Des chercheurs viennent de montrer que le parasite Plasmodium vivax, l’un des principaux agents du paludisme, s’avère capable d’infecter des populations considérées jusqu’à présent comme naturellement protégées du fait de leur groupe sanguin. Cette découverte inattendue remet en cause certaines stratégies de vaccination. Elle alerte en outre sur la possibilité d’une progression du parasite P. vivax dans des régions du monde d’où il est actuellement absent. Ce travail multidisciplinaire, publié dans la revue PNAS, a été réalisé dans le cadre d’une collaboration internationale, impliquant des équipes malgaches (Institut Pasteur de Madagascar – Service de Lutte contre le Paludisme, ministère de la Santé), françaises (Institut Pasteur à Paris, unité associée au CNRS, Institut National de la Transfusion Sanguine, unité associée à l’Inserm) et américaines (Université de Cleveland aux Etats-Unis).

Le paludisme tue dans le monde près d’un million de personnes par an. Il est dû à un parasite, Plasmodium, dont les deux principales espèces sont Plasmodium falciparum, très présent en Afrique, et Plasmodium vivax, majoritaire en Asie et en Amérique du sud. Les données épidémiologiques et expérimentales montraient jusqu’à présent que P. vivax ne pouvait pas infecter les personnes dont les globules rouges ne possédaient pas à leur surface la protéine Duffy. Celle-ci est le récepteur du parasite à la surface des hématies, ses cellules cibles et son absence empêche l’invasion par P. vivax. Les populations de groupe sanguin Duffy-négatif étaient donc considérées comme naturellement protégées contre l’infection par P. vivax, ce qui peut expliquer l’absence de ce parasite en Afrique, où les populations sont exclusivement ou très majoritairement de groupe sanguin Duffy-négatif.

© Inserm, D. Camus Plasmodium dans le globule rouge

Les chercheurs, sous la direction de Didier Ménard (Institut Pasteur de Madagascar), d’Odile Mercereau-Puijalon (Institut Pasteur, Paris) et Peter A. Zimmerman (School of Medicine, Cleveland, EU), viennent d’apporter la preuve que ce récepteur Duffy n’est pas ou n’est plus indispensable à P. vivax pour infecter les globules rouges. Leur étude montre qu’à Madagascar, où les populations Duffy-positives d’origine indonésienne ou asiatique se sont mélangées avec les populations Duffy-négatives d’origine africaine, P. vivax infecte les globules rouges des personnes de groupe sanguin Duffy-négatif chez lesquelles il provoque des accès palustres. Le parasite aurait donc réussi à s’affranchir de sa dépendance au récepteur Duffy, et à utiliser une autre voie, encore inconnue, pour entrer dans la cellule-cible.

Ces travaux mettent ainsi à mal un dogme solidement établi depuis plus de 30 ans. Ils remettent également en cause les approches de recherche vaccinale qui prennent pour cible la protéine de surface du parasite se liant au récepteur Duffy.

« Alors que P. vivax menace plus de 2 milliards d’individus dans le monde et provoque 70 à 80 millions de cas par an, précise Odile Mercereau-Puijalon, nos résultats montrent qu’il est maintenant capable de s’affranchir des barrières génétiques de l’hôte et alertent en outre sur le risque de transmission du parasite à des populations Duffy-négatives, dans des régions d’où il était jusqu’à présent pratiquement absent ».

L’asthme et ses symptômes sont liés à une réaction excessive du système immunitaire, habituellement en charge de la défense de l’organisme. L’équipe de Lucette Pelletier et Jean-Charles Guéry, unité Inserm/UPS 563 « Centre de physiopathologie Toulouse Purpan », vient, en comprenant mieux la raison de ce dérèglement, de cerner un mécanisme pouvant faire l’objet d’une application thérapeutique. Ces travaux sont publiés en ligne dans le American Jounal of Respiratory and Critical care Medicine.

Les allergies, qu’elles soient cutanées, alimentaires ou respiratoires sont provoquées par une réponse excessive, un véritable « emballement »du système immunitaire. Les lymphocytes T sont les acteurs clefs et les véritables chefs d’orchestre de cette réaction, ici exagérée. Le calcium, élément essentiel à l’activation de ces cellules est capté par l’intermédiaire de « canaux calciques », implantés dans la paroi des lymphocytes. En conséquence, trouver des inhibiteurs de ces canaux calciques, permettrait, en les régulant, de contrôler l’ensemble de la réaction immunitaire dans des maladies où ils sont anormalement suractivées (maladies auto-immunes comme la sclérose en plaques, allergies…).

© Inserm, Pelletier L. Les images de la partie gauche montrent l’aspect caractéristique de l’inflammation pulmonaire dans l’asthme avec un épaississement de la paroi des
bronches, beaucoup de cellules inflammatoires et une production anormale de mucus. Les souris traitées par l’inhibiteur des canaux calciques (à droite) sont complètement protégées.

Dans le cas de l’asthme, c’est une certaine catégorie de lymphocytes T, les « Th2 », normalement chargés de coordonner la réponse contre les parasites, qui est impliquée. L’équipe de Lucette Pelletier et Jean-Charles.Guéry a identifié un type de canaux calciques présent seulement dans ces Th2 et dont l’activation est nécessaire aux fonctions de ces derniers. Les scientifiques se sont alors attachés à trouver une solution permettant de neutraliser de manière sélective ces canaux, afin de pouvoir traiter spécifiquement des maladies allergiques sans modifier le fonctionnement de l’ensemble du système immunitaire. Dans cette optique, ils ont introduit in vitro, dans des Th2, un brin d’ADN s’hybridant spécifiquement à l’ARNm (molécule intermédiaire entre l’ADN et les protéines) codant pour ces canaux calciques.

Cette séquence d’ADN courte, appelée « anti-sens » s’est avérée capable de diminuer de façon importante la quantité de canaux présents dans les Th2, entraînant alors l’incapacité de ces cellules à s’activer. De façon remarquable, le même ADN anti-sens administré in vivo par voie intranasale s’avère également très efficace chez la souris asthmatique.

Pour les chercheurs, la prochaine étape consiste à appliquer cette thérapie chez l’homme. Pour cela, ils devront dans un premier temps montrer que les Th2 humains expriment ces canaux calciques particuliers. Par la suite, ils adapteront la stratégie utilisée chez la souris pour déterminer des séquences anti-sens capables d’inhiber la fonction des lymphocytes Th2 humains. Cette application thérapeutique pourrait finalement être envisagée non seulement dans l’asthme mais encore dans d’autres pathologies de type allergique.

La lymphocytopénie T CD4 idiopathique est une pathologie ayant de fortes similitudes avec le sida mais dont la cause reste inconnue. Elle est caractérisée par un important déficit immunitaire des lymphocytes T CD4 entraînant des infections opportunistes graves. A ce jour, aucun agent infectieux n’a été détecté chez les patients qui en sont atteints. Pour la première fois, des équipes de chercheurs et de cliniciens de l’Institut Pasteur, de l’AP-HP, de l’Inserm, du CNRS et de l’université Paris-Descartes ont mis en évidence un mécanisme physiopathologique commun à tous les patients étudiés. Ces équipes ont également montré l’efficacité d’un traitement par l’Interleukine-2 (molécule messagère du système immunitaire) chez les mêmes patients. Ces travaux sont publiés en ligne dans la revue Blood.

La lymphocytopénie idiopathique est une pathologie rare mais grave dont la cause n’est pas connue : elle est caractérisée par une importante diminution du nombre de lymphocytes T CD4 circulants et l’apparition d’infections opportunistes graves, voire mortelles (cryptoccocose, la plus fréquente, pneumocystose, mycobactérioses, infections à cytomégalovirus …) évoquant le sida, mais aucun agent infectieux étiologique n’a jamais été caractérisé chez les patients.

© Inserm, L. Guillevin Cytomégalovirus (CMV), surrénale (x 800)

Les équipes de chercheurs et de cliniciens de l’Institut Pasteur, de l’AP-HP, de l’Inserm, du CNRS et de l’université Paris-Descartes, sous la coordination du Pr Olivier Lortholary, unité de Mycologie moléculaire de l’Institut Pasteur, Centre d’infectiologie Necker-Pasteur et chef du service des Maladies infectieuses et tropicales à l’hôpital Necker, ont étudié 6 cas français. Ils ont pu mettre en évidence, pour la première fois, un mécanisme associé à l’immunodéficience des lymphocytes T, commun à tous ces patients.

Des études de biologie cellulaire réalisées à l’Institut Pasteur ont révélé chez ces 6 patients une anomalie d’expression membranaire d’un récepteur majeur du système immunitaire, appelé CXCR4 (co-récepteur d’entrée du VIH) qui s’accumule à l’intérieur des lymphocytes T CD4 au lieu de s’exprimer à leur surface. Ce dysfonctionnement perturbe l’homéostasie des CD4 et favoriserait l’apparition d’infections opportunistes.

Les chercheurs ont également montré, in vitro et chez les patients, que l’administration d’Interleukine-2 restaurait l’expression de CXCR4 à la surface de ces cellules et augmentait le nombre des lymphocytes T CD4.

Ces résultats ouvrent, pour la première fois, la voie à la compréhension et à un traitement de la lymphocytopénie T CD4 idiopathique par immunothérapie. Un programme de recherche clinique sera débuté en collaboration entre l’AP-HP et l’Institut Pasteur afin de poursuivre les investigations sur une cohorte nationale de patients.