La maladie de Charcot-Marie-Tooth (MCMT), une maladie neurologique grave, peut être associée, dans certains cas, à des maladies du rein. Jusqu’à présent, aucune base génétique ou physiologique commune n’a été décrite pour expliquer cette association. L’équipe de Corinne Antignac, directrice de l’unité mixte de recherche Inserm/Université Paris Descartes « Néphropathies Héréditaires et rein en développement » de l’hôpital Necker – Enfants malades (AP-HP) vient de mettre en évidence le rôle d’un gène (INF2) qui, lorsqu’il est muté, est la cause majeure de l’association entre ces deux maladies. Bien que les cellules du rein (podocytes) et les cellules qui entourent les nerfs (cellules de Schwann) n’aient pas la même fonction, cette découverte met l’accent sur le rôle d’une machinerie cellulaire commune. Les résultats sont publiés dans la revue The New England Journal of Medicine datée du 22 décembre 2011.

La maladie de Charcot-Marie-Tooth (MCMT) est une maladie neurologique héréditaire qui touche environ une personne sur 2500. Elle se caractérise par une faiblesse musculaire progressive qui atteint notamment les extrémités des membres. Cette affection est liée à l’atteinte des nerfs périphériques (reliant la moelle épinière aux muscles) qui perturbe la conduction de l’influx nerveux. Des cas de maladies rénales ont été répertoriés chez les patients atteints de la maladie de Charcot-Marie-Tooth. Plus récemment, des mutations du gène INF2 ont été identifiées chez des patients atteints de maladies rénales. Or on sait que certaines protéines interagissant avec la formine INF2 codées par le gène INF2 sont étroitement liées au processus de myélinisation, c’est-à-dire la formation d’une gaine de protéines de myéline autour des nerfs qui favorise la conduction des influx nerveux. Dans l’étude publiée cette semaine, les chercheurs ont émis l’hypothèse selon laquelle des mutations du gèneINF2 seraient impliqués dans la MCMT et ont cherché à expliquer le point commun entre la maladie rénale et neurologique.

L’équipe de Corinne Antignac de l’unité mixte de recherche Inserm/Université Paris Descartes de l’hôpital Necker – Enfants malades (AP-HP) a analysé les profils génétiques de 16 patients atteints à la fois de la MCMT et d’une maladie rénale. Les chercheurs ont montré que pour 75% des cas, le gène INF2 est muté. « La mutation du gène INF2 est une cause majeure de l’association entre la maladie de Charcot-Marie-Tooth et la maladie rénale » explique Corinne Antignac. Les chercheurs ont montré que la protéine INF2 (de la famille des formines) issue du gène INF2 est localisée à la fois dans les cellules qui tapissent la paroi des capillaires du rein (podocytes) et dans les cellules de Schwann qui entourent les nerfs. Les chercheurs ont voulu savoir quelles étaient les conséquences de la mutation d’INF2 dans ces cellules.

Les podocytes et les cellules de Schwann ont la particularité d’avoir un squelette cellulaire très développé qui est essentiel au transport des molécules synthétisées dans les cellules. Dans le cas où le gène INF2 est muté, « Nous avons observé la désorganisation du squelette des podocytes et des cellules de Schwann qui assure normalement le déplacement de protéines telles que celles de la myéline et son maintien le long des terminaisons nerveuses » explique Corinne Antignac. Au niveau des nerfs, en absence de myéline, l’influx nerveux est ralenti et perturbe la transmission de l’information. « Le rôle de la myéline au niveau des nerfs explique l’association entre la mutation du gène et l’atteinte neurologique des malades de Charcot-Marie-Tooth. Il nous reste cependant à élucider le rôle potentiel de certaines protéines de la myéline présentes au niveau des podocytes qui expliquerait les lésions rénales » ajoute-t-elle.

Bien que les cellules étudiées aient des fonctions très différentes, ces observations ont permis de mettre en évidence une machinerie cellulaire commune. 

« Nous pensons que ce type de mutation est en cause dans d’autres maladies, comme la surdité observée chez certains patients avec la MCMT car on sait que des anomalies d’une protéine de la famille d’INF2 peuvent induire une surdité « , conclut Corinne Antignac.

Des facteurs génétiques influencent la réponse immunitaire aux vaccins contre la maladie d’Alzheimer, l’une des pistes thérapeutiques les plus prometteuses contre cette pathologie. C’est ce qu’a étudié, dans un modèle chez la souris, l’équipe du professeur Pierre Aucouturier, Laboratoire Système Immunitaire et Maladies Conformationnelles (Inserm / UPMC) de l’Hôpital Saint-Antoine. Ces travaux montrent, qu’en plus des molécules du Complexe Majeur d’Histocompatibilité (CMH), qui présentent l’antigène vaccinal aux cellules immunitaires, des facteurs génétiques, contrôlant certaines cellules immunitaires, influencent la qualité de la réponse à la vaccination. Ces résultats pourraient permettre de prévenir des réactions neuroinflammatoires, obstacle majeur à l’utilisation du vaccin contre la maladie d’Alzheimer chez l’homme. Cette étude vient d’être publiée dans The Journal of Immunology.

© Inserm, M. Depardieu – Vaccination

Depuis le début des années 2000, la recherche sur la maladie d’Alzheimer s’est orientée en partie sur l’étude d’un vaccin constitué du peptide amyloïde ß (Aß), dont l’accumulation dans le cerveau est notamment responsable de la pathologie. La vaccination de patients avec ce peptide a entraîné des réactions neuro-inflammatoires graves chez 6% d’entre eux. Afin de mettre au point un vaccin plus sûr et plus efficace, il est donc primordial de comprendre les facteurs qui influencent les réponses de l’organisme au peptide Aß.

La clé du vaccin serait génétique

L’équipe mixte de recherche Inserm/UPMC de Pierre Aucouturier, avec Cécile Toly-Ndour et Guillaume Dorothée, a mené ses travaux sur des souris exprimant différentes formes du Complexe Majeur d’Histocompatibilité (CMH). Ces molécules, dont le rôle est de présenter les antigènes aux cellules immunitaires, présentent une importante diversité génétique qui peut expliquer des réponses différentes. En effet, des souris aux CMH différents présentent des réactions immunitaires cellulaires différentes après vaccination par le peptide Aß. Les chercheurs sont ensuite allés plus loin. En exprimant le CMH d’une lignée de souris chez une autre, ils ont montré que des facteurs indépendants du CMH mais liés au fond génétique, influencent de façon dominante la réponse anti-Aß. Ils ont ensuite prouvé que ces facteurs mettent en jeu une sous-population de globules blancs, les lymphocytes T régulateurs.

Ces résultats apportent une nouvelle piste pour orienter les cellules immunitaires de manière favorable, et ainsi améliorer l’approche immunothérapeutique, qui reste un des espoirs majeurs contre la maladie d’Alzheimer. Ces observations menées sur la souris demandent cependant à être validées chez l’homme.

Des chercheurs de l’Institut Pasteur et du CNRS, en collaboration avec l’Inserm et l’Université Paris Diderot, ont mis en évidence chez la souris le rôle d’un processus inflammatoire dans le développement du neuropaludisme, l’une des manifestations les plus graves du paludisme qui touche principalement les jeunes enfants. Cette découverte, si elle se confirmait chez l’homme, ouvrirait de nouvelles pistes thérapeutiques pour prévenir cette maladie. Cette étude vient de paraître sur le site de Journal of Experimental Medicine.

© Institut Pasteur – Neutrophile exprimant à sa surface les composants du récepteur de haute affinité pour l’IgE (vert, rouge et jaune) chez la souris infectée par le parasite Plasmodium

Le neuropaludisme est une forme très sévère du paludisme touchant principalement les enfants de moins de cinq ans. Cette maladie, qui se manifeste par une forte fièvre et des convulsions suivies de coma, est responsable, quand elle n’est pas mortelle, de séquelles neurologiques très graves.

Une étude de l’Institut Pasteur et du CNRS, en collaboration avec l’Inserm et l’Université Paris Diderot, s’est intéressée à la façon dont le neuropaludisme survient quand la réponse immunitaire est mal contrôlée au niveau du cerveau. Dirigés par Salaheddine Mécheri de l’unité de Biologie des interactions hôtes-parasites à l’Institut Pasteur, ces travaux ont pu démontrer que le développement du neuropaludisme n’était pas directement lié au parasite se développant dans le globule rouge mais à la mise en place de novo d’un processus inflammatoire de type allergique.

Dans des modèles murins mimant la pathologie humaine, les chercheurs ont montré que le parasite induit la production d’un récepteur pour les anticorps de type Immunoglobulines E (IgE), les acteurs essentiels de l’allergie, sur un type particulier de globules blancs, les neutrophiles. Or, les neutrophiles sont des cellules du système immunitaire généralement dépourvues de ce type de récepteur. Le couple IgE/récepteur ainsi formé provoque alors une cascade d’événements inflammatoires à l’origine du neuropaludisme.
Pour confirmer ce résultat, les chercheurs ont administré ces neutrophiles dotés du récepteur à des souris résistantes au neuropaludisme (dénuées de ce récepteur). Ils ont pu ainsi valider que la formation du couple IgE/récepteur était indispensable au développement de la maladie.

Cette étude apporte de nouveaux éclairages dans la compréhension du neuropaludisme expérimental. Les chercheurs s’attachent maintenant à identifier la présence de ces neutrophiles et de ce mécanisme chez l’homme, une avancée qui ouvrirait la voie vers une cible thérapeutique potentielle. En effet, les traitements anti-allergiques, dirigés contre les récepteurs des IgE pour prévenir les phénomènes d’allergie chez certains individus, pourraient alors être utilisés comme traitement préventif contre le neuropaludisme.

Une découverte présentée par Raphaël Scharfmann, biologiste Inserm et publiée dans le numéro de septembre de The Journal of Clinical Investigation.

C’est une nouvelle première scientifique ! Des chercheurs de l’Insermet du CNRS viennent de créer des cellules β pancréatiques humaines, ces cellules défectueuses dans les deux types de diabète 1 et 2 et si importantes pour réguler le taux de sucre dans l’organisme. Ces travaux ont été dirigés par Raphael Scharfmann, directeur de recherche Inserm au sein de l’Unité 845 « Centre de recherche Croissance et signalisation » en collaboration avec l’équipe CNRS de Philippe Ravassard du Centre de recherche de l’institut du cerveau et de la moelle épinière (CNRS/UPMC/Inserm)EndoCells, la start-up née de cette collaboration scientifique a permis la production de ces cellules attendues par les chercheurs du monde entier depuis près de 30 ans. Ces résultats sont publiés dans la revue The Journal of Clinical investigation.

Le pancréas est un organe complexe,à la fois site de production d’hormones et acteur de leur libération dans l’organisme.La partie endocrine (productrice d’hormones) du pancréas est composée entreautres, de cellules alpha, et beta qui produisent respectivement du glucagon et de l’insuline, deux hormones qui régulent le taux de sucre dans l’organisme. Ces cellules sont organisées dans le pancréas en ilots, appelés ilots de Langerhans.

La destruction des cellules β productrices d’insuline conduit au diabète de type 1 tandis que la perturbation du fonctionnement de ces cellules conduit au diabète de type 2.Ces maladies touchent plus trois millions de personnes en France. Depuis 30 ans, les chercheurs du monde entier tentent sans succès de reproduire ces cellules β en laboratoire pour les étudier et comprendre leurs dysfonctionnements.

Dans cette nouvelle étude, Raphaël Scharfmann, directeur de recherche à l’Inserm en collaboration avec l’équipe de Philippe Ravassard au CNRS a réussi à générer les premières lignées de cellules bêta pancréatiques humaines fonctionnelles productrices et sécrétrices d’insuline.

Un protocole complexe en plusieurs étapes

Dans un premier temps, un vecteur viral comprenant un gène « immortalisant » sous contrôle d’un promoteur spécifique des cellules β est transféré dans un fragment de pancréas fœtal humain. En d’autres termes, ce vecteur viral peut s’intégrer dans l’ADN de très nombreuses cellules (finalement au hasard), mais le gène immortalisant a la spécificité de ne s’exprimer que dans les cellules β. Ce transfert de gènes assure donc un avantage sélectif aux cellules β qui vont alors se multiplier sans jamais mourir.

Le tissu pancréatique est ensuite transplanté dans l’organisme d’une souris immunodéficiente (scid) permettant la différenciation et l’amplification des cellules β matures. Après plusieurs mois, la tumeur formée est retirée et dissociée. Les cellules générées sont amplifiées en culture et des lignées de cellules β stables obtenues.

Grâce à ce protocole innovant, les chercheurs ont réussi à obtenir plusieurs lignées. « Certaines d’entre elles ont des propriétés moléculaires et fonctionnelles très proches d’une cellule β humaine adulte. Ces cellules expriment tous les gènes d’une cellule β. Aucune expression significative des autres hormones du pancréas endocrine ni des marqueurs du pancréas exocrine n’a été retrouvée, explique Raphaël Scharfmann, directeur de recherche à l’Inserm ».
Pour tester l’efficacité des cellules ainsi obtenues, les chercheurs les ont ensuite greffées à une souris diabétique chez laquelle elles restaurent alors parfaitement le contrôle de la glycémie indique Philippe Ravassard, co auteur de cette étude.

Grâce à cette découverte, de nombreuses équipes de recherche vont maintenant pouvoir travailler avec ces cellulesβ humainestant attendues et tenter de mieux connaitre leurs propriétés et leur dysfonctionnement ou leur destruction observées dans les diabètes de type 2 et 1.

Ces cellules permettront également derechercher de nouvelles molécules régulant la prolifération et la fonction des cellules β humaines ou d’être utilisées comme modèles précliniques de thérapie cellulaire du diabète.

Bien qu’il reste encore quelques étapes à franchir avant de pouvoir faire de ces cellules un véritable traitement pour les diabétiques, ces travaux représentent une base solide pour la définition de nouvelles approches thérapeutiques des diabètes.

Pour traiter les maladies cardiovasculaires, les chercheurs étudient depuis quelques années une approche prometteuse qui consiste à créer de nouveaux vaisseaux sanguins à partir de vaisseaux préexistants grâce à l’utilisation de facteurs de croissance. Jusqu’à présent, la combinaison adéquate de ces facteurs ainsi que le système de diffusion aboutissant au développement de vaisseaux fonctionnels, n’avaient pas été découverts. Aujourd’hui, Ebba Brakenhielm, chargée de recherche à l’Inserm (unité 644, Rouen « Pharmacologie des dysfonctionnements endothéliaux et myocardiques ») et ses collaborateurs, viennent de mettre au point une stratégie innovante répondant à ce double défi. Ils ont conçu des microcapsules, contenant deux facteurs de croissance efficaces, qui, une fois injectées dans le muscle cardiaque, préviennent ses dysfonctionnements.

Ces résultats, publiés dans la revue Circulation, sont disponibles en ligne

Stimuler la croissance de vaisseaux sanguins, via la création de nouveaux vaisseaux (angiogenèse) et leur maturation(artériogénèse), représente une solution thérapeutique prometteuse dans le traitement des maladies cardiovasculaires, telles que l’infarctus du myocarde ou l’insuffisance cardiaque chronique. Cette thérapie nouvelle dite « angiogénique » est basée sur la diffusion ciblée de facteurs de croissance qui stimulent la migration et la prolifération de cellules vasculaires aboutissant à la formation et la croissance de vaisseaux sanguins. Toutefois, les récents essais cliniques basés sur l’administration d’un seul facteur pro-angiogénique n’ont pas montré les résultats bénéfiques attendus et les méthodes de diffusion utilisées présentaient de nombreuses limites.

Afin d’améliorer la thérapie angiogénique, les chercheurs de l’unité Inserm 644 « pharmacologie des dysfonctionnements endotheliaux et myocardiques » à Rouen, viennent de mettre au point une stratégie innovante permettant la libération contrôlée de facteurs pro-angiogéniques par des microcapsules formées à partir de biopolymères tels que l’alginate. En plus de l’innovation technologique, ils ont identifié une combinaison de facteurs de croissance qui stimule de façon synergique l’angiogenèse et l’arteriogenèse (création d’artères matures).
« Cette combinaison, libérée par des microcapsules administrées directement dans le muscle cardiaque, stimule la croissance de vaisseaux sanguins cardiaques stables et fonctionnels » souligne Ebba Brakenhielm, chercheuse à l’Inserm et principal auteur de l’étude.

De la formule à la microcapsule…

Pour parvenir à ce double résultat, les chercheurs ont procédé par étapes. Ils ont d’abord constaté, in vitro, que l’association de deux facteurs de croissance, (FGF-2 et HGF), comparée à l’utilisation d’un seul facteur, stimule davantage la migration et la prolifération de cellules vasculaires animales et humaines.

Ensuite, ils ont vérifié leur observationin vivo en observant l’effet renforcé de cette formulation sur des cornées de souris : des vaisseaux fonctionnels et stables se sont formés.

En parallèle, les chercheurs se sont penchés sur le système permettant le transport et la diffusion ciblée des facteurs de croissance. Ils ont alors envisagé l’utilisation de microcapsules, préparées notamment à partir d’alginate.

« L’utilisation des microcapsules permet une diffusion locale lente et une protection des facteurs de croissance. Ils sont alors 3 à 6 fois plus actifs pour induire l’angiogenèse que des facteurs non encapsulés » précise Florence Edwards-Lévy, de l’Institut de Chimie Moléculaire de Reims (CNRS UMR 6229), qui travaille à la mise au point et à l’optimisation des microcapsules.

… pour prévenir les maladies cardiovasculaires

Chez le rat, cette thérapie angiogénique atténue le remodelage pathologique du cœur qui a lieu après l’infarctus. Au niveau du cœur, la création de nouveaux vaisseaux améliore la circulation du sang, permet l’oxygénation du muscle cardiaque et prévient ses dysfonctionnements. « Notre thérapie pourrait constituer une nouvelle approche pour la prévention de l’insuffisance cardiaque. Elle pourrait s’adresser notamment aux patients atteints de maladies coronariennes qui répondent mal aux traitements classiques pharmaceutiques et chirurgicaux ou aux patients développant une insuffisance cardiaque« , conclut Ebba Brakenhielm.

Ces travaux font l’objet d’un dépôt d’une demande de brevet par Inserm Transfert.

Au cours de la vie intra-utérine et pendant la lactation, une sous-nutrition entraîne des modifications autour de l’ADN à l’origine de pathologies métaboliques à l’âge adulte. A travers une étude menée chez l’animal, des chercheurs du CNRS, de l’INRA et de l’Inserm (1) ont mis en évidence, pour la première fois, de telles répercutions au niveau du gène de la leptine, l’hormone régulant satiété et métabolisme. Publiés dans The FASEB Journal, ces travaux pourraient avoir, à plus long terme, des impacts sur la prévention des maladies métaboliques, la procréation médicale assistée ou encore les soins aux prématurés.

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Depuis une dizaine d’années, des études menées chez l’homme montrent que l’environnement intra-utérin et en particulier l’alimentation maternelle joue un rôle important dans l’apparition, à l’âge adulte, de maladies complexes telles que l’obésité, le diabète ou l’hypertension. A l’origine de telles observations, on retrouve des mécanismes moléculaires de « programmation » que les scientifiques tentent de décrypter.

Les chercheurs du Centre de recherche de l’Institut du cerveau et de la moelle épinière (CRICM, CNRS/UPMC/Inserm) et de l’Unité de nutrition humaine (INRA/Université Clermont 1) se sont intéressés spécifiquement aux conséquences de l’alimentation maternelle pendant la période périnatale (gestation puis lactation) sur les modifications épigénétiques du génome. Le terme épigénétique décrit des altérations stables de l’expression des gènes qui n’entraînent aucun changement au niveau de la séquence nucléotidique de l’ADN. Elles impliquent des transformations chimiques telles que la méthylation (1) de l’ADN et/ou la modification des histones (méthylation, acétylation, déacétylation).

Des souris gestantes ont été nourries depuis le premier jour de gestation et jusqu’au sevrage, soit avec un régime contenant 22 % de protéines (souris contrôles), soit avec un régime pauvre en protéines contenant 10% de protéines. Puis, à partir du sevrage, les souriceaux ont été nourris avec un régime contrôle.
Résultat : les souriceaux dont les mères avaient reçu un régime pauvre en protéines, à l’âge adulte, étaient plus maigres par rapport aux souriceaux contrôles et présentaient des troubles métaboliques. Les chercheurs ont directement relié ces conséquences de la carence en protéine pendant la période périnatale à une déméthylation au niveau du gène de la leptine. Cette modification épigénétique est spécifique puisque la méthylation globale du génome n’est pas affectée. Les scientifiques avaient choisi de s’intéresser au gène de la leptine car cette molécule est cruciale pour l’équilibre énergétique de l’organisme : c’est l’hormone qui régule les réserves de graisses.

Ces travaux révèlent donc le type de processus moléculaire qui s’est mis en place pendant la période périnatale, laissant une « empreinte » au niveau des gènes du fœtus et perdurant tout au long de la vie de l’individu.

La compréhension de tels mécanismes de programmation est absolument nécessaire pour définir les politiques de prévention pour ces maladies qui représentent un enjeu majeur de santé publique. Ce type d’étude présente également d’autres intérêts : qu’il s’agisse des conditions de culture des cellules dans les techniques de procréation médicale assistée ou en termes de nutrition des grands prématurés à l’hôpital.

Notes
(1) Des chercheurs du Centre de recherche de l’institut du cerveau et de la moelle épinière (CRICM, CNRS/UPMC/Inserm) et de l’Unité de nutrition humaine (INRA/Université Clermont 1)
(2) La méthylation est une modification chimique consistant en l’ajout d’un groupe méthyle (CH3) sur un substrat, en l’occurrence l’ADN. L’ADN peut être méthylé au niveau des cytosines mais aussi au niveau des protéines qui l’entourent, les histones.

Grâce à l’étude de patients atteints d’une maladie osseuse rare, l’acrodysostose, des chercheurs de l’unité Inserm 986, Caroline Silve, directrice de recherche à l’Inserm, et Agnès Linglart, pédiatre du service d’Endocrinologie de l’Enfant de l’hôpital Bicêtre Hôpitaux Universitaires Paris-Sud – AP-HP, avec la contribution de collègues médecins et biochimistes, ont élucidé le défaut moléculaire responsable d’une résistance généralisée à de nombreuses hormones. Ce défaut intervient au niveau d’un carrefour « universel » dont on ne connaissait pas jusqu’à ce jour le rôle dans la résistance hormonale : la protéine kinase A. La résistance concerne la parathormone, son peptide apparenté, les hormones hypophysaires de la fertilité, la thyréostimuline, la calcitonine, et probablement d’autres signaux passant par cette voie biologique. Ce travail est publié dans la revue The New England Journal of Medicine datée du 9 juin 2011.

En 1971, le prix Nobel de médecine est attribué à un médecin américain, Earl Sutherland, « pour sa découverte du mécanisme d’action des hormones » dans lequel il démontre l’existence et le rôle de l’AMPc (adénosine monophosphatase cyclique). Une fois activée, l’AMPc entraine une cascade de réactions qui amplifie le signal initial déclenché par de nombreuses hormones et aboutit à une réponse cellulaire adaptée (par exemple la stimulation de la formation et résorption osseuses par la parathormone, et la stimulation de la lipolyse par l’adrénaline.) Pour ces raisons, on qualifie l’AMPc de « second messager ». Ce mode d’action des hormones via l’APMc est l’un des concepts fondamental de la biologie actuelle. La protéine kinase A (PKA) en est le médiateur principal chez les mammifères.

Après liaison de leur ligand spécifique (bioamines, peptides, hormones glycoprotéines etc…) un grand nombre de récepteurs sont couplés par la protéine Gs à l’activation de l’adénylcyclase (AC). Cette activation entraine la stimulation de la production d’AMPc, qui à son tour active la protéine kinase A (PKA). La PKA exerce alors son activité de phosphorylation qui catalyse de nombreuses réactions de la cellule. © Inserm, P. Rivière

Il existe plusieurs types de résistance hormonale bien caractérisés impliquant cette voie de signalisation (1). Jusque-là, les pathologies associées à une résistance de cette voie mettaient en cause essentiellement soit un récepteur, soit la protéine G.

Les chercheurs de l’Inserm ajoutent aujourd’hui à cette liste un nouveau syndrome causé par une mutation bien particulière de la protéine kinase A.

A partir de l’observation de patients atteints d’une maladie très rare, l’acrodysostose, les chercheurs ont élucidé le défaut moléculaire responsable d’une résistance généralisée à de nombreuses hormones agissant par la voie décrite dans le schéma ci-dessus.

En l’absence de l’AMPc, la PKA existe sous forme inactive où deux sous-unités régulatrices (R sur le schéma) verrouillent deux sous-unités catalytiques (C sur le schéma). La libération des sous-unités catalytiques et donc l’activation de l’enzyme PKA est déclenchée et dépendante de la fixation de l’AMPc aux sous-unités régulatrices.

Chez trois patients atteints d’acrodysostose, les chercheurs de l’Inserm ont identifié une mutation ponctuelle récurrente dans le gène codant pour la sous-unité régulatrice de la PKA (PRKAR1A). La mutation inhibe la liaison de l’AMPc à la PRKAR1A, qui ne peut plus libérer la sous-unité catalytique. L’activité de la PKA, médiateur principal de la signalisation via l’AMPc est donc diminuée.

De l’avis des deux chercheuses : « C’est la première fois que le rôle de la PKA est mis au jour dans les mécanismes de résistance hormonale. Il est par ailleurs remarquable que ce défaut soit toujours le même, chez 3 patients issus d’horizons géographiques variés et de familles différentes. »

Comme la résistance concerne l’ensemble des hormones agissant par cette voie de signalisation, même si vraisemblablement à des degrés divers, cette découverte devrait s’appliquer aussi bien à la compréhension d’autres maladies hormonales, métaboliques, ou de la croissance osseuse, qu’à la définition de nouvelles cibles et molécules thérapeutiques inattendues.

Note
(1) Par exemple, des mutations perte de fonction des récepteurs V2 pour la vasopressine et récepteurs pour le GnRH ont été identifiées dans des formes familiales de diabète insipide et d’hypogonadisme respectivement, des mutations du récepteur de la parathormone dans une forme de chondrodysplasie létale, et des mutations perte de fonction de la protéine Gs dans certaines formes de résistance à la parathormone.

L’équipe de Hanna Debiec, chargée de recherche à l’Inserm et Pierre Ronco, directeur de l’unité mixte de recherche 702 « Remodelage et réparation du tissu rénal » (Inserm/UPMC) et chef de service de néphrologie et dialyses de l’hôpital Tenon (AP-HP) a identifié l’albumine bovine, un antigène alimentaire apporté notamment par le lait de vache, comme étant la cause d’une maladie rare du rein chez l’enfant de moins de 5 ans. Difficile à traiter, cette maladie peut mener à une insuffisance rénale nécessitant le recours à la dialyse ou à la greffe. Cette découverte met l’accent sur le risque alimentaire chez le jeune enfant où l’antigène a été retrouvé dans les dépôts rénaux qui caractérisent la maladie. Les travaux des chercheurs sont publiés dans la revue The New England Journal of Medicine datée du 2 juin.

La glomérulonéphrite extramembraneuse est une maladie rare qui touche les reins, ces organes vitaux qui filtrent le sang. Dans cette maladie, certains anticorps, des immunoglobulines, se déposent dans les glomérules, les structures qui filtrent le sang et produisent l’urine. La paroi des capillaires et les cellules qui la tapissent, composent le filtre glomérulaire qui va être « attaqué » par ces dépôts. Dans 85 % des cas, les causes de la maladie sont indéterminées : elle est dite « idiopathique ».

Hanna Debiec et Pierre Ronco viennent d’identifier l’albumine bovine comme étant un antigène en cause dans les formes de la maladie du jeune enfant de moins de 5 ans. L’albumine bovine provient de l’alimentation et plus particulièrement du lait de vache naturel ou dont les composants sont incorporés dans certaines formules industrielles.

Pour aboutir à cette conclusion, les chercheurs ont étudié une population de 222 personnes dont 50 patients atteints de glomérulonéphrite extramembraneuse. Ils ont montré la présence d’albumine bovine non digérée et d’anticorps reconnaissant cette protéine dans le sérum de 11 patients malades dont 4 enfants âgés de moins de 5 ans.

« De façon inattendue, et uniquement chez l’enfant, cette albumine porte des charges électriques positives qui favorisent son dépôt dans la paroi des capillaires glomérulaires chargée négativement. C’est pourquoi les anticorps viennent ensuite réagir avec l’albumine déposée, ce qui induit les lésions », explique Hanna Debiec, chargée de recherche à l’Inserm.

Ces résultats impliquent pour la première fois un antigène alimentaire dans les glomérulonéphrites extramembraneuses. Les raisons pour lesquelles l’albumine bovine est modifiée et absorbée sans être digérée restent obscures. Les chercheurs suggèrent que « certaines méthodes de préparation industrielle peuvent la rendre partiellement résistante à la dégradation par les enzymes du tube digestif. La flore intestinale peut également jouer un rôle tout comme la perméabilité de la barrière intestinale aux protéines qui est plus grande chez le jeune enfant et peut être accrue par les infections digestives. »

« Nous poursuivons nos recherches car il est possible que d’autres antigènes de l’environnement puissent être en cause chez l’enfant comme chez l’adulte. Les identifier permettrait d’envisager des solutions pour prévenir ou traiter la maladie, par exemple par un régime adapté » souligne Pierre Ronco.

Ces travaux de recherche ont fait l’objet d’une protection par dépôt de demande de brevet par Inserm Transfert.

Des chercheurs de l’Unité mixte Inserm 698 dirigée par le Dr Jean-Baptiste Michel « Hémostase, bio-ingénierie, immunopathologie et remodelage cardiovasculaires », (Hôpital Bichat-Université Paris Diderot), en collaboration avec des chirurgiens vasculaires de l’AP-HP (Bichat et Georges Pompidou) et des équipes de parodontologie (Hôpital Rothschild AP-HP et Rennes), montrent un lien fort entre les parodontites -inflammations des tissus de soutien des dents-, et le développement d’anévrysmes de l’aorte abdominale (AAA).

Les résultats de ces travaux sont publiés dans la revue PloS One, accessible à l’adresse : https://www.plosone.org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pone.0018679

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L’athérosclérose et ses complications cliniques, comme les accidents vasculaires cérébraux ou l’infarctus du myocarde, représentent la première cause de mortalité dans les pays industrialisés. Les anévrysmes de l’aorte abdominale (AAA) représentent une manifestation clinique particulière d’athérothrombose au niveau de l’aorte touchant jusqu’à 9% de la population adulte et expliquant 1-2% de la mortalité des hommes âgés de plus de 65 ans.
Les AAA se caractérisent par la formation d’un thrombus (caillot de sang) dans la lumière de l’aorte qui participe à la dégradation de la paroi et éventuellement à sa rupture, conduisant à la mort appelée aussi, dans ce cas, « rupture d’anévrysme ». Ce thrombus ne bouche pas l’aorte mais est une source d’enzymes qui digèrent la paroi du vaisseau et pourrait servir de point d’accroche pour des bactéries circulantes.
Or, depuis quelques années, des travaux ont montré qu’un traitement avec un antibiotique, la doxycycline réduisait la croissance des AAA. Des études récentes ont également permis de détecter des bactéries parodontales dans des échantillons athérosclérotiques de patients japonais. Cependant, jamais aucune preuve sur l’animal, attestant du lien de cause à effet n’avait été apportée jusqu’à présent.

Grâce à leurs travaux, les chercheurs de l’Inserm et de l’AP-HP coordonnés par Olivier Meilhac, ont montré que les bactéries responsables des maladies de la gencive comme Porphyromonas gingivalis se retrouvaient dans les échantillons aortiques d’anévrysme humains…Olivier Meilhac et son équipe ont donc cherché à élucider les mécanismes par lesquels ces bactéries présentes dans la gencive pouvaient être retrouvées au niveau de l’aorte.

Détails (grossissement ×40 photos du haut, x200 photos du bas et x1000 encadré) du thrombus dans le cas d’un anévrysme de l’aorte abdominale à l’état normal (colonne de gauche) et en présence de la bactérie Porphyromonas gingivalis (colonne de droite).Thrombus accru en présence de la bactérie et cicatrisation moindre © J-B. Michel-O. Meilhac/Inserm

Les chercheurs ont mis en évidence chez des rats, une taille d’anévryme plus importante chez les rats auxquels est injecté P.gingivalis et surtout une absence de cicatrisation similaire à ce qui est observé chez l’homme. La non-cicatrisation de ce thrombus pourrait être expliquée par un recrutement chronique de cellules de l’immunité, appelées neutrophiles, chargées de défendre l’organisme, dont l’activation mènerait à la libération d’élastase qui digère la paroi de l’aorte.

Or, la présence de ces neutrophiles sur la face luminale du thrombus (chez l’homme) ne peut être expliquée que par un agent qui les attire. C’est pour cette raison que l’équipe de recherche a fait l’hypothèse que des bactéries (peu pathogènes) pourraient entretenir ce phénomène de recrutement chronique. L’histologie montre en effet que chez les rats à qui est injecté P. gingivalis de nombreux neutrophiles s’accumulent à la surface du thrombus alors que les rats non-injectés commencent à cicatriser et les neutrophiles sont rares.

Pour les chercheurs, le recrutement de ces cellules pourrait être dû à des infections bactériennes à bas bruit mais récurrentes d’origine buccale. « Ces résultats, à terme, pourraient permettre de ralentir voire stopper la progression des anévrysmes de l’aorte abdominale en traitant la maladie parodontale ou par l’utilisation d’antibiothérapies adaptées », concluent les auteurs. L’équipe d’Olivier Meilhac visera, dans l’avenir, à vérifier la transposition possible de ces résultats à d’autres manifestations cliniques de l’athérothrombose comme la pathologie carotidienne ou coronaire.