Détection de la fusion ETO2-GLIS2 dans des cellules leucémiques de patients. Le signal rouge correspond au locus ETO2, le signal vert correspond au locus GLIS2 et le signal jaune indique la présence de la fusion ETO2-GLIS2.© Thomas Mercher

Les leucémies aiguës à mégacaryoblastes touchent principalement les enfants. Le pronostic est souvent mauvais malgré plusieurs décennies de recherches pour développer des traitements plus efficaces. De nouveaux travaux menés par Thomas Mercher, directeur de recherche de l’équipe « Génétique et modélisation des leucémies de l’enfant » au sein de l’unité 1170 « Hématopoïèse normale et pathologique » (Inserm/Gustave Roussy/Université Paris-Sud-Paris Saclay) expliquent pourquoi certaines leucémies se développent chez les très jeunes enfants. Réalisée en collaboration avec Jürg Schwaller (UKBB, Departement Biomedizin, Universität Basel), l’étude dévoile également de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles. Elle est publiée dans la revue Cancer Discovery, journal de l’Association Américaine de Recherche sur le cancer.

Chaque année, 2500 cancers pédiatriques sont diagnostiqués en France. Il s’agit pour un tiers des cas de leucémies, communément appelées cancers du sang. Au cours des dernières décennies, la recherche sur le cancer des enfants s’est intensifiée et les traitements se sont améliorés, mais le pronostic reste encore particulièrement défavorable pour ces jeunes patients.

Parmi les leucémies diagnostiquées chez les enfants et les adolescents, 15 % sont des leucémies aiguës myéloïdes (LAM). La survie globale demeure autour de 60 % à cinq ans et la rechute est la cause la plus fréquente de décès. 

Fusion de protéines

Il existe plusieurs sous-types de LAM. L’une des plus agressives, associée à une résistance aux traitements et à un pronostic particulièrement défavorable, est la leucémie aiguë mégacaryoblastique (LAM7). C’est sur ce type de leucémie aiguë myéloïde que l’équipe de Thomas Mercher a concentré ses efforts, dans sa nouvelle étude publiée dans Cancer Discovery. Ces travaux sont cofinancés par La Ligue Contre le Cancer.

A travers le réseau collaboratif CONECT-AML[1], les scientifiques ont obtenu les échantillons de jeunes patients atteints de LAM7. En 2012, leurs analyses de ces échantillons avaient déjà révélé que les LAM7 présentaient fréquemment des altérations génétiques conduisant à l’expression d’une protéine anormale résultant de la fusion des deux protéines normalement indépendantes dans la cellule. Cette fusion, appelée ETO2-GLIS2, est identifiée dans 30 % des LAM7. Néanmoins, les chercheurs n’étaient pas parvenus à expliquer cette anomalie.

Par ailleurs, ils voulaient aussi comprendre pourquoi les LAM7 sont diagnostiquées chez des enfants en moyenne beaucoup plus jeunes (moins de 2 ans) que les enfants diagnostiqués pour les autres sous-types de LAM pédiatriques (en moyenne vers 6 ans).

« Un des objectifs de notre nouvelle étude était d’étudier le fonctionnement de la fusion ETO2-GLIS2, et de mieux en caractériser les conséquences. Nous voulions répondre à deux questions majeures : tout d’abord pourquoi cette maladie est spécifique aux enfants, la fusion n’étant jamais retrouvée chez les adultes, et ensuite quelles sont les pistes thérapeutiques potentielles envisageables », explique Thomas Mercher.

Pour réaliser ces travaux, les chercheurs ont analysé les caractéristiques de cellules leucémiques humaines et développé un modèle murin permettant d’étudier l’expression de la fusion ETO2-GLIS2.

Vers des pistes de traitements nouvelles

Dans ce modèle, les chercheurs ont montré que cette fusion est suffisante pour induire rapidement des leucémies agressives, si elle est activée dans des cellules hématopoïétiques du fœtus. En revanche, son activation dans des cellules adultes est faiblement associée au développement de leucémie. Par ailleurs, lorsque la fusion ETO2-GLIS2 est bloquée dans le modèle in-vivo, la prolifération tumorale est stoppée. Les cellules sanguines anormales peuvent à nouveau se différencier en cellules du sang normales. 

Ces résultats suggèrent que certaines leucémies se développent spécifiquement chez les enfants car les cellules fœtales présentent des propriétés différentes par rapport aux cellules adultes.

Ils permettent également de proposer de nouveaux mécanismes à cibler dans les cellules fœtales et dans les leucémies de l’enfant afin d’améliorer les traitements chez ces patients. « Nous voulons maintenant comprendre le fonctionnement précis de cette fusion. Nous ne pouvons actuellement pas la cibler pour l’inhiber directement avec des molécules qui pourraient être utilisées chez les patients, nous allons donc identifier et tenter de cibler les protéines dans son entourage qui sont importantes pour son fonctionnement », conclut Thomas Mercher.

[1] Réseau qui regroupe plusieurs équipes de chercheurs, de médecins biologistes et de pédiatres hématologues sur le territoire français

Cellules cancéreuses. Expression de la protéine PML en rouge et du gène ZNF703 en vert dans des cellules de la lignée de cancer du sein MCF7. ©Inserm/Ginestier, Christophe

Une analyse de la cohorte CANTO publiée aujourd’hui dans la revue Annals of Oncology vient bousculer les idées reçues sur l’impact que peuvent avoir l’hormonothérapie et la chimiothérapie sur la qualité de vie des femmes atteintes d’un cancer du sein. Contrairement à ce qui est communément admis, à deux ans du diagnostic, l’hormonothérapie, traitement extrêmement efficace contre le cancer du sein, a un impact plus long et plus délétère sur la qualité de vie notamment celle des femmes ménopausées ; les effets négatifs de la chimiothérapie étant plus transitoires. À l’heure où les recommandations internationales sont de prescrire une hormonothérapie pendant 5 à 10 ans, il est important de proposer une prise en charge aux femmes qui développent des symptômes sévères liés aux traitements antihormonaux et d’identifier celles qui pourraient bénéficier d’une désescalade thérapeutique.

Ces travaux ont été dirigés par le Dr Inès Vaz-Luis, oncologue spécialiste du cancer du sein et chercheur à Gustave Roussy au sein du laboratoire « Identification de nouvelles cibles thérapeutiques en cancérologie » (Inserm/Université Paris-Sud/Gustave Roussy).

« Cette analyse de la cohorte CANTO démontre pour la première fois que les traitements antihormonaux n’ont pas un impact plus faible que la chimiothérapie sur la qualité de vie des femmes. Bien au contraire, la détérioration de la qualité de vie, qui se déclare au diagnostic, persiste deux ans après alors que l’impact de la chimiothérapie est plus transitoire » détaille le Dr Vaz-Luis.

Dans cette étude, les chercheurs ont mesuré au moment du diagnostic, à un an puis à deux ans la qualité de vie de 4 262 patientes atteintes d’un cancer du sein localisé (stade I à III). Le traitement de ces patientes était composé de chirurgie et pour certaines de chimiothérapie et/ou de radiothérapie. Environ 75-80 % d’entre elles prenaient ensuite une hormonothérapie pendant au moins 5 ans. L’équipe de recherche a utilisé un outil qui évalue la qualité de vie générale des patients atteints de tout type de cancer (EORTC QLQ-C30) couplé à un outil de mesure plus spécifique de la qualité de vie dans le cadre du cancer du sein (QLQ-BR23).

Il est observé pour l’ensemble de la population étudiée une dégradation globale de la qualité de vie deux ans après le diagnostic. Cette détérioration est plus importante chez les patientes ayant reçu de l’hormonothérapie, surtout après la ménopause. A contrario, l’impact de la chimiothérapie est plus important sur la qualité de vie des femmes non-ménopausées, particulièrement sur la détérioration des fonctions cognitives. 

« Il est primordial à l’avenir que nous puissions prédire quelles femmes vont développer des symptômes sévères avec les traitements antihormonaux afin de pouvoir mieux les accompagner » ajoute le Dr Vaz-Luis. Alors qu’il a été prouvé que l’hormonothérapie apporte un réel bénéfice pour éviter les rechutes des cancers hormono-dépendants[1] − qui représentent 75 % de la totalité des cancers du sein − la dégradation de la qualité de vie peut aussi avoir un effet négatif sur l’observance des femmes au traitement. Il est donc important de leur proposer une prise en charge des symptômes les plus impactants, notamment ceux liées à la ménopause, les douleurs musculo-squelettiques, la dépression, la fatigue sévère, ou encore les dysfonctions cognitives, et d’y associer des soins de support comme l’exercice physique et les thérapies cognitivo-comportementales.

« À l’avenir, il sera aussi important de parvenir à identifier avant traitement les patientes à haut risque de rechute de celles à plus faible risque. Cela permettra d’éviter l’escalade des traitements antihormonaux » conclut le Dr Vaz-Luis qui rappelle que « l’hormonothérapie est extrêmement efficace contre le cancer du sein. Elle permet une réduction d’environ 50 % du risque de rechute. La description d’une mauvaise tolérance ne remet en aucun cas en cause l’excellent rapport bénéfice/risque de ce traitement ».

Promue par Unicancer et dirigée par le Pr Fabrice André, oncologue spécialisé dans le cancer du sein à Gustave Roussy, directeur de recherche Inserm et responsable du laboratoire « Identification de nouvelles cibles thérapeutiques en cancérologie » (Inserm/Université Paris-Sud/Gustave Roussy), la cohorte CANTO pour CANcer TOxicities est composée de 12 000 femmes atteintes d’un cancer du sein prises en charge dans 26 centres français. Elle a pour objectif de décrire les toxicités associées aux traitements, d’identifier les populations susceptibles de les développer et d’adapter les traitements en conséquence pour garantir une meilleure qualité de vie dans l’après-cancer.

[1] J Clin Oncol. 2019 Feb 10;37(5):423-438 : https://doi.org/10.1200/JCO.18.01160https://doi.org/10.1200/JCO.18.01160

Visualisation en coloration multispectrale d’une sous-population de cellules immunitaires infiltrant une tumeur. Inserm/Jerôme Galon

La réponse immunitaire s’active dès l’apparition de cellules précancéreuses à des stades très précoces. Malheureusement, cette réponse s’accompagne simultanément de la mise en place de mécanismes chargés de la bloquer, permettant la progression du cancer. C’est la première fois que la réponse immunitaire est décrite avec cette précision à des stades précancéreux, ici dans le cancer du poumon. Ces travaux de l’équipe de Jérôme Galon, directeur de recherche Inserm au sein du Centre de recherche des Cordeliers (Inserm/Université de Paris/Sorbonne Université) à Paris, et de Céline Mascaux au sein du Centre de recherche en cancérologie de Marseille (Inserm/CNRS/Centre de lutte contre le cancer/Aix-Marseille Université), montrent que l’utilisation d’immunothérapies à des stades très précoces pourrait peut-être favoriser la prévention du cancer. Ces travaux sont parus dans Nature.

Les connaissances sur le fonctionnement du système immunitaire en cas de cancer ne cessent de progresser. Jérôme Galon et son équipe de l’Inserm contribuent largement à ces avancées. Après avoir montré que la progression du cancer dépend entre autres de la présence et de la fonctionnalité des lymphocytes T dans le microenvironnement tumoral et de l’Immunoscore, les chercheurs prouvent que la réponse immunitaire et ses blocages surviennent à des stades très précoces, pré cancéreux.

Autant dire que quand le cancer survient, une bonne partie de la surveillance immunitaire mais aussi les mécanismes qui permettent de lui échapper sont déjà déroulés.

Actuellement, la surveillance de lésions pré cancéreuses dans le cancer du poumon permet de les retirer si les médecins ont le moindre soupçon qu’elles soient à risque de donner un cancer. Mais les cliniciens étaient probablement loin d’imaginer qu’il est à priori, à ce stade, déjà possible de cibler le système immunitaire pour lutter contre l’aggravation de ces lésions. C’est ce que montrent les travaux de Jérôme Galon et son équipe. Les chercheurs ont eu accès à 122 biopsies pulmonaires provenant de personnes fumeuses à risque de cancer. Ils y ont retrouvé tous les stades des lésions pré cancéreuses à cancéreuses. Pour chaque biopsie, ils ont étudié le système immunitaire dans le microenvironnement tumoral. Ils ont procédé à une étude génomique des cellules présentes et à l’observation de ces dernières par fluorescence multispectrale, une technique d’imagerie fondée sur l’utilisation d’anticorps spécifiques ciblant différents types de cellules immunitaires. Ce travail leur a permis de caractériser la nature, la quantité et la disposition des différents acteurs immunitaires dans le microenvironnement tumoral à chaque stade pré cancéreux et cancéreux.

La réponse immunitaire précède le cancer

Ils ont ainsi pu comparer les trajectoires évolutives du cancer et de la réponse immunitaire. Au stade de la dysplasie de bas grade, soit à un stade extrêmement précoce, lorsque les cellules présentent simplement quelques anomalies morphologiques, des défauts de réparation de l’ADN et une plus grande capacité à se diviser, les chercheurs constatent l’activation des cellules immunitaires locales et l’arrivée de lymphocytes T naïfs, c’est-à-dire non éduqués pour détruire spécifiquement les cellules anormales. Ensuite, au stade de la dysplasie de haut grade correspondant à des anomalies morphologiques et moléculaires plus importantes, les chercheurs observent un recrutement massif de l’immunité innée et adaptative avec la présence de lymphocytes B et T spécifiques des cellules anormales et une mise en place de la réponse immunitaire mémoire. Mais cette activation s’accompagne déjà à ce stade de l’apparition de points de blocage du système immunitaire appelés checkpoints et de cytokines suppressives, des molécules destinées également à bloquer la réponse immunitaire. Cela signifie que le fonctionnement du système immunitaire est déjà altéré avant l’apparition du cancer à proprement parler. Cette découverte effectuée dans le cancer du poumon doit encore être confirmée dans les autres types de cancers. Jérôme Galon y travaille déjà dans le cancer du côlon.

Pour les chercheurs, ces travaux auront certainement à terme des retombées sur la prise en charge des patients. D’une part, ils soulignent l’importance de découvrir des biomarqueurs immunitaires pour mieux prédire les risques d’évolution des lésions pré cancéreuses vers des cancers.

D’autre part, il semblerait que l’utilisation des immunothérapies destinées à lever les points de blocage immunitaire, les fameux checkpoints, pourrait être bénéfique aux patients à des stades précoces en prévention du cancer.

L’Inserm : la science pour la santé

Jérôme Galon©Inserm/Mehrak

Le chercheur de l’Inserm, Jérôme Galon vient d’être distingué par l’Office européen des brevets (OEB) pour son Immunoscore^®, un test qui permet de prédire les risques de récidive chez les patients atteints de certains types de cancers. Une illustration des missions et résultats de l’Inserm, au service de la santé de tous.

L’invention de Jérôme Galon, sous licence de l’Institut national de la santé et de la recherche médicale via sa filiale privée Inserm Transfert, commercialisée sous le nom d’Immunoscore^® par la société qu’il a cofondée, vise à compter le nombre de cellules immunitaires dans le tissu tumoral d’un patient. Plus ces cellules immunitaires sont présentes dans les tumeurs, meilleures sont les chances de survie du patient. Dans le cas de cancer colorectal, la probabilité du test de prédire la survie des patients a été établie à 95 %. L’Immunoscore^® permet aux médecins d’avoir un aperçu plus complet de la maladie d’un patient et de lui proposer ainsi les traitements les plus adaptés.

Pour réaliser le test, un scanner spécifique réalise des images numériques d’échantillons tumoraux, sur lesquelles un logiciel va compter le nombre de cellules immunitaires. Un algorithme calcule ensuite l’Immunoscore^® du patient en fonction de la concentration de lymphocytes T. Des cliniques du monde entier y ont aujourd’hui recours pour prédire le risque de récidive chez les patients atteints de cancer colorectal.

« Le parcours de Jérôme Galon est exemplaire à bien des égards et je le félicite chaleureusement pour ce Prix de l’inventeur européen 2019. À travers lui, ce sont les résultats de nos recherches qui sont récompensés, quand elles réussissent à allier science et entreprenariat. C’est aussi une belle illustration de notre devise à l’Inserm : La science pour la santé » déclare Gilles Bloch, président-directeur général de l’Inserm.

« Chaque année, 165 000 demandes de brevets sont déposées en Europe, je suis donc ravi de recevoir ce prix qui consacre plus de 15 ans de travail au laboratoire et qui n’est pas terminé pour autant. Mais c’est aussi grâce à la liberté de recherche dont nous disposons à l’Inserm que j’ai pu me lancer dans ces travaux, de long terme, à une époque où peu de chercheurs s’intéressaient à l’immunologie des cancers. Concernant la valorisation de cette découverte, Inserm transfert a également joué un rôle déterminant en m’accompagnant depuis le début de l’aventure », précise Jérôme Galon.

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Comment améliorer l’efficacité de la chimiothérapie dans les formes les plus agressives du cancer du poumon ? Des équipes de l’Inserm, de l’Université Paris Descartes et de l’AP-HP ont peut-être trouvé la solution à travers le développement d’une thérapie ciblée visant à améliorer la réponse aux sels de platine – la chimiothérapie de référence en cas de cancer du poumon – en neutralisant l’activité d’un récepteur contribuant à l’agressivité de ce cancer. Ces travaux parus dans Cancer Letters, montrent que chez la souris, cette thérapie restaure la réponse à la chimiothérapie et réduit par deux à trois la survenue de métastases.

L’espérance de vie du cancer du poumon métastatique reste très limitée, avec 85 % des patients qui décèdent dans les 5 ans. Les nouveaux traitements disponibles pour certaines populations présentent une réelle efficacité, mais celle-ci est limitée dans le temps et des rechutes successives sont courantes. Accroître l’efficacité des traitements et trouver de nouvelles thérapies reste donc une priorité.

C’est sur cette problématique que travaille l’équipe de Patricia Forgez, chercheuse Inserm, qui en collaboration avec des équipes de l’AP-HP (hôpitaux Cochin, Lariboisière et Saint-Antoine), et de l’Université Paris Descartes développe une thérapie ciblée pour augmenter la sensibilité des tumeurs les plus agressives aux sels de platine, chimiothérapie incontournable contre le cancer du poumon.

Dans de précédents travaux, Patricia Forgez et ses collaborateurs avaient montré que les tumeurs pulmonaires et surtout celles à un stade métastatique surexpriment le récepteur à la neurotensine. Cette dernière est une petite molécule produite dans les intestins et le cerveau, qui se trouve également anormalement surexprimée dans les tumeurs, où en se liant à son récepteur, elle déclenche de manière continue une cascade de signaux stimulant la croissance, la survie et la migration des cellules tumorales. Celles-ci sont ainsi beaucoup plus agressives et sont peu ou pas sensibles aux sels de platine. En corrélant la surexpression du récepteur à la neurotensine avec un plus mauvais pronostic observé chez les malades, les chercheurs ont démontré que ce récepteur est un acteur de la progression tumorale.[1]

Dans cette nouvelle étude, l’équipe de recherche a développé un anticorps neutralisant spécifiquement la forme de neurotensine produite par les tumeurs.[2] Elle l’a testé dans plusieurs modèles expérimentaux chez la souris et a observé que la tumeur régressait de 40 à 65 % en taille et perdait en agressivité. Les souris traitées présentaient ainsi moitié moins de métastases ganglionnaires et pulmonaires que les animaux non traités. Les chercheurs ont également montré que l’administration concomitante de l’anticorps avec un sel de platine permettait de restaurer ou d’améliorer l’efficacité du traitement en améliorant l’accès de la molécule thérapeutique à sa cible.

L’objectif à terme est le développement d’une thérapie ciblée permettant de bloquer le récepteur à la neurotensine afin d’affaiblir les cellules tumorales et d’améliorer leur sensibilité aux sels de platine.

« Presque tous les patients diagnostiqués pour un cancer du poumon bénéficieront à un moment donné de leur prise en charge d’un traitement par les sels de platine, rappelle Jean Trédaniel, co-auteur de l’étude et responsable de l’unité de cancérologie thoracique du Groupe hospitalier Paris Saint-Joseph, que ce soit en première intention ou après échec d’une thérapie ciblée ou d’une immunothérapie. Or, les sels de platine sont toxiques pour l’organisme et il n’est donc pas possible d’augmenter les doses en cas de résistance. Administrer cet anticorps permettrait de rendre la tumeur plus sensible au traitement. En outre, chez la souris, il a été très bien toléré sur le long terme. »

En collaboration avec Inserm Transfert, la SATT Ile de France INNOV, et Fair Journey Biologics, l’équipe de recherche travaille maintenant à développer des anticorps anti-neurotensine utilisables chez l’humain dans l’objectif de débuter un essai clinique. Des résultats encourageants sur le cancer du poumon permettraient d’étendre cette thérapie aux autres cancers exprimant la neurotensine et son récepteur, comme le cancer du sein, de l’ovaire, de l’endomètre, de la prostate, du pancréas, de l’estomac et du côlon.

[1]   Cette découverte a été protégée par un brevet déposé par Inserm Transfert et dont les copropriétaires sont l’Inserm et l’AP-HP. Ce brevet revendique que le récepteur de la neurotensine est un marqueur de l’agressivité tumorale et la neurotensine une cible thérapeutique potentielle.

[2] Cet anticorps a fait l’objet de plusieurs dépôts de demandes de brevets par Inserm Transfert pour le compte de l’Inserm et de l’Université Paris Descartes ; l’un de ces brevets a été délivré fin 2018 aux Etats-Unis.