Une équipe de chercheurs strasbourgeois dirigée par Luc Dupuis (Unité Inserm 692 « Signalisation moléculaire et neurodégenérescence ») vient de découvrir l’origine des spasmes, un symptôme invalidant de la sclérose latérale amyotrophique. Une dégénérescence des neurones qui libèrent de la sérotonine serait responsable de ces sensations. A plus long terme, les chercheurs imaginent que des molécules agissant sur les récepteurs de la sérotonine présents dans le cerveau pourraient supprimer ces douleurs chez le patient.
Ces travaux sont publiés dans Brain.

La sclérose latérale amyotrophique est une maladie neurodégénérative dont l’incidence en France est similaire à la sclérose en plaques (2 à 3 nouveaux cas par an pour 100 000 habitants). Elle affecte de façon particulière les neurones qui contrôlent la motricité en particulier les motoneurones et les neurones moteurs centraux. Les premiers, situés dans la moelle épinière sont directement reliés aux muscles et permettent leur contraction et l’étirement. Les seconds, situés au niveau du cerveau, reçoivent l’ordre d’exécution du mouvement. Lorsque la maladie évolue, les neurones dégénèrent, les muscles ne sont plus stimulés et arrêtent de fonctionner. Les mouvements, la marche, le langage deviennent progressivement impossibles et les patients décèdent en moyenne 2 à 5 ans après le diagnostic, généralement par insuffisance respiratoire.

D’autres symptômes accompagnent la paralysie et peuvent être très invalidants au quotidien. La survenue de spasme (ou spasticité) est une réponse musculaire exagérée à un stimulus qui produit des contractions musculaires longues et involontaires, et des douleurs. Elle est fréquemment observée au cours de la SLA. Elle était attribuée jusqu’alors à la disparition des neurones moteurs centraux.

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Dans cette étude, les chercheurs de l’Inserm montrent, au contraire, que ces spasmes sont liés à la dégénérescence d’un autre type de neurones, situés dans le tronc cérébral et produisant de la sérotonine.

Ils ont observé, chez des patients atteints de SLA, et dans un modèle de souris transgénique que les neurones sérotoninergiques s’atrophiaient au cours de la maladie et que les niveaux de sérotonine étaient fortement diminués dans la moelle épinière avant les symptômes moteurs.

Par ailleurs, certaines molécules actives contre les récepteurs de la sérotonine abolissent les spasmes des souris transgéniques atteintes de SLA. Ce travail montre que la dégénérescence neuronale au cours de la SLA n’est pas limitée au système moteur au sens strict.

Pour Luc Dupuis, « des molécules agissant sur les récepteurs de la sérotonine 5-HT2B et C pourraient, à terme, être anti-spastiques chez les patients SLA. »

Ces travaux ont fait l’objet d’un dépôt de demande de brevet par Inserm Transfert

Grâce à une technologie innovante d’analyse des données d’IRM anatomique, des chercheurs sont parvenus à détecter des variations des formes 3D des cerveaux de certains patients souffrant de schizophrénie. Ils ont pu en déduire que ces différences de formes sont dues à des perturbations au cours d’étapes clés du développement cérébral. Arnaud Cachia, de l’équipe de Marie-Odile Krebs et Thérèse Jay, unité Inserm 894 / Université Paris Descartes « Centre de psychiatrie et neurosciences » à l’hôpital Sainte-Anne, publie les résultats de cette étude dans Schizophrenia Bulletin, le 14 août. Les chercheurs espèrent à terme mettre au point des stratégies thérapeutiques prenant en compte les particularités individuelles des patients.

La schizophrénie est une maladie cérébrale sévère et invalidante avec une prévalence de l’ordre de 1% de la population française. Cette maladie complexe impliquant de nombreux facteurs génétiques et environnementaux, débute généralement à l’adolescence ou chez le jeune adulte.

Un diagnostic complexe à établir dû à l’hétérogénéité des symptômes

La difficulté d’établir un diagnostic correct s’explique par le fait que les patients peuvent présenter des symptômes très variés : délires, hallucinations, repli sur soi, ou encore symptômes autistiques, menant à la modification de la personnalité et à la perte du contact avec la réalité.
De même, la maladie peut se déclarer de différentes manières, soit brutalement lors d’une crise d’hallucinations ou de délire, soit de façon plus insidieuse, avec un repli progressif du patient sur plusieurs années.
Il est tout autant délicat d’identifier les causes de la schizophrénie, puisque l’on sait que des facteurs génétiques interagissent entre eux et également avec des facteurs environnementaux (stress intense, prise de cannabis, etc.).
Face à cette hétérogénéité, les chercheurs tentent de répartir les patients en sous-groupes pertinents pour à l’avenir personnaliser les traitements.

La forme du cerveau : marqueur d’un sous-type de schizophrénie

L’étude menée par Arnaud Cachia porte sur 44 sujets qui ont été pris en charge au Service Hospitalo-Universitaire de l’hôpital Sainte-Anne. Les cerveaux de ces personnes ont été scannés sur la plateforme d’imagerie au moment de leur premier épisode psychotique. Ces patients n’ont donc quasiment jamais suivi de traitement. Deux sous-groupes ont alors été comparés : les patients schizophrènes avec et sans signes neurologiques mineurs.

Les patients avec des signes neurologiques mineurs rencontrent des petites difficultés motrices ou sensorielles qui peuvent être mesurées selon une échelle établie précédemment par les chercheurs. La coordination des gestes et la perception du corps sont évaluées à travers des tests, comme celui de marcher sur une ligne droite ou reconnaître une lettre de l’alphabet tracée par pression du doigt sur la paume de la main du patient, par exemple.
Ces signes sont dus à l’atteinte des réseaux cérébraux qui contrôlent des fonctions intégrées.

Les scientifiques ont cherché à vérifier si on retrouvait des similarités anatomiques du cerveau au sein de chacun de ces deux sous-groupes, homogènes au niveau des symptômes cliniques. C’est grâce à l’IRM anatomique qu’ils ont pu vérifier cette hypothèse.
La morphologie 3D des plissements du cortex, issues d’IRM, ont pu être analysées grâce à un logiciel sophistiqué développé par des chercheurs du CEA (Neurospin). Le calcul du taux de plissement du cortex révèle alors que les patients avec des signes neurologiques mineurs possèdent en moyenne des plis (sillons et gyrus) légèrement moins marqués que les patients sans ces signes.

Dans un article à paraître dans Plos One, des chercheurs de l’Inserm ont réussi à préserver la fonction visuelle de rats atteints de glaucome. Cette maladie, associée à une élévation anormale de la pression à l’intérieur de l’œil, peut conduire à la cécité. L’équipe de chercheurs dirigée par Christophe Baudouin au sein de l’Institut de la Vision ((Inserm/CNRS/UPMC) a ciblé des molécules spécifiques de l’inflammation : les chimiokines. Le blocage d’un des récepteurs aux chimiokines (CXCR3) a entrainé une diminution de la pression à l’intérieur de l’œil, grâce à la restauration de l’écoulement normal de l’humeur aqueuse, conduisant à une protection de la rétine et de la fonction visuelle.

Deuxième cause de cécité dans le monde, le glaucome touche cinquante à soixante millions de personnes dont 6 à 7 millions sont aveugles. En France, environ 800 000 personnes sont traitées pour un glaucome. Cette maladie se caractérise par une destruction progressive du nerf optique et une altération irréversible de la fonction visuelle, généralement associée à une élévation anormale de la pression à l’intérieur de l’œil.

Cette forte pression intraoculaire est causée par une résistance à l’écoulement normal de l’humeur aqueuse au niveau d’une structure oculaire spécifique : le trabéculum. Toutefois, la dégénérescence des tissus du trabéculum, à l’origine de ce dysfonctionnement, est mal comprise.

Les traitements actuels contre le glaucome ne ciblent pas directement la trabéculopathie originelle. Ceci pourrait en partie expliquer l’échec thérapeutique souvent observé et conduisant parfois à la cécité en dépit d’une prise en charge médicale optimale.

L’équipe de chercheurs dirigée par Christophe Baudouin à l’Institut de la Vision est impliquée dans l’étude des mécanismes physiopathologiques responsables de la trabéculopathie glaucomateuse, et plus spécifiquement du rôle de certaines molécules de l’inflammation appelées chimiokines.

Plusieurs chercheurs de cette équipe viennent de montrer sur des tissus de patients glaucomateux et sur une lignée cellulaire humaine de trabéculum, l’existence d’une balance entre la chimiokine  dite CXCL12, et une forme tronquée de celle-ci, le SDF-1(5-67). Tandis que la première favorise la viabilité des tissus du trabéculum via le récepteur CXCR4, l’autre forme induit la mort trabéculaire via le récepteur CXCR3. Il semble que le passage d’une forme « saine » à la forme tronquée est favorisé par un environnement particulier et des cytokines et métalloprotéinases impliquées dans le glaucome.

Dans un deuxième temps, les chercheurs ont observé dans un modèle animal de glaucome, que le blocage de CXCR3 permet de diminuer la pression intraoculaire, de restaurer la fonction de filtration du trabéculum, et de préserver ainsi la fonction visuelle en protégeant la rétine.

Ces travaux permettent d’améliorer la compréhension du glaucome. Pour Alexandre Denoyer, premier auteur de cette publication, « La stratégie inédite utilisée ciblant les chimiokines au niveau du trabéculum pourrait aboutir au développement d’un traitement innovant en remplacement ou en complément des traitements à long terme par les collyres actuels. »

Une équipe internationale menée par des chercheurs du Centre de recherche de l’institut du cerveau et de la moelle épinière (CNRS / Inserm / UPMC), a réussi à augmenter les capacités visuelles d’un groupe de sujets sains grâce à la stimulation magnétique transcranienne (TMS). Après stimulation d’une zone cérébrale de l’hémisphère droit liée à l’orientation de l’attention spatiale et à la conscience perceptive, les sujets ont montré une plus grande aptitude à percevoir une cible apparaissant sur un écran. Ces travaux, qui viennent d’être publiés dans la revue PLoS ONE, pourraient servir à développer de nouvelles techniques de rééducation pour certains troubles de la vision. De plus, ils pourraient permettre d’améliorer les capacités de personnes exerçant des tâches qui nécessitent une très grande précision.

La TMS est une technique non invasive qui consiste à délivrer une impulsion magnétique sur une zone donnée du cerveau. En résulte une activation des neurones corticaux situés dans le rayon d’action du champ magnétique, qui modifie leur activité de façon indolore et temporaire. Depuis quelques années, les scientifiques s’intéressent à la possibilité d’améliorer certaines fonctions cérébrales chez les sujets sains à l’aide de cette technique.

C’est dans ce cadre que se situent les derniers travaux de l’équipe d’Antoni Valero-Cabré sur la stimulation d’une région de l’hémisphère cérébral droit appelée champ oculogyre frontal. Celle-ci n’est pas une aire visuelle primaire à proprement parler, mais elle participe à la planification des mouvements oculaires, ainsi qu’à l’orientation de l’attention de chaque individu dans l’espace visuel. Dans une première expérience, un groupe de sujets sains devait tenter d’apercevoir une cible de très bas contraste apparaissant sur un écran durant 30 ms. Pour certains essais, avant l’apparition de la cible, les sujets recevaient sur cette région frontale une impulsion magnétique d’une durée comprise entre 80 et 140 ms. Résultat, la réussite était plus fréquente après l’utilisation de la TMS. La sensibilité visuelle des sujets sains a été transitoirement augmentée de l’ordre de 12 %. Dans une deuxième expérience, les sujets recevaient un bref indice visuel leur indiquant, l’endroit où la cible pourrait apparaître. Dans cette configuration, l’augmentation de la sensibilité visuelle, qui est restée du même ordre, n’était présente que quand l’indice signalait la vraie localisation de la cible.

Bien que les fonctions cérébrales telles que la vision consciente soient très optimisées chez les adultes en bonne santé, ces résultats montrent qu’il existe une marge d’amélioration importante, et que celle-ci peut être « augmentée » par la TMS. Cette technique pourrait être testée pour la rééducation de patients ayant des lésions au niveau du cortex, dues par exemple à un AVC, ainsi que chez des patients souffrant de problèmes rétiniens.

La seconde expérience suggère qu’une rééducation basée à la fois sur la TMS et sur des indices visuels pourrait être plus sélective que la seule utilisation de la stimulation. Les chercheurs veulent explorer cette voie grâce à la TMS répétitive qui, cette fois-ci, permettrait d’obtenir une modification durable de l’activité cérébrale.

Par ailleurs, selon les chercheurs, dans un futur proche, la TMS pourrait aussi servir à améliorer les capacités attentionnelles d’individus exerçant des tâches qui réclament d’importantes compétences visuelles.

Ces expériences ont bénéficié du soutien de l’initiative européenne ERANET NEURON BEYONDVIS, financée en partie par l’ANR.

Combien de neurones devons-nous solliciter pour lire une phrase ? Cette tâche, simple en apparence, mobilise de nombreux neurones dans des parties du cerveau éloignées les unes des autres. Comment alors mettre en commun l’activité de ces différents neurones pour déchiffrer les mots, leur donner un sens et comprendre une phrase ? A Lyon, l’équipe Inserm dirigée par Jean-Philippe Lachaux au sein de l’Unité Inserm 1028 « Centre de recherche en Neurosciences » a mis en évidence la façon dont ces différentes parties du cerveau dialoguent à distance.
Ces travaux sont publiés dans la revue The Journal of Neuroscience

Pour lire et comprendre une phrase comme celle-ci, plusieurs régions de notre cerveau doivent intervenir pour reconnaitre le sens de chaque mot, leur associer une forme sonore et construire progressivement le sens du texte. Chaque région a plus spécifiquement en charge un aspect de la lecture, mais aucune ne travaille seule dans son coin. Le travail se fait à plusieurs grâce à des interactions intenses permettant à chaque aire cérébrale d’échanger avec les autres à longue distance. Comme souvent dans le cerveau, le tout est plus que la somme des parties. Il restait toutefois une zone d’ombre importante dans la compréhension de ces mécanismes : la forme prise par ces interactions neuronales à longue distance. Sans cette donnée essentielle, il n’était pas possible de savoir, dans le cerveau, qui travaille avec qui et à quel moment, ni pendant la lecture ni d’ailleurs pendant aucune autre activité cognitive.

Des chercheurs de l’Inserm au sein Centre de Recherche en Neurosciences de Lyon, du Collège de France et du C.H.U de Grenoble viennent d’observer pour la première fois ces interactions neuronales. Pour y parvenir, les groupes dirigés par Jean-Philippe Lachaux, Alain Berthoz et Philippe Kahane ont mesuré directement l’activité électrique produite par les neurones dans le cerveau de personnes occupées à lire. Les résultats montrent que les composantes rapides de l’activité neuronale mesurée dans les aires de la lecture varient de façon corrélée lorsque ces dernières doivent interagir, notamment lors de l’accès au sens du texte.

Ces composantes rapides, qualifiées d’activité gamma avaient déjà été signalées par cette même équipe comme étant d’excellents ‘biomarqueurs’ du traitement de l’information dans le cortex : elles n’apparaissent effectivement au sein d’une population neuronale que lorsque celle-ci participe à l’activité cognitive du moment. Cette découverte laissait présager que lorsque deux régions cérébrales communiquent pour traiter conjointement une information, l’activité gamma que l’on peut y mesurer varie de la même façon dans le temps. C’est précisément ce qu’a montré cette étude. Bien que ces conclusions ne concernent que la lecture pour l’instant, la même signature devrait permettre de suivre le dialogue entre les différentes parties du cerveau lors d’états cognitifs très divers, car les communications neuronales à distance semblent jouer un rôle central dans toute la cognition humaine, pour former une perception cohérente et intelligible du monde qui nous entoure.

Ces recherches devraient également fournir de nouvelles clefs pour comprendre, entre autres, les déficits cognitifs associés à de nombreuses pathologies neurologiques, comme l’épilepsie.

Dans le cerveau d’une personne occupée à lire, plusieurs régions cérébrales interagissent pour accéder au sens du texte. Ces interactions viennent d’être observées pour la première fois sous la forme de corrélations fortes entre les fluctuations de l’activité électrique haute fréquence produite par les neurones pendant l’analyse de chaque phrase (ici entre l’activité des régions frontales et temporales de l’hémisphère gauche).

L’hippocampe est une structure cérébrale dont la réduction du volume avec l’âge est associée aux troubles de mémoire. L’accélération de ce phénomène est une des manifestations de la maladie d’Alzheimer. Grâce à une collaboration internationale impliquant des équipes de recherche françaises (1), des mutations génétiques associées à la réduction du volume de l’hippocampe ont été mises en évidence. Ces résultats ont été obtenus grâce à des études épidémiologiques analysant les génomes et les IRM cérébrales de 9232 participants âgés de 56 à 84 ans. En France, environ 2000 IRM ont été réalisées à travers l’étude des 3 Cités (2). Les résultats de ce travail sont publiés le 15 avril 2012 dans la revue Nature Genetics.

Des réductions du volume de l’hippocampe apparaissent avec l’âge sous l’effet cumulatif de divers facteurs. L’atrophie hippocampique étant un marqueur biologique reconnu de la maladie d’Alzheimer, il était important pour les chercheurs de déterminer l’origine de ce processus.

Une étude internationale pilotée en France par Christophe Tzourio a cherché les variabilités génétiques associées à la réduction du volume de l’hippocampe. Pour cela, les génomes et les données IRM de plus de 9000 personnes âgées de 56 à 84 ans, ont été analysés afin de détecter une association éventuelle entre certaines mutations et la diminution du volume de l’hippocampe. Les données des participants (avec et sans démence) ont été extraites de huit grandes cohortes européennes et nord-américaines.

Les chercheurs ont tout d’abord pu repérer 46 différences dans la séquence de l’ADN des participants a priori associées à une réduction du volume de l’hippocampe. Dix-huit mutations situées sur des régions différentes du chromosome 12 sont de manière significative associées à une réduction du volume de l’hippocampe. Les associations restantes ont inclus une mutation sur le chromosome 2. Enfin, une dernière mutation sur le chromosome 9 a été, quant à elle, associée à une réduction de l’hippocampe dans un troisième échantillon plus jeune. Ces résultats signifient que des facteurs « encore non identifiés » déclenchent des mutations dans des endroits bien précis du génome qui entrainent la réduction du volume de l’hippocampe.

Une fois les mutations mises en évidence, les scientifiques ont cherché ce qu’elles modifiaient. Ils ont découvert qu’elles changeaient la structure de gènes importants aux fonctions multiples impliqués entre autres dans la mort cellulaire (HRK) ou le développement embryonnaire (WIF1), le diabète (DPP) ou encore la migration neuronale (ASTN2).

« Cette étude marque un tournant majeur car elle confirme que des facteurs génétiques sont associés à une structure cérébrale, l’hippocampe, impliquée dans les démences et d’une façon beaucoup plus générale dans le vieillissement cérébral. » explique Christophe Tzourio. Cette nouvelle approche, dans laquelle on étudie non pas une maladie mais une région cérébrale cible va permettre de décrypter de manière plus précise les mécanismes de la maladie d’Alzheimer.

Les prochaines étapes viseront à mieux comprendre comment ces mutations génétiques s’inscrivent dans le schéma général de la maladie d’Alzheimer. Même si les retombées cliniques ne sont pas à attendre immédiatement, ces découvertes sont un pas vers une meilleure compréhension de cette maladie et du vieillissement cérébral en général.

« Cette découverte confirme l’importance de réaliser des examens sophistiqués comme l’IRM cérébrale et l’étude du génome au sein des études de cohorte. Cela ne peut se faire que dans une forte collaboration entre ces disciplines. » conclut Christophe Tzourio.

Notes

(1) en neuroépidémiologie (Inserm U708 – Université de Bordeaux, C Tzourio), en imagerie cérébrale Groupe d’imagerie neurofonctionnelle (CNRS/CEA/Université Bordeaux Segalen, B Mazoyer), et en génétique (UMR 744 Inserm Université de Lille, P Amouyel)

(2) L’étude 3C dite des 3 Cités pour Bordeaux, Dijon et Montpellier est une grande cohorte de plus de 9000 personnes âgées de 65 ans lancée en 1999. https://www.three-city-study.com/