Macrophages de souris visualisés en imagerie par microscopie confocale. Les noyaux sont visibles en bleu, le réseau d’actine en orange. © Mónica Fernández Monreal, Bordeaux Imaging Centre

Les macrophages, cellules clés du système immunitaire, jouent un rôle central dans le nettoyage de l’organisme en ingérant et détruisant les agents pathogènes (bactéries, virus…) et les cellules endommagées. Des scientifiques de l’Inserm, du CNRS et de l’université de Bordeaux, en collaboration avec des équipes internationales, révèlent que cette fonction bien connue serait assortie d’une autre compétence surprenante : pour supporter leur activité et leur métabolisme, les macrophages seraient capables de se fournir en nutriments directement via la dégradation des bactéries ingérées. Ces travaux, à paraître dans Nature, montrent, en outre, que les macrophages extrairaient plus efficacement les nutriments des bactéries mortes que des bactéries vivantes. Des résultats qui éclairent de manière inédite le sort des pathogènes ingérés par les macrophages et ouvrent de nouvelles perspectives pour le développement de vaccins et d’antibiotiques innovants.

Les nutriments sont des molécules essentielles à l’organisme pour produire de l’énergie, maintenir son métabolisme, et assurer son développement et sa croissance. Ils participent notamment à l’activation, au fonctionnement et à la différenciation des cellules immunitaires. Parmi celles-ci, les macrophages sont des cellules de l’immunité innée qui contribuent à l’entretien et au bon fonctionnement des tissus de l’organisme. Pour ce faire, ces acteurs de l’immunité présentent la propriété d’ingérer diverses particules, débris et pathogènes de grande taille, allant de la cellule lésée ou vieillie aux bactéries et virus, et de les dégrader en les digérant ; ce phénomène est appelé « phagocytose ».

Si, chez les mammifères, la plupart des cellules consomment les nutriments provenant de l’alimentation, certaines présentent des compétences additionnelles leur permettant d’aller chercher des nutriments par des procédés alternatifs. De précédentes études ont par exemple montré que certains phagocytes[1] étaient capables d’extraire des nutriments à partir des cellules mortes qu’ils digéraient. Cependant, jusqu’à présent, les scientifiques ne savaient pas si cette particularité s’appliquait uniquement à la phagocytose des cellules propres à l’organisme, ou si elle pouvait également fonctionner pour extraire les nutriments des organismes pathogènes (bactéries, virus…) phagocytés.

Un groupe de recherche international codirigé par Johan Garaude, chercheur Inserm au sein de l’unité Immunologie conceptuelle, expérimentale et translationnelle – ImmunoConcEpT (Inserm/CNRS/Université de Bordeaux), s’est ainsi intéressé à la phagocytose des bactéries par les macrophages et à son rôle potentiel dans le métabolisme de ces derniers.

Dans cette optique, les scientifiques ont comparé le métabolisme de macrophages dans différents milieux : en présence de bactéries vivantes, de bactéries mortes, ou encore uniquement en présence d’un composant de la membrane de ces bactéries, bien connue pour activer les macrophages.

Leurs résultats montrent que les macrophages ayant phagocyté les bactéries entières, qu’elles soient mortes ou vivantes, présentaient une activité métabolique liée à l’utilisation des nutriments très différente de ceux ayant été activé uniquement par le composant de la membrane bactérienne.

« Ceci suggère que la fonction des macrophages pourrait aller bien au-delà de la détection et de la simple destruction des bactéries, analyse Johan Garaude : ils semblent en effet capables de les exploiter comme source de nutriments pour soutenir leur propre métabolisme et ainsi assurer la spécificité de leur fonction d’alarme du système immunitaire. »

L’équipe de recherche montre en outre que l’efficacité de ce recyclage métabolique dépend de la viabilité des bactéries : les bactéries mortes s’avèrent être des ressources plus efficaces que les bactéries vivantes ; les macrophages ayant internalisé des bactéries mortes présentaient une meilleure activité de transport et d’utilisation des nutriments issus de leur dégradation. Ainsi, ceux ayant phagocyté des bactéries mortes possédaient de bien meilleures chances de survie dans un milieu appauvri en nutriments, contrairement à ceux qui avaient phagocyté des bactéries vivantes.

« Cette différence pourrait constituer un avantage pour la survie des macrophages dans les tissus infectés, lorsque les nutriments sont rares car déjà consommés par des bactéries se reproduisant rapidement », explique Johan Garaude.

L’étude met en évidence que cette mobilisation différenciée des nutriments est orchestrée par un mécanisme interne aux macrophages[2]. Celui-ci aurait pour fonction de restreindre le prélèvement de nutriments par le macrophage lors de la phagocytose d’une bactérie vivante. Il pourrait également limiter l’accumulation excessive de nutriments au sein du macrophage, lorsque celui-ci doit digérer en simultané un grand nombre de bactéries.

« Cela pourrait être un mécanisme protecteur pour éviter aux macrophages d’utiliser des molécules potentiellement dangereuses, qui seraient dérivées d’agents infectieux, ou encore pour réguler l’intensité de la réaction inflammatoire à l’infection, en limitant l’accès à des nutriments qui pourraient la « booster » », complète Juliette Lesbats, docteure de l’université de Bordeaux et première autrice de ces travaux.

« Nos résultats mettent en évidence la capacité des phagocytes à ajuster leur métabolisme cellulaire au « potentiel nutritif » représenté par les bactéries phagocytées, précise la chercheuse. Ils montrent comment, associée à une capacité de détection de la viabilité microbienne, cette compétence permet de réguler l’adaptation métabolique des cellules immunitaires. »

Bien que l’importance de ce mécanisme lors d’infections bactériennes reste encore à explorer, cette étude ouvre de nouvelles perspectives prometteuses pour lutter contre les résistances aux antibiotiques ou pour imaginer de nouvelles approches vaccinales.

[1] Cellules capables de phagocytose.

[2] Il s’agit de la voie de signalisation intracellulaire mTORC1.

Observation au microscope électronique à transmission de vésicules émises par la bactérie Pseudomonas aeruginosa produisant CprA. Image obtenue par coloration négative. © Audrey Goman et Priscilla Branchu.

Chaque année, la bactérie Pseudomonas aeruginosa est à l’origine de centaines de milliers de décès à travers le monde faisant d’elle l’une des cinq bactéries les plus mortelles. Sa résistance croissante aux antibiotiques la rend d’autant plus inquiétante. Pour la première fois, un mécanisme complexe d’antibiorésistance et de virulence a pu être décrit par une équipe de l’Ecole nationale vétérinaire de Toulouse (ENVT), l’Institut national de recherche pour l’agriculture, l’alimentation et l’environnement (INRAE), l’Institut national de la santé et de la recherche médicale (Inserm), et de l’Université de Toulouse, réunie au sein de l’Institut de recherche en santé digestive (IRSD) de Toulouse. Cette découverte majeure offre de nouvelles perspectives pour développer des thérapies capables de réduire la menace que représentent ces bactéries infectieuses. L’étude a été publiée dans Journal of extracellular vesicles, le 22 janvier.

Pseudomonas aeruginosa représente une menace sanitaire majeure, notamment par son caractère opportuniste. Cette bactérie est particulièrement redoutable dans les unités de soins intensifs et chez les patients atteints de mucoviscidose, où elle peut déclencher des infections respiratoires sévères, qu’elles soient temporaires ou persistantes. Or, cette bactérie développe des stratégies lui permettant de survivre aux traitements antibiotiques, la rendant de plus en plus difficile à traiter. C’est précisément un de ces mécanismes d’antibiorésistance qui a été étudié par l’équipe du professeur Eric Oswald, de l’Université de Toulouse, praticien hospitalier au CHU de Toulouse.

Chez certaines bactéries, comme P. aeruginosa, une protéine particulière, CprA, contribue à la résistance à la colistine – un antibiotique utilisé généralement en dernier recours – ainsi qu’aux peptides antimicrobiens, naturellement produits par notre corps pour combattre les infections. Elle est codée par le gène cprA, présent chez toutes les souches de P. aeruginosa et son expression est induite quand la bactérie est traitée avec la colistine.

« Quand il s’exprime, le gène cprA entraîne un phénomène redoutable », explique Eric Oswald, « il conduit à la production de vésicules provenant de la membrane externe de la bactérie. »

Ces vésicules se présentent sous la forme de minuscules bulles projetées depuis la bactérie et qui agissent comme de véritables armes biologiques. Dans notre organisme, elles perturbent un processus essentiel de nettoyage des cellules endommagées et de destruction des agents infectieux : l’autophagie. En paralysant ce mécanisme, les vésicules permettent à la bactérie de mieux se protéger et de causer des infections plus graves. Elles entraînent aussi une réponse inflammatoire excessive, aggravant les dégâts causés par l’infection.

L’étude, fruit d’une collaboration de scientifiques français et japonais, révèle que la dangerosité de ces vésicules réside dans leur composition particulière. « L’expression du gène cprA va permettre à la bactérie de modifier les lipides de la membrane bactérienne, conférant aux vésicules qui en sont projetées des propriétés hautement toxiques », souligne le professeur de l’Université de Toulouse.

Des expériences menées en laboratoire ont démontré que CprA est essentielle à la virulence de P. aeruginosa.Une version de la bactérie modifiée pour ne pas produire CprA s’est révélée bien moins agressive que la version normale, démontrant l’importance de cette protéine dans la capacité de la bactérie à causer des infections graves.

Cette découverte prend également une dimension plus large, car des mécanismes similaires ont été observés par les chercheurs chez d’autres bactéries pathogènes.

« Certaines souches très pathogènes de Escherichia coli produisent une protéine, HlyF avec les mêmes propriétés que CprA » Des versions similaires de ces protéines ont également été trouvées lors de cette étude chez d’autres bactéries pathogènes comme Yersinia pestis (responsable de la peste) et Ralstonia solanacearum (responsable d’une maladie redoutable notamment pour la pomme de terre et la tomate).

Ces résultats ouvrent de nouvelles perspectives thérapeutiques prometteuses pour lutter contre des bactéries pathogènes pour l’homme, mais aussi les animaux et les plantes. En identifiant cette nouvelle famille de facteurs de virulence chez cette famille de bactéries, dites Gram-négatives, Eric Oswald et ses collègues ont mis en lumière de potentielles cibles pour le développement de nouveaux traitements. Ces découvertes pourraient permettre de contourner les mécanismes de résistance en ciblant spécifiquement ces protéines, offrant ainsi de nouvelles solutions pour combattre les infections résistantes aux antibiotiques.

Coupe de tissu intestinal avec un marquage des cellules immunitaires. © Héloïse Rytter

Largement utilisés par l’industrie agroalimentaire, les agents émulsifiants, un type d’additifs alimentaires, sont retrouvés dans de nombreux aliments de notre quotidien (pain de mie, glaces, crème fraîche, laits végétaux…). Les effets de leur consommation sur la santé sont devenus un véritable sujet de santé publique, tant leur présence dans l’alimentation actuelle est importante. Benoit Chassaing, directeur de recherche Inserm et responsable de l’équipe Interactions Microbiote-Hôte à l’Institut Pasteur (Inserm/Université Paris Cité/CNRS), a précédemment montré que ces additifs pourraient favoriser le développement de maladies inflammatoires chroniques et de dérégulations métaboliques en agissant directement sur notre microbiote intestinal. Dans une nouvelle étude, publiée dans le journal Gut, son équipe et lui ont développé un modèle de microbiote humain capable de prédire la sensibilité de chacun à un agent émulsifiant, et ceci grâce à un simple échantillon de selles. Cette découverte ouvre ainsi la voie à une approche de nutrition personnalisée fondée sur le microbiote intestinal afin de maintenir une bonne santé intestinale et métabolique.

L’industrie agroalimentaire a de plus en plus recours à de nombreux additifs afin d’améliorer la texture et d’allonger la durée de conservation de ses produits. Plusieurs études ont fait état de leurs effets néfastes sur la santé intestinale et métabolique, en lien avec leurs interactions avec notre microbiote. En 2015, Benoit Chassaing, directeur de recherche à l’Inserm, s’était notamment intéressé aux effets sur le microbiote et la santé intestinale de la consommation d’un émulsifiant, le carboxyméthylcellulose (CMC), communément retrouvé dans les brioches industrielles, le pain de mie ou encore les glaces[1]. Les résultats de ses recherches suggéraient alors qu’une consommation à long terme de cet additif pouvait impacter négativement le microbiote et, par conséquent, favoriser les maladies inflammatoires chroniques ainsi que des dérégulations métaboliques.

Par la suite, lors d’un essai clinique mené sur des volontaires sains, le chercheur et son équipe ont pu montrer que nous ne sommes pas tous égaux face aux agents émulsifiants : certaines personnes, dites sensibles, possèderaient un microbiote très réactif à ces composés, tandis que d’autres semblent posséder un microbiote complètement résistant aux impacts négatifs de ces additifs. Cette classe d’additifs alimentaires étant omniprésente dans notre alimentation moderne, il est alors apparu nécessaire de mieux comprendre ces variations de sensibilité entre individus, afin de promouvoir une meilleure santé intestinale et métabolique.

Dans cette optique, l’équipe dirigée par Benoit Chassaing est ainsi parvenue à prédire la sensibilité d’une personne donnée à un agent émulsifiant, via une analyse approfondie de son microbiote.

Pour cela, les chercheurs ont développé un modèle de microbiote en laboratoire capable de reproduire le microbiote humain. Ce modèle a permis aux chercheurs de tester in vitro l’effet du CMC sur différents microbiotes. Ils ont ici aussi observé qu’un microbiote donné peut être soit sensible soit résistant à cet agent émulsifiant. De plus, la sensibilité prédite d’un microbiote donné a pu être parfaitement validée grâce à des approches de transfert de microbiote dans un modèle souris, avec l’observation que seuls les microbiotes prédits sensibles aux agents émulsifiants étaient en effet capables de conduire à une colite sévère chez les animaux consommant du CMC.

Les chercheurs ont par la suite identifié, à partir d’échantillons de selles, une signature spécifique (analyse de l’ADN bactérien contenu dans notre microbiote intestinal) de  la sensibilité au CMC, permettant ainsi de prédire parfaitement, grâce à de simples analyses moléculaires, si un microbiote donné est sensible ou résistant à cet agent émulsifiant.

« Ces découvertes pourraient être utilisées dans un futur proche afin de déterminer la sensibilité ou la résistance d’une personne à des agents émulsifiants, et ceci afin de proposer à chacun un programme nutritionnel adapté, explique Benoit Chassaing, directeur d’une équipe de recherche Inserm à l’Institut Pasteur et dernier auteur de l’étude.

« Détecter cette sensibilité chez les personnes saines pourrait, de plus, permettre d’éviter la survenue de certains troubles intestinaux – et chez les patients malades, d’empêcher la progression de la maladie ou d’en atténuer les symptômes. »

Les scientifiques vont maintenant exploiter une cohorte bien plus large de patients atteints de la maladie de Crohn afin de valider ces approches prédictives de sensibilité d’un patient donné à ces additifs. Ils tentent aussi désormais d’expliquer les raisons moléculaires de cette sensibilité du microbiote intestinal aux agents émulsifiants, et essayent d’identifier des approches visant à modifier la sensibilité individuelle à ces additifs alimentaires.

[1]Le CMC est aussi désigné E466 sur les produits transformés.

Micrographie électronique à transmission colorisée de particules du virus mpox (orange) trouvées dans une cellule infectée (marron), cultivée en laboratoire. Image prise au NIAID Integrated Research Facility (IRF), Fort Detrick, Maryland. © NIAID

L’Afrique centrale, et la République démocratique du Congo (RDC) en particulier, paie un lourd tribut face aux flambées épidémiques successives de mpox. Jusqu’à présent, la diversité génétique du virus n’avait pas été bien documentée dans cette région du monde. Pour la première fois, dans le cadre du projet AFROSCREEN[1] et du projet PANAFPOX[2], des équipes de l’Institut National de Recherche Biomédicale (INRB) en RDC, de l’IRD et de l’Inserm ont fourni de nouvelles informations importantes concernant la diversité génétique de mpox circulant en RDC et sur le type de transmission prédominant. Le résultat de ces travaux vient de paraître sur le site internet de Cell le 24 octobre 2024.

La maladie mpox est une zoonose transmise à l’humain très probablement par les rongeurs. Le premier cas a été reporté en 1970 en République démocratique du Congo (RDC). Cette maladie, qui était endémique et concernait des zones principalement rurales et forestières en Afrique de l’Ouest et du centre depuis plusieurs décennies, a touché plusieurs pays du monde en 2022, y compris des pays européens. Pour la première fois, cette maladie s’est propagée rapidement entre individus, par contact sexuel, un mode de transmission peu observé jusqu’alors. De par son ampleur, la flambée épidémique a donné lieu à une déclaration d’une urgence de santé publique de portée internationale.

Le virus mpox responsable de la maladie se distingue en deux principaux clades*. Le clade I, la souche « historique » du virus, que l’on retrouve dans le Bassin du Congo et en Afrique centrale, et le clade II, présent en Afrique de l’Ouest, avec le clade IIb, originaire du Nigeria qui est à l’origine de la pandémie de 2022.

Le pays le plus touché au monde est la RDC, avec un nombre de cas qui a doublé ces dernières années, passant d’environ 3 000 cas en 2021 à 5 600 en 2022, de plus de 14 000 en 2023 à plus de 20 000 au 1^er septembre 2024. Cette hausse s’accompagne d’une expansion préoccupante de la zone de propagation du virus en Afrique centrale, d’abord dans la partie est de la RDC et dans les zones urbaines comme la capitale Kinshasa, puis dans des pays frontaliers indemnes jusqu’à présent (Rwanda, Burundi, Kenya et Ouganda). La gravité de la situation épidémiologique a conduit pour la deuxième fois l’Organisation mondiale de la santé à déclarer, le 14 août 2024, l’épidémie de mpox comme une urgence de santé publique de portée internationale. Ces nouvelles infections ont été attribuées au clade Ib, un nouveau variant du clade I présentant des mutations de type APOBEC3** qui témoignent d’une adaptation du virus aux hôtes humains.

Le but de l’étude menée en RDC, entre février 2018 et mars 2024, était de voir si l’augmentation du nombre de cas dans le pays résultait d’un emballement de la transmission zoonotique ou bien d’une évolution du virus qui favoriserait la transmission interhumaine. Le génome de 337 virus provenant de 14 des 26 régions du pays a été séquencé. Toutes les nouvelles séquences du virus provenant de la province orientale du Sud-Kivu correspondaient au clade Ib récemment décrit. Ce variant est associé à une transmission par contact sexuel et à une transmission interhumaine soutenue. La diversité génétique limitée est compatible avec son émergence récente en 2023. Tous les autres génomes, originaires des autres provinces, soit 95 % des cas, appartenaient au clade Ia qui se caractérise par une grande diversité génétique et un faible nombre de mutations APOBEC3 par rapport au clade Ib. Le résultat de l’étude suggère donc une prédominance de la transmission zoonotique du virus dans la population humaine. La co-circulation de lignées virales génétiquement diverses dans de petites zones géographiques sous-entend même des multiples introductions zoonotiques sur une courte période à partir d’une ou de plusieurs espèces réservoirs.

Pour la première fois, un grand nombre de séquences de virus mpox de clade I a été analysé. Cette étude a fourni de nouvelles informations importantes concernant la diversité génétique des virus mpox circulant en RDC et montre qu’on y trouve deux modes de transmission : la transmission zoonotique qui prédomine (clade Ia) et la transmission inter-humaine qui émerge (clade Ib) au Sud-Kivu et se propage rapidement vers d’autres régions de la RDC et dans les pays voisins. La présence de plusieurs variants du clade I dans les zones urbaines, en particulier Kinshasa, souligne également la nécessité de continuer à surveiller l’évolution de la diversité des souches virales en RDC et les modes de transmission du virus mpox. Il est aussi urgent de mieux documenter les animaux réservoirs impliqués dans les transmissions zoonotiques.

* groupe d’organismes, vivants ou ayant vécu, comprenant un organisme particulier et la totalité de ses descendants.

** les APOBEC3 (Apolipoprotein B Editing Complex) sont des protéines qui aident à protéger contre les infections virales.

[1] Projet coordonné par l’ANRS MIE en partenariat avec l’IRD et l’Institut Pasteur, et financé par l’Agence française de développement (AFD)

[2] Projet multidisciplinaire avec une approche « Une seule santé » (One Health), financé par l’ANRS MIE

Dans ce travail, les scientifiques ont analysé l’immunité cellulaire chez 230 participants en Guinée. © Aurélie Wiedemann

Des épidémies de maladies à virus Ebola surviennent périodiquement dans plusieurs pays d’Afrique subsaharienne. Deux vaccins ont déjà reçu une préqualification[1] de l’OMS contre l’espèce Ebolavirus Zaïre. Néanmoins, les informations concernant la réponse immunitaire à long terme à ces vaccins demeurent encore parcellaires. Il est nécessaire de consolider les connaissances sur le sujet pour continuer à développer les stratégies de vaccination les plus sûres et efficaces possible, chez les adultes comme chez les enfants. Dans une nouvelle étude menée en Guinée, des scientifiques du Vaccine Research Institute (VRI), de l’Inserm et de l’université Paris-Est Créteil (unité 955 Institut Mondor de recherche biomédicale)[2] ont franchi une étape supplémentaire dans cette direction. Ils ont en effet montré que la réponse immunitaire cellulaire induite par trois stratégies vaccinales différentes se maintient jusqu’à cinq ans après la vaccination. Ces résultats, qui viennent conforter les stratégies vaccinales actuelles contre Ebola, sont publiés dans Nature Communications.

Le virus Ebola est responsable de fortes fièvres et d’hémorragies souvent mortelles. De nombreux pays d’Afrique subsaharienne font régulièrement face à des flambées épidémiques. En Afrique de l’Ouest, en 2014, le virus Ebola a ainsi provoqué la plus grande épidémie connue jusqu’à présent. Il a depuis réémergé plusieurs fois en République démocratique du Congo (RDC), mais aussi en Guinée. La vaccination constitue aujourd’hui l’un des outils les plus efficaces pour lutter contre la maladie, et l’un des enjeux majeurs pour la recherche est de continuer à améliorer les connaissances sur la réponse immunitaire induite à long terme par les vaccins actuellement disponibles.

Depuis 2019, deux vaccins ont obtenu une préqualification de l’Organisation mondiale de la santé (OMS) contre la souche Ebolavirus Zaïre : le vaccin rVSVΔG-ZEBOV-GP (Ervebo^®), développé par Merck, et la stratégie vaccinale comprenant les vaccins Ad26.ZEBOV (Zabdeno^®) et MVA-BN-Filo (Mvabea^®) de Janssen.

En 2022, le consortium international PREVAC (voir encadré final), comprenant des équipes de l’Inserm, du NIH (National Institute of Health) et de la London School of Hygiene and Tropical Medicine (LSHTM) a publié une étude dans le New England Journal of Medicine s’intéressant à la sûreté et l’efficacité de trois schémas vaccinaux :

• le premier schéma vaccinal testé consistait à injecter une dose du vaccin Ad26.ZEBOV suivie 56 jours plus tard d’une dose de MVA-BN-Filo ;
• le deuxième schéma consistait à injecter une dose de rVSVΔG-ZEBOV-GP ;
• enfin, le troisième schéma commençait par une dose de rVSVΔG-ZEBOV-GP suivie, 56 jours après, d’un rappel avec ce même vaccin.

Les résultats publiés ont montré une forte réponse anticorps sérique suite à la vaccination 12 mois après l’entrée dans l’étude. Cependant, il était essentiel d’obtenir des informations sur le maintien de la réponse à long terme et notamment sur la réponse cellulaire (voir encadré ci-dessous).

En décembre 2023, le suivi à 5 ans des participants de l’essai clinique PREVAC s’est achevé, les résultats sont en cours d’analyse et permettront d’évaluer l’immunité à long terme induite par les vaccins. Les scientifiques ont analysé l’immunité cellulaire chez 230 participants en Guinée, juste après vaccination, à un an et cinq ans après vaccination.

« Il s’agit de la première étude issue du consortium PREVAC à s’intéresser spécifiquement à la réponse immunitaire cellulaire des participants. Elle vient compléter les connaissances déjà acquises sur la réponse humorale à un an et propose les premiers résultats de suivi à 5 ans », souligne Aurélie Wiedemann, immunologiste au VRI et à l’Institut Mondor de recherche biomédicale (Inserm/Université Paris-Est Créteil) et première autrice de l’étude.

À partir de prélèvements sanguins réalisés à Conakry, les scientifiques ont pu analyser la réponse des lymphocytes T CD4+ et CD8+ à la vaccination. Ils ont montré la présence de cellules T CD4+ anti-Ebola cinq ans après la vaccination, quel que soit le schéma vaccinal. La persistance de ces réponses est importante pour le maintien de la mémoire immunitaire humorale en cas d’exposition au virus Ebola. Les auteurs montrent d’ailleurs, chez un sous-groupe de volontaires, une corrélation entre la réponse cellulaire T CD4+ et la quantité d’anticorps spécifiques à long terme.

Si la réponse T CD4+ est importante pour le maintien d’une réponse anticorps, la présence de cellules T CD8+ cytotoxiques est également cruciale pour une protection antivirale efficace. Une réponse T CD8+ spécifique a été mise en évidence chez les individus vaccinés par deux des trois schémas vaccinaux.

« Ces résultats seront complétés prochainement par les données de la réponse humorale – sur la production d’anticorps – issues de l’ensemble des pays du consortium PREVAC, sur un plus grand nombre de participants. Toutefois, ces résultats sont prometteurs et suggèrent que la vaccination contre le virus Ebola peut induire une immunité durable. Ils ouvrent également la voie à un ajustement des stratégies de vaccination actuelles, en permettant d’évaluer, par exemple, la nécessité d’un rappel vaccinal à long terme », précise Yves Lévy, directeur du VRI et dernier auteur de l’étude.

En 2020, l’équipe avait également publié une étude dans Nature Communications sur l’immunité des personnes ayant survécu à une infection par le virus Ebola, deux ans après leur sortie de l’hôpital. Un des prochains axes de recherche pourrait consister à comparer la réponse immunitaire à long terme de ces survivants avec celle induite par la vaccination, afin d’identifier des corrélats de protection[3] possibles contre l’infection, ceux-ci étant pour l’instant indéterminés.

Ainsi, cette nouvelle étude pourrait contribuer à identifier les réponses vaccinales qui seraient efficaces contre l’infection, à améliorer les stratégies vaccinales actuelles, et à définir des stratégies vaccinales de rappel à long terme pour maintenir la protection des personnes particulièrement à risque comme les travailleurs de santé en Afrique.

[1]La préqualification signifie qu’un vaccin satisfait aux normes de qualité, d’innocuité et d’efficacité de l’OMS. Sur la base de cette recommandation, les organismes du système des Nations unies et l’alliance Gavi peuvent acheter le vaccin pour les pays à risque.

[2]Cette analyse a été effectuée en collaboration avec l’équipe SISTM du Bordeaux Population Health Research Center (unité 1219 Inserm/Université de Bordeaux).

[3]Ce sont des marqueurs immunologiques qui sont associés à la protection contre une infection : par exemple le taux d’anticorps post-vaccination contre l’hépatite B est un bon corrélat de la protection. Autrement dit, dans le contexte de la vaccination, ils désignent les paramètres que les scientifiques surveillent pour savoir si le vaccin fonctionne et protège efficacement contre l’infection.

Présence d’hepcidine (visualisée en marron) dans l’épiderme d’un patient souffrant de psoriasis pustuleux. © Élise Abboud

 Le psoriasis est une maladie inflammatoire chronique caractérisée par une multiplication rapide et excessive des cellules de la peau. Si la recherche progresse et que certains traitements peuvent déjà améliorer le quotidien des patients, cette pathologie demeure toujours incurable. L’équipe menée par Carole Peyssonnaux, directrice de recherche Inserm à l’Institut Cochin (Inserm/CNRS/Université Paris Cité) a montré qu’une hormone qui régule le fer dans l’organisme, appelée hepcidine, est produite par la peau des patients et est essentielle pour déclencher le psoriasis. Cette découverte ouvre de nouvelles pistes de traitement. Des médicaments bloquant l’action de l’hepcidine pourraient en effet être une alternative thérapeutique dans le psoriasis. Ces résultats sont publiés dans la revue Nature Communications.

Le psoriasis est une maladie inflammatoire chronique qui s’exprime principalement au niveau de la peau. C’est une maladie fréquente touchant 2 à 3 % de la population mondiale. Malgré de nombreuses options de traitement disponibles pour améliorer la prise en charge des patients, le psoriasis demeure aujourd’hui une pathologie chronique, qui ne peut être définitivement guérie.

Caractérisée par des plaques rouges recouvertes de squames, la maladie se manifeste par une prolifération excessive des cellules de l’épiderme ainsi que par un excès de cellules immunitaires au niveau de la peau, qui s’accompagne d’une réaction inflammatoire locale.

Au cours des dernières décennies, de nombreux progrès ont été faits dans la compréhension de la maladie, comme l’identification de certains facteurs génétiques. Plusieurs études, dont les résultats sont encore peu connus de la communauté scientifique, ont aussi montré qu’il y avait une accumulation de fer dans la peau des patients souffrant de psoriasis. On sait qu’au niveau de l’organisme, la régulation des niveaux de fer est contrôlée par une hormone : l’hepcidine. Celle-ci est principalement synthétisée par le foie, mais peut être produite par d’autres organes ou tissus en conditions pathologiques.

Depuis des années, l’équipe Fer et Immunité de l’Institut Cochin, dirigée par Carole Peyssonnaux, directrice de recherche à l’Inserm, s’intéresse de près à l’hepcidine. Malgré la présence avérée de fer dans l’épiderme des patients atteints de psoriasis, la production par la peau et le rôle potentiel de cette « hormone du fer » dans le psoriasis n’avaient jamais été investigués. Les chercheurs ont donc décidé d’aller étudier cette piste de plus près.

L’équipe[1] a d’abord montré que l’hepcidine était exprimée dans la peau des patients atteints de psoriasis, particulièrement dans les formes sévères comme le psoriasis pustuleux, qui se caractérise par une accumulation d’un type de globules blancs – les neutrophiles – au sein de l’épiderme.

Afin d’étudier plus précisément le rôle de l’hepcidine dans le psoriasis, l’équipe a ensuite développé de nouveaux modèles murins dans lesquels le gène de l’hepcidine était spécifiquement inactivé ou surexprimé dans l’épiderme. Les scientifiques ont alors montré que lorsque le gène de l’hepcidine était activé, certaines caractéristiques du psoriasis étaient induites, notamment les lésions de la peau et le recrutement des neutrophiles dans l’épiderme. À l’inverse, quand le gène était inactivé, les marqueurs du psoriasis disparaissaient.

« L’hepcidine joue un rôle clé dans le développement du psoriasis. À partir de nos résultats, nous montrons que lors du déclenchement du psoriasis, l’hepcidine produite par l’épiderme joue un rôle crucial dans la rétention du fer dans les cellules de la peau. Le fer étant un métal essentiel pour la prolifération cellulaire, cette rétention du fer favorise la division des cellules de l’épiderme de la peau “psoriasique”. D’autre part la rétention de fer médiée par l’hepcidine contribue également au recrutement des neutrophiles, une autre caractéristique des lésions cutanées psoriasiques, notamment pustuleux », précise Carole Peyssonnaux.

La prochaine étape serait d’approfondir ces résultats, dans la perspective de développer des médicaments qui bloqueraient l’action de l’hepcidine et qui pourraient donc être bénéfiques aux patients atteints de psoriasis, notamment chez ceux qui souffrent d’une forme aiguë et résistante. Dans cette optique, l’équipe développe, avec le soutien d’Inserm Transfert[2], de nouveaux médicaments capables de neutraliser l’hepcidine, afin de les tester dans des modèles animaux de psoriasis.

« À l’avenir, si nos résultats s’avéraient concluants, de tels médicaments pourraient être utilisés comme traitement d’entretien après une poussée ou, pendant les phases de rémission, afin de prévenir la récurrence de la maladie. Des études complémentaires permettront de déterminer si l’hepcidine joue également un rôle dans d’autres maladies inflammatoires de la peau », conclut Carole Peyssonnaux.

[1]En collaboration avec les équipes de Selim Aractingi (hôpital Cochin) et d’Hervé Bachelez (hôpital Saint-Louis)

^[2] Brevet WO2016/146587 / EP3268027B1 et US11203753B2

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