraissent efficaces pour traiter la diarrhée chronique. Neuf des quatorze patients ayant reçu ce traitement ont une rémission de la diarrhée chronique après 6 mois de suivi. Ces molécules sont déjà disponibles pour d’autres indications médicales, notamment dans le traitement des tumeurs neuroendocrines, les complications hémorragiques de l’hypertension portale et certains troubles endocriniens. Ils sont également utilisés hors AMM dans le traitement du dumping syndrome sévère.

Leur emploi dans la diarrhée réfractaire avait déjà fait l’objet d’études dans le cadre du VIH, la diarrhée chimio-induite ou la diarrhée secondaire aux atteintes digestives de la sclérodermie.

La diarrhée induite par l’amylose est une diarrhée multifactorielle, mais implique des troubles de la sécrétion d’hormones digestives (dont la somatostatine) et des troubles de la motilité intestinale.

Bien souvent, les ralentisseurs du transit aggravent la constipation de ces patients, liée à la dysmotilité. La sandostatine agit sur la sécrétion intestinale et sur la motilité intestinale de manière complexe. Le traitement par octreotide doit être surveillé et les malades atteints d’amylose avertis du risque d’hypoglycémie.

Ce travail a été mené en collaboration avec les équipes du service Neurologie adulte – centre de référence des neuropathies amyloïdes familiales et autres neuropathies périphériques rares – du Pr Adams qui a montré l’efficacité du candidat médicament Patisiran, ARN Interférent, prometteur pour traiter et améliorer la neuropathie amyloïde familiale à transthyrétine en juillet 2018.

A ce jour, on compte en France entre 40.000 et 50.000 personnes atteintes de pathologie neuromusculaire (NM).

Les affections relevant de la filière nationale des maladies neuro musculaires FILNEMUS incluent les maladies du muscle (myopathies), les maladies de la jonction neuromusculaire, les maladies rares du nerf périphérique et les amyotrophies spinales infantiles.

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Si l’on savait que le virus Zika se transmettait par voie sexuelle et que le virus persistait dans le sperme plusieurs mois après l’infection, l’origine de cette persistance était inconnue, de même que les raisons de la diminution du nombre de spermatozoïdes chez les hommes infectés. Une équipe de chercheurs de l’Inserm, de l’Université de Rennes 1 et de l’Ecole des Hautes Etudes en Santé Publique réunie au sein de l’Institut de recherche en santé, environnement et travail (IRSET, Unité 1085) et dirigée par Nathalie Dejucq-Rainsford a montré que le virus infecte plusieurs types de cellules testiculaires, dont les cellules germinales, à l’origine des spermatozoïdes, ce qui pourrait altérer le processus de fabrication des cellules sexuelles. Par ailleurs, la faible défense immunitaire du testicule contre le virus Zika pourrait nuire à l’élimination du virus dans cet organe et ainsi contribuer à sa persistance dans le sperme. Ces travaux sont publiés dans la revue Journal of Clinical Investigation.

Le virus Zika, transmis par les moustiques, induit des malformations congénitales et peut être également transmis par voie sexuelle de l’homme à la femme. Le virus peut persister dans le sperme pendant plusieurs mois, et être transmis plus de 40 jours après la disparition des symptômes, ce qui suggère que  l’appareil reproducteur masculin est infecté. Des modèles animaux suggèrent que la transmission sexuelle pourrait faciliter l’infection du fœtus chez la femme enceinte. Une diminution du nombre de spermatozoïdes et une augmentation des spermatozoïdes anormaux a également été rapportée dans le sperme d’hommes infectés. Cependant l’organe responsable de la persistance du virus dans le sperme restait inconnu, ainsi que l’origine des modifications du sperme.

Grâce à un modèle original de culture de testicule humain, l’équipe de Nathalie Dejucq-Rainsford, chercheuse Inserm au sein de l’Unité 1085″ Institut de recherche, santé, environnement et travail » (Inserm/Université de Rennes 1/Ecole des Hautes Etudes en Santé Publique) avec l’appui d’équipes de la métropole, des Antilles et du Brésil, a montré que le virus Zika infecte plusieurs catégories de cellules testiculaires, dont les cellules germinales, à l’origine des spermatozoïdes.

En poussant plus loin les analyses, les chercheurs suggèrent que le testicule pourrait constituer un réservoir pour le virus Zika, expliquant ainsi que l’on retrouve du virus dans le sperme longtemps après qu’il ait disparu du reste de l’organisme. En effet cet organe se défend faiblement contre l’infection car il ne produit pas les protéines essentielles à la réponse antivirale (interférons) et qu’il ne produit qu’en très petite quantité les molécules chargées de signaler la présence de pathogènes au système immunitaire (cytokines pro-inflammatoires). De plus, contrairement à d’autres organes, les cellules testiculaires infectées ne meurent pas et perdurent dans le testicule.

L’ensemble de ces éléments pourraient permettre la production de virus au sein du testicule pendant de longues périodes, sans qu’il ne soit éliminé par le système immunitaire.

Enfin, l’infection des cellules germinales elles-mêmes et d’autres cellules testiculaires impliquées dans le processus de fabrication des spermatozoïdes (cellules de Sertoli, cellules de Leydig) et dans leur expulsion hors du testicule (cellules contractiles péritubulaires) pourrait affecter la production de sperme. Une hypothèse soutenue par l’observation des modifications du sperme constatées chez des hommes infectés jusqu’à deux mois après contact avec le virus Zika.

Cette étude fournit des informations essentielles sur la manière dont le virus Zika peut persister dans le sperme et en modifier les paramètres, ainsi qu’un outil précieux pour tester l’efficacité d’agents antiviraux sur l’infection du testicule ex vivo.

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Comment limiter la diminution liée à l’âge des capacités musculaires (ou sarcopénie), une des causes majeures de perte d’autonomie des séniors ? Des chercheurs de l’Inserm, de l’Université Toulouse III – Paul Sabatier et du Gérontopôle du CHU de Toulouse pourraient avoir trouvé, au sein même des muscles, un allié de taille dans la lutte contre cette maladie : l’apeline. Cette hormone, dont la production diminue avec l’âge, est sécrétée lors de l’exercice physique et permet une amélioration de la capacité musculaire. Ces travaux publiés dans Nature Medicine permettent d’envisager l’apeline à la fois comme un outil diagnostique de la sarcopénie et comme une solution pour son traitement.

En 2016, l’OMS reconnaissait enfin la diminution des capacités musculaires – aussi appelée sarcopénie ou dystrophie musculaire liée à l’âge – comme une maladie. Or, le maintien des capacités fonctionnelles des séniors est essentiel afin de préserver leur indépendance et leur qualité de vie. Associée à une limitation de la mobilité, la sarcopénie apparaît comme une des premières causes de la perte progressive d’autonomie et du développement de pathologies liées à l’âge (ostéoporose, altérations cardiaques et/ou cognitives) et par conséquent comme une des raisons principales de placement en institut médicalisé.

La sarcopénie se caractérise par une dégénérescence de la masse, de la qualité et de la force musculaire. Les stratégies développées aujourd’hui pour lutter contre cette pathologie se heurtent à l’absence d’outils de diagnostic précoce et affichent des efficacités variables, souvent associées à des effets secondaires. L’exercice physique, bien que présentant l’inconvénient majeur d’être souvent impraticable ou infructueux chez les individus dont les capacités motrices sont réduites, est souvent considéré comme l’approche la plus efficace.

Dans de précédentes études, il a été mis en évidence qu’en stimulant l’activation des cellules souches à l’origine des cellules musculaires, la contraction musculaire générée par l’exercice physique participait au renouvellement des fibres musculaires (myofibres), ainsi qu’à l’amélioration de leur métabolisme

L’équipe de recherche Inserm de l’Institut des maladies métaboliques et cardiovasculaires, I2MC (U1048 Inserm/Université Toulouse III – Paul Sabatier) en collaboration avec les équipes du Gérontopôle du CHU de Toulouse s’est intéressée à la relation entre ces mécanismes et le développement de la sarcopénie.

Ces travaux ont permis aux chercheurs d’identifier une hormone, l’apeline, produite par la contraction du muscle au cours de l’exercice, et qui semble capable de maintenir voire même de restaurer les capacités musculaires.

En effet, en administrant de l’apeline à des souris âgées, les chercheurs ont notamment pu observer une amélioration de leurs capacités musculaires ainsi qu’un retour à la normale de leurs myofibres. Cette amélioration serait due à la capacité de l’apeline à stimuler à la fois le métabolisme cellulaire dans le muscle et la régénération des myofibres à partir des cellules souches.

Enfin, les chercheurs ont observé qu’à mesure que l’âge progresse, la production d’apeline en réponse à l’exercice diminue. Selon Philippe Valet co-directeur de l’étude et professeur à l’université Toulouse III – Paul Sabatier, « dans les années à venir, l’apeline pourrait être utilisée à des fins thérapeutiques dans le domaine de la sarcopénie puisque les résultats de l’étude chez la souris montrent qu’un traitement par cette hormone permet d’améliorer significativement les facultés musculaires. Ces travaux permettent donc d’envisager l’apeline à la fois comme un outil diagnostique précoce de la sarcopénie et comme un traitement prometteur pour lutter contre la perte de fonction liée à l’âge. »

Projet Afribiota à Bangui RCA en avril 2017. © Institut Pasteur de Bangui / JM Zokoué

La malnutrition chronique, le plus souvent associée à une inflammation de l’intestin grêle, touche un enfant sur quatre de moins de cinq ans. Principale cause de mortalité infantile dans les pays à faible revenu, elle est également responsable d’importantes anomalies de développement. C’est ainsi pour mieux comprendre les mécanismes sous-jacents de la malnutrition chronique et mieux la prendre en charge que s’est mis en place le projet Afribiota, mené par les instituts Pasteur de Paris, de Madagascar et de Bangui, en collaboration avec l’université de la Colombie-Britannique (UBC), l’Inserm et le Collège de France. Aujourd’hui, une première étude révèle les désordres subis par le microbiote des enfants malnutris, ainsi que l’existence d’une signature bactérienne intestinale surprenante, caractérisée par la présence massive de bactéries d’ordinaires inféodées au nez et à la bouche. Ces résultats viennent d’être publiés le 20 août dans la revue PNAS.

La malnutrition chronique touche un enfant sur quatre de moins de cinq ans dans le monde. Elle est responsable de plus 3 millions de morts chaque année et entraine des anomalies de développement cognitif et physique, comme des retards de croissance, difficiles à combler.

« Avec une prise en charge classique, c’est-à-dire en apportant des micronutriments, en traitant les infections sous-jacentes et en donnant à l’enfant une alimentation équilibrée et abondante, on ne peut corriger que 30 % des retards de croissance, souligne Pascale Vonaesch, docteur en microbiologie au sein de l’unité de Pathogénie Microbienne Moléculaire de l’Institut Pasteur. Il semble donc vraiment exister des phénomènes que l’on n’a pas encore élucidés ».

En effet, la malnutrition chronique n’est pas uniquement liée à des problèmes d’alimentation, mais également à des problèmes immunitaires et d’inflammation chronique de l’intestin dont on ne connaît pas encore tous les rouages. C’est pour en savoir plus sur les mécanismes sous-jacents de ces désordres et offrir une prise en charge plus efficace que le projet Afribiota, mené en collaboration avec les instituts Pasteur de Paris, Madagascar et Bangui, a vu le jour en 2016 [1].

Dans cette première étude, les chercheurs se sont intéressés à la flore intestinale des enfants, l’un des objectifs étant de caractériser les populations bactériennes colonisant l’intestin grêle des enfants malnutris.

« On sait que chez ces enfants, il existe une inflammation de l’intestin. Les villosités de l’intestin grêle en particulier s’atrophient et ce dernier ne remplit plus correctement son rôle dans la digestion et l’absorption des nutriments », rappelle Philippe Sansonetti, médecin et chercheur en microbiologie au sein de l’unité de Pathogénie Microbienne Moléculaire qu’il dirige à l’Institut Pasteur, et Professeur au Collège de France. « Mais on ne savait pas à quel point les populations bactériennes habituellement résidentes étaient modifiées ».

Pour élucider cette question, les selles et le liquide duodénal de 400 enfants vivant à Tananarive (Madagascar) et à Bangui (République Centrafrique), avec et sans problème de malnutrition chronique, ont été analysés. Des cultures bactériennes et des analyses metagénomiques, susceptibles de dévoiler l’ensemble des espèces microbiennes en présence, ont alors été réalisées et ont apporté des résultats étonnants.

« On s’attendait à voir chez les enfants malnutris une augmentation des bactéries entéropathogènes, comme Campylobacter, Shigelles ou encore Salmonelles, commente Pascale Vonaesch. Mais en aucun cas des bactéries de la sphère oropharyngée ! » « Ce qui est aussi très surprenant, c’est leur nombre, rajoute Philippe Sansonetti. On a déjà observé ce type de phénomène pour certaines maladies inflammatoires de l’intestin ou le cancer du côlon, mais jamais des migrations aussi massives. Les bactéries sont 10 à 100 fois plus nombreuses que chez les témoins ».

Ainsi, les bactéries de la sphère oropharyngée – dont certaines sont connues pour leurs propriétés inflammatoires – semblent avoir littéralement franchi les barrières qui les confinent d’ordinaire au rhinopharynx et à la bouche, pour migrer vers et coloniser l’estomac et l’intestin. Une migration massive et inhabituelle que l’on retrouve chez les enfants malnutris, qu’ils soient malgaches ou centrafricains, autrement dit indépendamment de leur origine, de leurs habitudes alimentaires et de leur environnement. 

L’origine et les conséquences de cette signature bactérienne intestinale, caractéristique de la malnutrition chronique, restent à élucider, même si de premières hypothèses se dessinent. « On sait que les enfants touchés par la malnutrition ont aussi souvent une mauvaise hygiène buccale et des rhinopharyngites à répétition. Donc il pourrait y avoir une surcroissance de la flore buccale et rhinopharyngée qui serait ensuite avalée et arriverait, faute de contrôle efficace, vers le système digestif, avance Philippe Sansonetti. Ce sont des informations importantes à connaître pour ensuite pouvoir délivrer des messages de prévention efficace ».

À terme, cette signature bactérienne intestinale, auxquelles s’ajouteront les données des études épidémiologique, biologique et anthropologique du projet Afribiota, devrait aider à mieux cerner les causes de la malnutrition chronique, à en faciliter le diagnostic et finalement à mieux traiter ce fléau mondial.

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Obésité, diabète et autres complications métaboliques sont autant de pathologies devenues aujourd’hui des questions de santé publique sans que l’on sache complétement en expliquer la prévalence. Une équipe de chercheurs de l’Inra, de Danone, de l’AP-HP, de l’Inserm et de Sorbonne Université vient de mettre en évidence, dans une étude préclinique in vivo, que les troubles métaboliques liés à un régime alimentaire riche en graisses sont aggravés par la prolifération d’une bactérie intestinale pro-inflammatoire, Bilophila wadsworthia qui contribue à détériorer la barrière intestinale. Ces effets sont atténués par une bactérie probiotique, Lactobacillus rhamnosus CNCM I-3690. Ces résultats ouvrent la voie au développement d’approches nutritionnelles et de probiotiques qui ciblent le microbiote. Ils sont publiés le 18 juillet 2018 dans la revue Nature Communications.  

Bilophila wadsworthia, son petit nom ne vous dit probablement rien. Il est vrai que, chez un individu sain, elle représente moins de 0,1 ‰ des bactéries du microbiote intestinal. En revanche, chez des individus dont le régime alimentaire est riche en graisses, elle est significativement plus abondante. Or, les modifications de la composition du microbiote sont couramment associées à des dysfonctionnements métaboliques sans pour autant que les mécanismes qui sous-tendent cette relation soient encore bien compris.

Dans le cadre d’une étude préclinique in vivo, des chercheurs de l’Inra, de Danone, de l’AP-HP, de l’Inserm, de Sorbonne Université et leurs collègues ont montré qu’un régime alimentaire riche en graisses crée des conditions propices à la prolifération de bactéries intestinales, telle B. wadsworthia. Cette multiplication s’accompagne d’une aggravation des différents paramètres qui caractérisent le syndrome métabolique (p. ex. l’altération de la tolérance glycémique, la diminution de la sensibilité à l’insuline ou l’augmentation des lipides sanguins et hépatiques). Elle est également associée à une inflammation intestinale et à un dysfonctionnement de la barrière intestinale ainsi qu’à des troubles du métabolisme des sels biliaires, favorables au développement de cette bactérie.

Les scientifiques ont ensuite exploré le potentiel thérapeutique d’une bactérie probiotique, Lactobacillus rhamnosus, révélant l’intérêt d’une souche spécifique, CNCM I-3690. Celle-ci limite la prolifération de B. wadsworthia, protège la barrière intestinale de ses effets pro-inflammatoires et améliore les paramètres de régulation du glucose.

Ces travaux mettent en lumière le rôle d’une bactérie intestinale, B. wadsworthia, dans l’aggravation des effets métaboliques d’un régime riche en graisses. Ces résultats, s’ils sont confirmés chez l’homme, ouvrent la voie à l’utilisation préventive et thérapeutique de souches probiotiques susceptibles de faire reculer le spectre de maladies inflammatoires et métaboliques, telles que le diabète et l’obésité, en rétablissant les fonctions assurées par un microbiote intestinal équilibré et en contribuant à améliorer la qualité des régimes alimentaires.

Détail d’une stéatose, accumulation d’une graisse, triglycéride, dans la cellule hépatique. Crédits: Inserm/Hadchouel, Michelle

Le microbiote continue jour après jour de livrer ses secrets. Dans une nouvelle étude publiée dans la revue Nature Medicine, Rémy  Burcelin, directeur de recherche Inserm au sein de l’Institut des maladies métaboliques et cardiovasculaires (Inserm/UPS) avec des chercheurs de l’Imperial College de Londres, de l’hôpital de Girone et de l’Université Tor Vergata de Rome, montrent comment certaines bactéries intestinales provoquent l’accumulation de graisse dans le foie et jouent un rôle majeur dans la maladie dite du « foie gras » (stéatose hépatique). Ces travaux pourraient permettre à terme de disposer de biomarqueurs prédictifs de la maladie et de proposer des solutions thérapeutiques fondées sur des approches pharmacologiques et une nouvelle génération de probiotiques.

70 à 80 % des personnes souffrant d’obésité et de diabète possèdent un « foie gras ». L’accumulation de graisse dans cet organe conduit rapidement au développement d’une insuffisance hépatique avec pour conséquences un risque de développement de cancer et une capacité réduite à filtrer les toxines environnementales et alimentaires.

Aujourd’hui, il n’existe pas de médicament pour combattre ces altérations hépatiques. Les seules solutions résident dans un contrôle strict du régime alimentaire et, dans les cas les plus extrêmes, consistent à proposer une greffe de foie.

Face à cette impasse thérapeutique, un consortium européen (FLORINASH) réunissant des chercheurs français de l’Inserm, italiens et anglais, a décidé de créer puis de colliger les données issues de deux grandes cohortes de 800 hommes et femmes souffrant d’obésité, en séparant les groupes en fonction de la présence ou non d’un « foie gras ». Chez ces personnes, de nombreuses données médicales ont pu être collectées. Puis, dans un sous-groupe plus réduit de femmes obèses (environ une centaine) des analyses moléculaires ont pu être réalisées à partir de biopsies du foie, de prélèvements d’urine et de plasma et de la collection de selles.

Le but de cette nouvelle étude était de découvrir le chemin biologique par lequel l’insuffisance hépatique se déclarait, de révéler des marqueurs biologiques permettant de prédire le risque de développer la maladie chez les personnes obèses et de trouver des solutions thérapeutiques.

Des résultats antérieurs (publiés en 2007 et 2011) avaient permis d’expliquer le processus par lequel les bactéries de l’intestin (microbiote) devenaient délétères et entrainaient le diabète et l’obésité. Les chercheurs se sont donc posé la question de savoir si le microbiote pouvait, là encore, jouer un rôle dans la survenue des complications hépatiques du diabète et de l’obésité.

À partir des biopsies réalisées et des données cliniques des patientes, les chercheurs ont utilisé une approche de big data. Une immense base de données contenant tous les détails moléculaires de la composition du microbiote, des gènes du foie, des protéines plasmatiques et des protéines urinaires a été constituée. Puis, les chercheurs ont développé des algorithmes capables d’identifier un lien logique entre ces données.

En d’autres termes, explique Rémy Burcelin, directeur de recherche Inserm et coordinateur de ce travail :  » Nous voulions voir si nous pouvions identifier, étape par étape, depuis le microbiote, la succession de mécanismes responsables de la maladie hépatique. »

Grâce à ce travail à grande échelle (plus de 3 millions de gènes bactériens ont été passés au crible par les algorithmes), les chercheurs ont pu aboutir à deux constats. Premièrement, plus la maladie progresse, plus la diversité des gènes microbiens retrouvés diminue ; ce qui suggère une réduction de la composition du microbiote avant même que les premiers symptômes n’apparaissent. Deuxièmement, un des composés spécifiques du microbiote, l’acide phénylacétique, potentialise l’accumulation de graisses dans le foie.

Afin de prouver le lien de cause à effet, les chercheurs ont poursuivi leurs travaux chez l’animal et sur des cellules du foie humain. Pour cela, ils ont transféré chez des souris saines le microbiote de donneurs humains présentant une maladie du foie gras. Le taux de triglycérides a alors augmenté drastiquement dans le foie de ces souris. Ils ont également montré que l’acide phénylacétique administré aux souris déclenchait l’accumulation de graisses dans leur foie.

D’après l’équipe, il serait possible à terme, en manipulant des bactéries du microbiote, d’empêcher les complications hépatiques liées à l’obésité. L’idée est également de pouvoir aboutir au développement d’une nouvelle génération de probiotiques et à une stratégie pharmacologique interférant avec les mécanismes bactériens responsables de l’affection hépatique.

Crédits: Inserm/Hadchouel, Michelle

En collaboration avec l’équipe «Inflammation et stress dans les maladies du foie» du Centre de Recherche sur l’Inflammation (UMR 1149-Inserm-Université Paris Diderot), des équipes des services d’hépatologie, d’anesthésie-réanimation et d’anatomo-pathologie de l’hôpital Beaujon AP-HP, de l’Université Paris Diderot et de l’Institut Cochin (UMR 1016,Inserm–Université Paris Descartes), ont démontré qu’une population particulière de lymphocytes T, appelée « MAIT », jouait un rôle majeur dans l’inflammation et la fibrose associées aux maladies chroniques du foie. Ces cellules pourraient ainsi représenter une stratégie antifibrogénique intéressante pour développer de nouvelles approches thérapeutiques des maladies chroniques du foie. Cette étude a fait le 1^er juin 2018 l’objet d’une publication dans la revue Nature communications.

La cirrhose représente le dernier stade évolutif de la fibrose associée aux maladies chroniques du foie quelle que soit leur cause (principalement abus d’alcool, hépatites virales chroniques et stéatopathie métabolique en France). On estime qu’en France 200 000 à 500 000 individus sont atteints de cirrhose et que plus de 170 000 décès par an sont liés à cette maladie en Europe. A terme, la cirrhose aboutit à une insuffisance hépatique dont le seul traitement curatif est la transplantation hépatique. En effet, il n’existe à ce jour aucune molécule dont l’effet antifibrosant ait été validé en pratique clinique.

Les maladies chroniques du foie sont caractérisées par une inflammation persistante qui contribue à leur progression vers des stades plus sévères. Elles peuvent évoluer vers une fibrose du foie et une cirrhose, et alors nécessiter une transplantation de foie. Un traitement permettant une régulation de cette réponse inflammatoire pourrait constituer une approche anti-fibrogénique intéressante.

L’équipe du Dr Sophie Lotersztajn (centre de recherche sur l’inflammation Inserm-Université Paris Diderot), en collaboration avec les services d’anesthésie-réanimation (Dr Emmanuel Weiss), d’anatomo-pathologie (Pr Valérie Paradis) et d’hépatologie (Pr Pierre-Emmanuel Rautou) de l’hôpital Beaujon AP-HP et une équipe de l’Institut Cochin – Université Paris Descartes (Dr Agnès Lehuen) se sont intéressées au rôle des lymphocytes T invariants associés aux muqueuses (MAIT) dont la fonction commence juste à être décryptée.

Ces travaux  montrent qu’au cours de la cirrhose, les cellules MAIT du foie et du sang sont activées et qu’elles s’accumulent dans le foie au contact des cellules fibrogéniques dans les septa fibreux. Dans un modèle de souris enrichies en cellules MAIT, la fibrose est exacerbée.

A contrario, les souris déficientes en MAIT sont résistantes au processus fibrogène. Enfin, des études in vitro démontrent que les cellules MAIT interagissent avec les macrophages en augmentant leurs propriétés inflammatoires et avec les myofibrolastes hépatiques en stimulant leurs propriétés profibrogéniques.

Cette étude met donc en évidence le rôle des cellules MAIT dans l’inflammation et la fibrose associés aux maladies chroniques du foie et suggère que cibler ces cellules pourrait constituer une approche thérapeutique antifibrogénique innovante.

Crédits: C Kowalski/Université Paris-Descartes

Première médicale : Syndrome de CLOVES et syndromes d’hypercroissance : amélioration remarquable de l’état de santé de 19 patients enfants et adultes grâce à une nouvelle stratégie thérapeutique

Le Dr Guillaume Canaud de l’hôpital Necker-Enfants malades – AP-HP, l’Université Paris Descartes, l’Inserm (INEM l’Institut Necker Enfants Malades – Centre de médecine moléculaire) et son équipe viennent de démontrer l’efficacité d’un nouveau médicament, un inhibiteur spécifique appelé BYL719, dans une cohorte de 19 patients suivis à l’hôpital Necker-Enfants Malades – AP-HP et souffrant du syndrome de CLOVES (Congenital Lipomatous Overgrowth, Vascular Malformation, Epidermal Nævi) ou de troubles apparentés. Ce médicament est actuellement en cours d’essai thérapeutique en cancérologie (phase I/II). Aucun effet secondaire significatif n’a été constaté 18 mois après le début du traitement. Cette étude, publiée dans la revue Nature, représente un exemple de médecine de précision et démontre l’intérêt majeur de cette stratégie thérapeutique pour ces patients qui voient leur état de santé et leur qualité de vie s’améliorer de manière significative.

Les patients souffrant du syndrome de CLOVES (Congenital Lipomatous Overgrowth, Vascular Malformation, Epidermal Nævi) ou de troubles apparentés présentent des déformations majeures et des tuméfactions vasculaires dues à des mutations d’un gène, appelé PIK3CA. Ce gène régule la prolifération et la croissance des cellules. Lorsqu’il est trop activé il est responsable de croissance excessive des parties du corps touchées par la mutation. Ainsi la présentation clinique des patients est très variable en fonction du nombre de tissus affectés pouvant aller d’une macrodactylie (gros doigt isolé) à des formes très sévères touchant l’ensemble du corps telles que le syndrome de CLOVES.

Au cours des formes les plus graves, il existe des excroissances de tissu graisseux, des malformations vasculaires, une scoliose, des manifestations touchant le squelette comme un élargissement majeur des os ou encore des déformations d’organes tel que le cerveau ou les reins. Jusqu’à présent aucun traitement curatif n’était disponible pour ces patients dont le pronostic pouvait être engagé à court ou moyen terme et pour lesquels, les seules options thérapeutiques consistaient en des traitements symptomatiques, et pour les cas les plus graves, à subir des embolisations ou des chirurgies mutilantes pour préserver les organes ou les membres sains. Enfin, il est important de noter que ces syndromes sont fréquemment associés à des douleurs chroniques et ont un retentissement majeur sur la qualité de vie des patients et leur vie sociale.

Le gène PIK3CA est fréquemment muté dans un certain nombre de cancers (sein et colon notamment) et constitue une cible thérapeutique pour l’industrie pharmaceutique. Les mutations de PIK3CA dans les cancers sont les mêmes que celles retrouvées chez les patients atteints de syndrome de CLOVES et troubles apparentés.

Fin 2015, le Dr Guillaume Canaud, spécialiste de cette voie moléculaire, a été confronté à un patient de 29 ans porteur d’un syndrome de CLOVES très évolué avec un pronostic engagé pour lequel plus aucune chirurgie ou embolisation radiologique ne pouvait être proposée. le Dr Guillaume Canaud s’est alors rapproché du laboratoire Novartis qui travaille au développement en cancérologie d’un inhibiteur spécifique du gène PIK3CA appelé BYL719. Ce médicament est actuellement en cours d’essai thérapeutique en oncologie (phase I/II).

En janvier 2016, après avoir obtenu l’autorisation de l’ANSM d’utiliser ce médicament expérimental, le Dr Guillaume Canaud a démarré le traitement chez ce premier patient. Très rapidement, un effet positif a été observé sur l’ensemble des symptômes. Il a notamment été constaté une diminution importante des masses vasculaires et des excroissances dont le patient souffrait mais aussi une amélioration majeure de sa qualité de vie. Dix-huit mois plus tard, ce premier patient n’a présenté qu’un seul effet secondaire, une hyperglycémie, bien contrôlée par un simple régime alimentaire.

En parallèle, afin de mieux comprendre cette pathologie et le mode de fonctionnement du médicament, le Dr Canaud a créé avec son équipe de recherche au sein de l’INEM-Unité Inserm U1151), le premier modèle de souris (modèle murin) au monde regroupant l’ensemble des lésions dont souffrent les patients. Les souris ont été traitées avec le médicament BYL719 et là encore une amélioration majeure et rapide de leur état a pu être constatée.

Fort de ces résultats, le Dr Canaud a rapidement constitué en juin 2016, un groupe de travail réunissant une dizaine de spécialités médicales et chirurgicales prenant en charge les patients atteints de syndrome de CLOVES ou apparentés au sein de l’hôpital Necker – Enfants malades – AP-HP. L’idée de ce groupe était de mieux prendre en charge ces patients.

Au cours de l’été 2016, une enfant de 9 ans atteinte d’une forme sévère du syndrome de CLOVES avec une tuméfaction vasculaire menaçant sa vie et pour laquelle un acte chirurgical ou d’embolisation n’était pas possible, a bénéficié de ce traitement expérimental. De nouveau, le BYL719 a eu un effet spectaculaire sur l’ensemble des symptômes, déformations et sur la tuméfaction vasculaire. Il est important de noter qu’aucun effet secondaire n’a été constaté chez ce premier enfant, le premier dans le monde à recevoir ce traitement, et que sa croissance n’a pas été affectée au cours des 12 mois du suivi.

En février 2017, 17 nouveaux patients (14 enfants et 3 adultes âgés de 4 ans à 50 ans) suivis à l’hôpital, et pour lesquels le pronostic était engagé ou une chirurgie mutilante programmée, ont bénéficié, grâce à une autorisation de l’ANSM, du traitement par BYL719 fourni par Novartis. Dès les premiers jours après initiation du traitement, tous les patients ont présenté une amélioration spectaculaire de leur état général et notamment une réduction rapide de la taille des tumeurs vasculaires, des dilatations veineuses, de l’aspect cutané ou du volume anormal des membres ainsi qu’une diminution de la fatigue et une meilleure résistance à l’effort. Par ailleurs, tous les patients ont connu une amélioration de leur scoliose. Ils ont ainsi pu selon les cas reprendre une activité physique, arrêter les traitements à base de morphine, retourner à l’école, …

Après six mois de traitement, ces 17 patients sont encore en vie et aucune intervention chirurgicale n’a été effectuée. Des effets secondaires mineurs, tels que des aphtes, ont été observés chez trois d’entre eux.

Les 19 patients continuent de recevoir quotidiennement le BYL719.

Patients à j 0 et à j + 180 – © Dr Canaud, AP-HP

Cette étude, dont le protocole a été approuvé par l’Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des Produits de Santé (ANSM), démontre l’efficacité de cette approche thérapeutique.

Pour le Dr Canaud, « ce traitement va radicalement changer le devenir des patients porteurs de syndromes d’hypercroissance associés à une mutation de PIK3CA. Le médicament a permis d’obtenir des résultats dépassant nos espérances avec des régressions de malformations, pourtant présentes depuis de nombreuses années, mais aussi une amélioration de la qualité de vie des patients et de leur entourage. Le BYL719 représente ainsi un formidable espoir thérapeutique même pour des formes très sévères. Enfin, notre étude démontre l’intérêt de mettre au point des traitements ciblés dans les maladies génétiques pour développer une médecine dite de précision, mais également la nécessité d’une très forte interaction entre cliniciens et chercheurs pour faire avancer la connaissance et le développement de nouveaux médicaments. »

Ces travaux ont fait l’objet du dépôt d’une demande de brevet par Inserm Transfert au nom de l’AP-HP, de l’Université Paris Descartes et de l’Inserm.