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Année : 2019

Une nouvelle cible thérapeutique pour traiter les ataxies spinocérébelleuses ?

Posted on by Priscille Rivière

Cellules de Purkinje dans une coupe horizontale du cervelet de souris exprimant une protéine fluorescente (GFP) sous le contrôle du promoteur des récepteurs dopaminergiques D2. Ces cellules dégénèrent chez les patients atteints d’ataxie spinocérébelleuse SCA3. ©Inserm/Valjent, Emmanuel

Les ataxies spinocérébelleuses font partie des maladies génétiques neurodégénératives du cervelet et du tronc cérébral qui entrainent de nombreux troubles moteurs, et dont la forme la plus connue est la SCA3 aussi appelée maladie de Machado-Joseph. Dans ses travaux parus le 14 juin dans Acta Neuropathologica, Nathalie Cartier-Lacave, chercheuse Inserm au sein de l’Institut du cerveau et de la moelle épinière, a découvert avec son équipe le rôle crucial d’une enzyme qui permet d’améliorer les symptômes de la maladie chez la souris.

Certaines maladies neurodégénératives sont dues à une mutation qui entraine la production de protéines malformées et possédant des acides aminés en excès (expansion de polyglutamines). C’est le cas de la maladie de Huntington et de certaines formes d’ataxies spinocérébelleuses.

Dans cette étude, une équipe de l’Institut du cerveau et de la moelle épinière (Inserm/Sorbonne Université/ APHP) dirigée par Nathalie Cartier-Lacave s’est intéressée à un autre groupe de maladies présentant cette production de protéines à expansion de polyglutamines, les ataxies spinocérébelleuses, et plus spécifiquement la SCA3. Dans cette maladie qui touche 1 à 2 personnes sur 100 000, c’est la protéine ataxine 3 qui est mutée et qui s’agrège dans les neurones provoquant leur mort et entrainant ainsi des troubles moteurs. Les chercheurs ont pu montrer qu’apporter une enzyme clé du métabolisme cérébral du cholestérol, CYP46A1, dans les zones atteintes par la maladie, améliorait les symptômes. Cette stratégie pourrait également être efficaces dans les autres ataxies liées à des expansions de polyglutamines.

Pour commencer, les chercheurs ont étudié le métabolisme du cholestérol chez des souris atteintes de SCA3 et mis en évidence un déséquilibre du métabolisme du cholestérol et une diminution de l’enzyme CYP46A1.       Ces premiers résultats ont conduit les chercheurs à tester si restaurer l’expression de cette enzyme chez des souris atteintes de SCA3 pouvait être bénéfique. Ils ont réalisé une injection unique d’un vecteur de thérapie génique portant le gène CYP46A1 dans le cervelet de souris SCA3 et ont mis en évidence une diminution de la dégénérescence des neurones de Purkinje du cervelet, une amélioration des troubles moteurs, et la diminution des agrégats d’ataxine 3 par rapport aux souris malades non traitées.

« Ces résultats montrent que CYP46A1 est une cible thérapeutique importante pour restaurer ce métabolisme, diminuer les agrégats de protéines mutées toxiques et ainsi améliorer les symptômes de la maladie », explique Nathalie Cartier-Lacave, directrice de recherche Inserm.

Pour aller plus loin dans la compréhension du phénomène, ils ont mis en évidence que la voie qui permet d’évacuer les protéines malformées ou mutées, la voie de l’autophagie, est perturbée chez des souris SCA3. Cela leur a permis de conclure que les ataxines 3 s’agrègent à cause du dysfonctionnement de cette voie. En revanche, si on arrive à réinstaller un niveau normal de CYP46A1, l’autophagie est restaurée, atténuant ainsi les symptômes de la maladie.

De façon intéressante, les chercheurs ont observé que les agrégats d’ataxine 2 sont également mieux évacués lors de la surexpression de l’enzyme, ouvrant des espoirs thérapeutiques, un seul produit pouvant potentiellement être efficace pour plusieurs pathologies rares sévères.

Un programme européen (Erare) est actuellement en cours coordonné par l’Inserm à l’Institut du cerveau et de la moelle épinière (N. Cartier, A. Durr) pour confirmer ces résultats sur d’autres modèles d’ataxies et évaluer la faisabilité et la tolérance d’une application thérapeutique potentielle chez des patients atteints de ces pathologies génétiques sévères.

Les mousses végétales témoins de la pollution de l’air

Posted on by Graziella Cara

©Photo by Michaela on Unsplash

Si la responsabilité des particules fines dans la surmortalité causée par la pollution de l’air est de plus en plus étudiée et reconnue, elle est encore mal comprise. Une équipe de recherche associant l’Inserm et l’université Versailles Saint-Quentin-en-Yvelines, a utilisé une méthode innovante, fondée sur la biosurveillance des concentrations en métaux dans les mousses végétales en zone rurale en France. Elle compare une cartographie sur 15 ans des concentrations en métaux dans les mousses − dont le plomb et le cadmium − avec la mortalité au sein de la cohorte Gazel. Ces résultats parus dans Environment International suggèrent une association entre exposition sur le long terme aux métaux atmosphériques et surmortalité, même dans les zones éloignées des sources d’émission majeures. Ils confirment l’utilité de la biosurveillance des mousses comme outil d’évaluation des effets de l’exposition à la pollution de l’air.

La pollution de l’air extérieur a été reconnue responsable de 4,2 millions de morts prématurées en 2016 et les preuves scientifiques concernant l’implication des particules fines sont de plus en plus nombreuses. Produites par les activités humaines mais également par des sources naturelles, ces dernières contiennent divers métaux. Leur rôle dans la morbidité et la mortalité est cependant encore mal compris, et il existe peu d’études concernant les conséquences sanitaires de l’exposition aux métaux atmosphériques. Souvent limitées par la portée des stations de mesure, les études sont concentrées sur les zones de forte exposition ou densité de population (grandes villes, proximité des grands axes routiers ou d’industrie polluantes).

La biosurveillance des concentrations en métaux dans les mousses végétales[1] est une approche qui, sans les mesurer directement, permet d’évaluer à travers le temps le niveau et les variations des concentrations atmosphériques des métaux lourds se déposant sur les mousses.

Une équipe de recherche associant l’Inserm et l’université Versailles St-Quentin-en-Yvelines a comparé les données de biosurveillance des mousses en France avec les données épidémiologiques de la cohorte Gazel, afin de mieux comprendre les effets sur la mortalité d’une exposition à long terme aux métaux atmosphériques dans les zones peu exposées aux émissions humaines.  

Les chercheurs ont réalisé une cartographie sur 15 ans (de 1996 à 2011) des concentrations des mousses en 13 métaux atmosphériques (aluminium, arsenic, calcium, cadmium, chrome, cuivre, fer, mercure, sodium, nickel, plomb, vanadium et zinc) via les relevés du programme de biosurveillance des mousses du Muséum national d’Histoire naturelle, en distinguant les métaux provenant d’origine naturelle de ceux provenant des activités humaines dits « anthropiques » (plomb, cadmium, cuivre, mercure et zinc). Les données de santé de plus de 11 000 participants de la cohorte Gazel habitant dans des zones rurales et péri-urbaines ont été comparées à cette cartographie.

Les chercheurs ont observé un risque accru de décès par cause naturelle pour l’exposition simultanée à l’ensemble des métaux anthropiques. À proximité des grands axes routiers, celle-ci apparaît associée à une plus forte augmentation de la mortalité que l’exposition à distance des grands axes, ce qui pourrait indiquer un lien entre l’exposition aux métaux atmosphériques produits par le trafic et la mortalité.

Certains métaux atmosphériques produits par les activités humaines pourraient donc être associés à un excès de mortalité même dans les zones où l’exposition à la pollution de l’air est faible. « Des études précédentes au sein de la cohorte Gazel ont montré que les citadins étaient beaucoup plus exposés aux particules fines que les ruraux et donc très probablement aux métaux atmosphériques, indique Bénédicte Jacquemin, chercheuse Inserm, qui a dirigé l’étude. Les citadins subissent donc probablement davantage les effets des métaux atmosphériques sur la santé. »

Et de conclure : « Les résultats de cette étude confirment l’utilité et la pertinence de la biosurveillance des mousses végétales comme outil d’évaluation des effets de l’exposition à la pollution de l’air. Des études ultérieures doivent être conduites afin de préciser lesquels des métaux contenus dans les particules fines sont susceptibles d’affecter la santé humaine, ce qui nous permettrait de mieux comprendre les effets de la pollution atmosphérique sur la santé. »

[1] En France, le programme BRAMM, géré par le Muséum national d’Histoire naturelle, utilise la biosurveillance des mousses pour de nombreux métaux atmosphériques, avec pour objectif de surveiller les niveaux de ces métaux principalement dans les forêts et les zones éloignées des grandes industries, des villes et de la circulation. Cette surveillance implique un échantillonnage des mousses à travers le pays, un enregistrement des coordonnées de chaque lieu de prélèvement et une analyse en laboratoire des métaux contenus dans chaque échantillon.

Etude de l’association entre risque d’AVC et exposition à un temps de travail prolongé

Posted on by Graziella Cara

 

©Photo by Sebastian Herrmann on Unsplash

Un temps de travail prolongé, qui correspondrait à plus de dix heures par jour au moins 50 jours par an, peut représenter un risque de survenue de maladies cardio-vasculaires ou d’accidents vasculaires cérébraux (AVC). Ce constat est issu d’une étude menée par une équipe française de l’hôpital Raymond-Poincaré AP-HP, de l’Université de Versailles-Saint-Quentin-en-Yvelines, de l’Université Paris-Saclay et de l’Inserm, en collaboration avec des équipes américaines, européennes et japonaises. Ces travaux, menés à partir des données de la cohorte française CONSTANCES*, ont été publiés le 20 juin 2019 dans la revue Stroke de l’American Heart Association.

Afin d’étudier l’association entre temps de travail prolongé et risque d’AVC, une équipe française de l’hôpital Raymond-Poincaré AP-HP, de l’Université de Versailles-Saint-Quentin-en-Yvelines, de l’Université Paris-Saclay et de l’Inserm s’est appuyée sur les données de la cohorte française CONSTANCES (sur l’âge, le sexe, le temps de travail et le fait de fumer ou non). Un entretien médical complémentaire a permis d’identifier d’autres facteurs de risques cardiovasculaires et de précédents AVC. La notion de temps de travail prolongé a été définie comme étant de dix heures minimum par jour pendant au moins 50 jours par an. Les personnes qui exercent un emploi à temps partiel et celles qui avaient déjà eu un AVC avant d’être exposées à un temps de travail prolongé ont été exclues de l’étude.

L’équipe a utilisé un modèle statistique qui permet d’évaluer l’association entre temps de travail prolongé et AVC, en fonction de l’âge, du sexe et du type de travail. Sur plus de 140 000 patients inclus, 0,9% ont rapporté un AVC, 29,6% des temps de travail prolongés et 10,1% des temps de travail prolongés sur plus de dix ans.

Un temps de travail prolongé a été associé à un risque de survenue d’AVC 29% plus important dans cette population que dans celle travaillant moins.

Être exposé à un temps de travail prolongé sur dix ans minimum est fortement corrélé à la survenue d’AVC, avec un risque doublé dans cette population par rapport à celle travaillant moins.

L’association était plus significative chez les personnes de moins de 50 ans après prise en compte des facteurs de risque habituels. Aucune différence n’a en revanche été observée entre les femmes et les hommes.

Malgré ses limites (on ne peut pas conclure à un lien de causalité), cette étude observationnelle met en évidence l’existence d’une association significative entre risque de survenue d’AVC et temps de travail prolongé sur une période égale ou supérieure à dix ans. Elle confirme ainsi les conclusions d’une méta-analyse publiée en 2015 sur l’excès de risque d’AVC lié à un travail prolongé**. Ces résultats, qui pourront être utilisés dans le cadre de mesures de prévention globale et individuelle, devront être approfondis par des études complémentaires.

Jérôme Galon, directeur de recherche Inserm, remporte le Prix de l’inventeur européen 2019

Posted on by Graziella Cara

L’Inserm : la science pour la santé

Jérôme Galon©Inserm/Mehrak

Le chercheur de l’Inserm, Jérôme Galon vient d’être distingué par l’Office européen des brevets (OEB) pour son Immunoscore®, un test qui permet de prédire les risques de récidive chez les patients atteints de certains types de cancers. Une illustration des missions et résultats de l’Inserm, au service de la santé de tous.

L’invention de Jérôme Galon, sous licence de l’Institut national de la santé et de la recherche médicale via sa filiale privée Inserm Transfert, commercialisée sous le nom d’Immunoscore® par la société qu’il a cofondée, vise à compter le nombre de cellules immunitaires dans le tissu tumoral d’un patient. Plus ces cellules immunitaires sont présentes dans les tumeurs, meilleures sont les chances de survie du patient. Dans le cas de cancer colorectal, la probabilité du test de prédire la survie des patients a été établie à 95 %. L’Immunoscore® permet aux médecins d’avoir un aperçu plus complet de la maladie d’un patient et de lui proposer ainsi les traitements les plus adaptés.

Pour réaliser le test, un scanner spécifique réalise des images numériques d’échantillons tumoraux, sur lesquelles un logiciel va compter le nombre de cellules immunitaires. Un algorithme calcule ensuite l’Immunoscore® du patient en fonction de la concentration de lymphocytes T. Des cliniques du monde entier y ont aujourd’hui recours pour prédire le risque de récidive chez les patients atteints de cancer colorectal.

« Le parcours de Jérôme Galon est exemplaire à bien des égards et je le félicite chaleureusement pour ce Prix de l’inventeur européen 2019. À travers lui, ce sont les résultats de nos recherches qui sont récompensés, quand elles réussissent à allier science et entreprenariat. C’est aussi une belle illustration de notre devise à l’Inserm : La science pour la santé » déclare Gilles Bloch, président-directeur général de l’Inserm.

« Chaque année, 165 000 demandes de brevets sont déposées en Europe, je suis donc ravi de recevoir ce prix qui consacre plus de 15 ans de travail au laboratoire et qui n’est pas terminé pour autant. Mais c’est aussi grâce à la liberté de recherche dont nous disposons à l’Inserm que j’ai pu me lancer dans ces travaux, de long terme, à une époque où peu de chercheurs s’intéressaient à l’immunologie des cancers. Concernant la valorisation de cette découverte, Inserm transfert a également joué un rôle déterminant en m’accompagnant depuis le début de l’aventure », précise Jérôme Galon.

Lancement de SCAI : un centre de l’intelligence artificielle au coeur de Sorbonne Université

Posted on by Graziella Cara

L’équipe SCAI lors du lancement officiel le 18 juin©Sorbonne Université – Pierre Kitmacher

Paris, le 19 juin 2019. Sorbonne Université, le CNRS, l’Inserm, Inria, l’UTC, le Musem national d’Histoire naturelle, INSEAD, l’IRD réunis dans l’Alliance Sorbonne Université créent, en partenariat avec l’AP-HP et le CEA, le Sorbonne Center for Artificial Intelligence (SCAI). Ce centre de recherche et de formation interdisciplinaire en intelligence artificielle est une réponse de l’Alliance Sorbonne Université aux grands défis scientifiques d’aujourd’hui et de demain, vitrine de leurs savoir-faire.

SCAI mobilisera l’ensemble des forces de leurs unités mixtes de recherche, engagées dans la science des données, le calcul haute performance et dans l’intelligence artificielle en mathématiques, informatique et robotique ainsi qu’en climatologie et biodiversité, en santé, en économie et en humanités numériques. Il s’appuiera sur des partenariats industriels, au premier rang desquels ATOS, Thales et Total. Sorbonne Université a également signé un accord avec l’AP-HP qui devrait permettre l’échange d’expertise, de savoir-faire, le montage de projets communs, la mise en place d’accès simplifiés (« fast-track ») à l’Entrepôt de Données de Santé, la mobilité des chercheurs ou d’étudiants, ou encore des actions de communication et de sensibilisation.

Installé sur le campus Pierre et Marie Curie dans un espace de 700 m2 avec l’institut des sciences du calcul et de la donnée (ISCD) de l’Alliance, SCAI est conçu comme un lieu d’échanges et a pour vocation de promouvoir une recherche et une formation interdisciplinaires centrées sur l’IA, dans un environnement dynamique et attractif. En parallèle, SCAI@Abu Dhabi, installé sur le campus de Sorbonne Université Abu Dhabi, développera des actions de recherche et d’enseignement innovantes et des partenariats dans la région.

À l’échelle européenne, SCAI contribuera à répondre à l’un des grands défis du programme cadre de recherche Horizon Europe et contribuera activement à l’un des axes stratégiques de l’Alliance d’universités Européennes, 4EU+, qui associe Sorbonne Université aux universités de Copenhague, Heidelberg, Milan, Prague, et Varsovie.

Dès l’année universitaire 2019-2020, SCAI offrira d’une part des formations spécialisées (master 2 en apprentissage et algorithmes et DU IA et learning machine) et, d’autre part, une formation à la maîtrise des données permettant à l’ensemble des diplômés de l’Alliance, quel que soit leur champ disciplinaire, d’interagir avec des spécialistes de l’IA dans leur vie professionnelle. Pensés comme un laboratoire d’idées pour l’innovation pédagogique dans le domaine de l’IA, SCAI et l’ISCD joueront un rôle moteur dans le développement d’enseignements adaptés, tant en formation initiale (licence, master, doctorat) qu’en formation continue, en réponse à l’ambition nationale de doubler le nombre d’étudiants formés à l’IA à l’horizon 2022.

S’appuyant sur les partenariats engagés et sur la dotation de l’Idex, l’Alliance Sorbonne Université investira de 3 à 4M€ par an dans SCAI.

L’ambition de l’Alliance Sorbonne Université est ainsi de participer à l’effort national sur l’intelligence artificielle dont la coordination a été confiée par les pouvoirs publics à INRIA.

En savoir plus :
Entretien avec Gérard Biau, directeur de SCAI
Découvrir SCAI en vidéo

Du tissu adipeux humain reproduit en laboratoire

Posted on by Graziella Cara

Sphéroïde mimant in vitro l’architecture du tissu adipeux. Rouge : lipides stockés dans les gouttelettes lipidiques des adipocytes, vert : cellules endothéliales structurées en réseaux, cyan : noyaux©STROMALab

Reproduire un tissu adipeux humain en laboratoire ? C’est désormais possible grâce à une équipe de recherche réunissant l’Inserm, le CNRS, l’université Toulouse III-Paul-Sabatier, l’Etablissement français du sang et l’Ecole nationale vétérinaire de Toulouse (ENVT) au sein du laboratoire STROMALab. Cette équipe a développé – via la culture en 3 dimensions – des petites unités cellulaires qui miment les caractéristiques et l’organisation du tissu adipeux tel qu’il se présente in vivo : les organoïdes du tissu adipeux ou « adiposphères ». Dans leur article paru dans Scientific Reports, les chercheurs détaillent les différentes étapes des conditions expérimentales nécessaires pour obtenir ces adiposphères à partir de cellules humaines. Cette innovation pourrait notamment permettre d’étudier les pathologies associées au dysfonctionnement de ce tissu telles que l’obésité et le diabète de type 2 mais aussi de développer de nouveaux médicaments pour traiter ces maladies.

Le tissu adipeux humain, richement vascularisé par un réseau de capillaires, est constitué de cellules graisseuses appelées « adipocytes ». Jusqu’à présent, pour l’étudier en laboratoire,  les chercheurs travaillaient sur des modèles 2D qui ne rendaient pas compte de l’architecture en 3D de ce tissu, tel qu’on le retrouve dans le corps humain.

Des « minis organes » appelés « organoïdes », capables de reproduire l’organisation cellulaire d’un organe spécifique, avaient déjà été mis au point pour certains tissus comme celui de l’intestin. Cependant, il n’en existait pas qui permette de reproduire l’organisation cellulaire et vasculaire en 3D du tissu adipeux en laboratoire.

C’est maintenant chose faite grâce à des chercheurs de l’Inserm, du CNRS, de l’université Toulouse III-Paul-Sabatier, de l’Etablissement français du sang et de l’Ecole nationale vétérinaire de Toulouse réunis au sein du laboratoire STROMALab. Grâce à l’avènement des nouvelles méthodes de culture cellulaire en 3D, la maîtrise de la sélection et de la caractérisation des cellules stromales du tissu adipeux (des cellules de soutien), cette équipe a pu mettre au point des organoïdes de ce tissu, appelés « adiposphères ».

Génération des organoïdes en 3D

A partir de ces cellules stromales du tissu adipeux humain, les chercheurs ont mis au point des nouvelles conditions de culture en 2D, puis en 3D, permettant d’obtenir à la fois des adipocytes et des cellules endothéliales de ce tissu. Les adiposphères ainsi obtenues contenaient un réseau vasculaire intact et organisé autour d’adipocytes de façon identique à celle du véritable tissu humain. Mieux encore, les adipocytes obtenus étaient capables de se différencier en adipocytes de tissu brun ou blanc (les deux types de tissu adipeux chez l’humain) de la même manière que ceux rencontrés dans le corps humain.

Transplantation chez la souris

L’équipe de recherche a ensuite transplanté ces adiposphères chez des souris afin de vérifier la fonctionnalité de leur réseau vasculaire. Ils ont constaté que non seulement ce réseau se maintenait dans l’organisme, mais qu’en plus, il s’était étendu en établissant des connections avec le système circulatoire de l’hôte.

Les chercheurs ont également observé des vaisseaux dits « chimériques », constitués à la fois de cellules de souris et de cellules humaines. « Tous ces éléments sont des signes de la bonne tolérance de l’hôte vis-à-vis des organoïdes transplantés, expliquent Isabelle Ader, chercheuse Inserm, et Frédéric Deschaseaux, de l’Etablissement français du sang, auteurs de l’étude. Cela permet de conclure non seulement que ces petites structures sont fidèles à l’organisation du tissu humain, mais également qu’elles sont capables de se maintenir en vie grâce à l’établissement de connections avec le système circulatoire de l’hôte qui leur apporte l’oxygène et les nutriments nécessaires. »

Selon les chercheurs, cette innovation va permettre de poursuivre des études sur le fonctionnement et les propriétés du tissu adipeux chez l’Homme, en diminuant ainsi l’utilisation des animaux et en travaillant directement sur du tissu humain.

« Cette innovation va également permettre de tester différents médicaments qui pourraient être utilisés dans le cadre d’un traitement de certaines maladies liées à une pathologie du tissu adipeux comme l’obésité ou le diabète de type 2 », concluent Isabelle Ader et Frédéric Deschaseaux.

Lire aussi l’article paru dans le Magazine de l’Inserm, n°43, Juin 2019.

Meilleure qualité de l’air : quelle valeur viser pour améliorer la santé ?

Posted on by Graziella Cara

©Photo by Pierre Herman on Unsplash

Pour entraîner une baisse significative de la mortalité due aux particules fines, il faudrait baisser leur niveau moyen d’au moins 3 microgrammes par m3 en moyenne annuelle, conclut une étude interdisciplinaire menée par des chercheurs de l’Inserm, du CNRS, de l’Inra, d’Atmo Auvergne Rhône-Alpes et de l’Université Grenoble Alpes. Ce travail publié dans Environment international donne également un ordre de grandeur des coûts de la pollution en milieu urbain : 1200€ par habitant et par an dans les agglomérations de Lyon et Grenoble.

L’exposition aux particules fines en suspension (les PM2,5) cause des effets importants et reconnus sur la santé en milieu urbain (mortalité et pathologies cardiovasculaires et respiratoires, troubles de la grossesse et de la croissance du fœtus…), et il est possible de faire baisser cette exposition. Toutefois les politiques publiques visant à réduire la pollution atmosphérique sont souvent conçues sans se fixer de bénéfice sanitaire à atteindre.

Alors, quelle valeur viser si on souhaite significativement améliorer la santé, faire baisser les coûts sanitaires et réduire les inégalités environnementales ? Une équipe multidisciplinaire de chercheurs (épidémiologistes de l’Inserm, biologiste anis que des économistes du CNRS et de l’INRA, spécialistes de la qualité de l’air d’Atmo Auvergne Rhône-Alpes) a considéré différents scénarios théoriques d’amélioration de la qualité de l’air pour identifier les plus efficaces.

Dans un premier temps, l’exposition annuelle moyenne aux PM2,5 a été estimée à l’aide des outils de l’observatoire de la qualité de l’air et de données sur la localisation de l’habitat dans les agglomérations de Grenoble et de Lyon (0,4 et 1,4 million d’habitants respectivement). En s’appuyant sur des relations dose-réponse déjà établies, les chercheurs ont estimé les variations du nombre de décès et de cas de cancers du poumon, de l’espérance de vie, et les coûts économiques associés, pour dix scénarios différents de réduction des PM2,5.

En prenant la situation réelle sur la période 2015-2017 comme référence, avec une concentration moyenne d’environ 14 et 15 µg/m3 à Grenoble et Lyon, et en la comparant avec une situation théorique sans particules fines d’origine humaine (soit une concentration de 4,9 µg/m3), la pollution par les particules fines était considérée responsable de 145 décès par an à Grenoble (soit 5,6% des décès, avec une marge d’erreur de plus ou moins 2%) et de 16 cas de cancers du poumon. A Lyon, ces nombres étaient respectivement de 531 de 65. Les coûts associés, qui incluaient les coûts tangibles liés aux traitements, mais aussi ceux dits « intangibles » liés à la souffrance psychologique des proches, s’élevaient à près de 500 millions d’euros par an à Grenoble et 1,8 milliard/an à Lyon.

10 scénarios testés

Les scénarios visant à obtenir une exposition spatialement homogène à la pollution dans l’ensemble de la zone d’étude étaient les plus efficaces. « Les mesures très limitées dans l’espace – tout comme celles limitées dans le temps, par exemple aux périodes de ‘pics’ de pollution – auraient en comparaison un impact beaucoup plus faible, que ce soit sur la mortalité ou sur la réduction des inégalités de santé. » explique Remy Slama, directeur de recherche à l’Inserm.

Concernant la mortalité, une réduction de l’exposition aux PM2,5 conforme à la valeur guide de l’OMS (Organisation mondiale de la santé) sur la qualité de l’air (10 μg/m3) réduirait de moitié la mortalité attribuable aux PM2,5 d’origine anthropique, tandis qu’une réduction de 2,9 μg/m3 (Grenoble) et 3,3 μg/m3 (Lyon) serait nécessaire pour réduire d’un tiers la mortalité attribuable à ces particules. Il ne s’agirait pas que de décès évités chez des personnes fragiles : l’espérance de vie augmenterait simultanément d’environ 3 mois.

Une telle étude peut être aisément transposée à d’autres agglomérations et peut aider les grandes villes françaises, dont beaucoup ont des niveaux de pollution similaires à ceux de Grenoble et Lyon, à cibler des scénarios de réduction de la pollution atmosphérique permettant d’améliorer significativement la santé et le bien-être. L’équipe de chercheurs est maintenant en train d’identifier des actions concrètes à mener sur les principales sources de pollution (chauffage, trafic routier) qui permettraient d’atteindre une telle diminution des concentrations de pollution.

Cette étude a été réalisée dans le cadre des projets QAMECS et MobilAir soutenus par l’ADEME, Grenoble-Alpes Métropole et l’IDEX Université Grenoble Alpes.

Des lipides laitiers pourraient contribuer à diminuer le risque cardiovasculaire chez des populations à risque

Posted on by Graziella Cara

 

Produits laitiers

Un consortium français piloté par l’Inra, en collaboration avec l’Inserm, les universités de Lyon 1 et de Clermont Auvergne, les Hospices Civils de Lyon, les Centres de Recherche en Nutrition Humaine Rhône-Alpes et Auvergne, vient de montrer que la consommation de certains lipides présents naturellement dans les produits laitiers (appelés « lipides polaires ») pourrait réduire le risque cardiovasculaire chez les femmes ménopausées et en surpoids, en réduisant leur taux sanguin de cholestérol LDL (dit « mauvais cholestérol ») et de triglycérides. Pour parvenir à cette conclusion, les chercheurs ont intégré pendant un mois un produit fromager enrichi en lipides polaires laitiers dans l’alimentation habituelle des volontaires. Les scientifiques ont montré certains mécanismes dans l’intestin pouvant expliquer les effets observés. Ces composés naturels pourraient ainsi être à l’origine d’une nouvelle stratégie nutritionnelle visant à réduire le risque cardiovasculaire parmi les populations à risque. Ces travaux sont publiés le 12 juin 2019 dans la revue Gut.

Les produits laitiers sont riches en une variété de lipides : les triglycérides mais également les lipides polaires, des lipides particuliers qui stabilisent naturellement les gouttelettes de matière grasse et que l’on retrouve en particulier dans la crème et dans le babeurre. Les lipides polaires ont un rôle physiologique crucial car ils sont des constituants essentiels des membranes cellulaires. Des expériences préalables menées sur des animaux avaient montré les effets bénéfiques des lipides polaires laitiers sur le métabolisme du foie et la régulation du taux de cholestérol sanguin. Néanmoins, jusqu’à présent, de tels effets n’avaient encore jamais été démontrés chez des volontaires humains à risque cardiovasculaire.

Les scientifiques ont voulu connaître les effets des lipides polaires laitiers sur le profil de risque cardiovasculaire de femmes ménopausées en surpoids, une population particulièrement vulnérable pour le risque coronaire. Pour cela, ils ont fait consommer quotidiennement à 58 volontaires des fromages à tartiner plus ou moins enrichis en lipides polaires laitiers, venant s’intégrer dans leur alimentation habituelle. Après un mois de consommation de produits enrichis en lipides polaires laitiers grâce à un concentré de babeurre (coproduit issu de la fabrication du beurre), l’équipe a observé une réduction significative des taux de cholestérol LDL, de triglycérides et d’autres indicateurs importants de perturbations métaboliques. Les lipides polaires laitiers ont ainsi amélioré le profil de santé cardiovasculaire des femmes ménopausées.

Les scientifiques ont ensuite cherché à mettre en lumière le mécanisme à l’origine de cet effet. Leurs travaux complémentaires suggèrent que certains des lipides polaires laitiers et le cholestérol (aussi bien d’origine alimentaire qu’endogène) formeraient dans l’intestin grêle un complexe qui ne peut pas être absorbé par l’intestin, et qui est finalement excrété dans les selles.

Ces résultats pourraient être à la base de nouvelles stratégies nutritionnelles pour diminuer des facteurs de risque cardiovasculaire chez certaines populations exposées.

Par ailleurs, ces résultats devraient contribuer à diversifier les ingrédients utilisés par l’industrie agroalimentaire. En effet, les qualités des lipides polaires laitiers pour la texture des aliments, ajoutées à leur effet protecteur potentiel sur la santé, pourraient en faire une alternative de choix à la lécithine de soja utilisée dans de très nombreux produits alimentaires et présenteraient un intérêt dans la valorisation du babeurre.

Ces travaux ont été menés dans le cadre du projet ANR VALOBAB (2012-2016), coordonné par Marie-Caroline Michalski, directrice de recherche Inra à l’unité Cardiovasculaire, Métabolisme, Diabétologie et Nutrition (CarMeN, Université Lyon 1, Inra, Inserm, Insa de Lyon). Le projet a fédéré l’interprofession laitière (CNIEL) et 6 laboratoires et centres de recherche : l’unité Carmen à Lyon, avec la participation du CRNH Rhône-Alpes, l’Unité de nutrition humaine et l’unité Microbiologie, environnement digestif et santé (Inra, UCA) à Clermont-Ferrand, avec la participation du CRNH Auvergne, l’unité Science et technologie du lait et de l’œuf (Inra, Agrocampus ouest) à Rennes, l’ENILIA (Surgères, avec la participation d’ACTALIA Produits Laitiers et Philolao), et l’ITERG (Bordeaux). Le projet VALOBAB a été soutenu par l’ANR (ANR-11-ALID-007) et labellisé par le pôle de compétitivité VALORIAL (L’Aliment de Demain).

Cette étude clinique, dont les Hospices Civils de Lyon sont promoteurs, a également été financée par le PHRC-I VALOBAB.

Une étude montre des effets bénéfiques particulièrement importants du café dans le traitement d’une maladie neurologique orpheline

Posted on by Graziella Cara

©Photo by Frame Harirak on Unsplash

Une équipe du département de neurologie de l’hôpital de la Pitié-Salpêtrière AP-HP et de l’Institut du cerveau et de la moelle épinière (CNRS / Inserm / Sorbonne Université), sous la direction du Pr Emmanuel Flamand-Roze et du Dr Aurélie Méneret, a montré, chez un enfant de onze ans, que le café avait des effets bénéfiques dans le traitement de ses mouvements anormaux causés par une mutation dans le gène ADCY5. Ces travaux ont été publiés dans la revue Annals of Internal medicine le 10 juin 2019.

Les dyskinésies liées au gène ADCY5 font partie des maladies neurologiques orphelines. Les enfants qui en sont atteints ont de nombreux mouvements anormaux qui peuvent toucher tout le corps. Ces mouvements anormaux sont souvent exacerbés lors de crises qui peuvent survenir le jour mais aussi la nuit. Il n’y a pour le moment aucun traitement connu de cette maladie.

Une équipe du département de neurologie de l’hôpital de la Pitié-Salpêtrière AP-HP et de l’Institut du cerveau et de la moelle épinière (CNRS / Inserm / Sorbonne Université), sous la direction du Pr Emmanuel Flamand-Roze et du Dr Aurélie Méneret, mènent depuis cinq ans des travaux afin de mieux comprendre cette maladie et de trouver un traitement adapté.

Les médecins ont noté, chez un enfant de onze ans qu’ils suivaient, une diminution de plus de 90% de ses mouvements anormaux liés au gène ADCY5 lorsqu’il prenait deux tasses de café par jour.

Un jour, les parents de ce jeune patient ont acheté involontairement des dosettes de décaféiné au lieu de dosettes de café. L’enfant de onze ans les a consommés pendant quatre jours, ce qui a entraîné la réapparition des mouvements anormaux et du handicap tels qu’ils étaient avant le traitement par café. Ses parents se sont ensuite aperçus de l’erreur et la reprise du café a permis de faire à nouveau régresser les mouvements anormaux de façon spectaculaire.

La famille du jeune patient a donc permis de démontrer l’efficacité du café dans la réduction des mouvements anormaux liés à cette maladie. Elle a réalisé en vie réelle un test thérapeutique en double aveugle contre placebo puisque ni eux ni leur enfant ne savaient qu’ils utilisaient des dosettes de décaféiné.

En consommant deux tasses de café par jour, le jeune patient a ainsi pu reprendre une vie normale (rentrer de l’école à pied, écrire sans difficulté, faire du vélo et participer aux activités sportives avec les autres enfants), ce que les mouvements anormaux causés par sa dyskinésie rendaient impossible en l’absence de traitement efficace.

L’efficacité du café dans le traitement de cette maladie peut s’expliquer par le fait que la caféine vient se fixer sur des récepteurs (à l’adénosine) qui modifient le fonctionnement de la protéine malade (ADCY5). Cette dernière est fortement exprimée dans une région profonde du cerveau (le striatum), qui contrôle en effet les mouvements.

L’équipe du Pr Flamand-Roze et du Dr Méneret poursuivent leurs recherches afin de mieux comprendre cette maladie et espèrent répliquer leurs résultats sur une grande série de patients.

Un nouveau marqueur d’athérosclérose sur les rails

Posted on by Graziella Cara

Dépôts lipidiques dans une artère ©Inserm/Coutard, Michèle

Une équipe de chercheurs de l’Inserm et de l’université de La Réunion propose un nouveau traceur radioactif pour repérer les plaques d’athérome présentes dans la paroi des artères et pouvant entraîner un risque d’accident cardiovasculaire. Testée chez la souris et ex vivo chez l’humain, cette molécule appelée Darapladib se fixe spécifiquement à une enzyme surexprimée dans ces plaques et permet ainsi de localiser ces dernières par imagerie. Cette étude, parue dans ACS Medicinal Chemistry Letters, ouvre de nouvelles perspectives dans l’élaboration d’outils de prévention clinique des accidents cardiovasculaires.

Les plaques d’athérome représentent un risque majeur d’accident cardiovasculaire. Il s’agit d’amas essentiellement composés de lipides qui se fixent dans la paroi des artères et obstruent partiellement la circulation sanguine, on parle alors d’athérosclérose. Ces plaques peuvent aussi se rompre et boucher l’artère à distance, entraînant par exemple, selon l’artère concernée, un accident cardiaque ou un accident vasculaire cérébral.

Actuellement, le dépistage des plaques au niveau de la carotide se fait par échographie : si l’artère est obstruée à plus de 70 %, le patient est généralement opéré pour retirer le segment obstrué. Néanmoins ce critère présentant des limites, le développement d’outils complémentaires est un enjeu pour les cliniciens.

Des chercheurs de l’Inserm et de l’université de La Réunion travaillent sur l’un de ces outils potentiels : le Darapladib. Initialement, cette molécule avait été développée pour réduire le risque d’infarctus du myocarde et de mort cardiovasculaire. En exploitant sa capacité à reconnaître spécifiquement l’enzyme Lp-PLA2 − fortement surexprimée dans les plaques d’athéromes instables − les chercheurs espéraient réussir à ralentir voire inverser le processus de formation des plaques d’athérome. Cependant la molécule n’a pas eu l’effet thérapeutique escompté. « Cela ne remet pas en cause sa très forte affinité pour la Lp-PLA2, explique Olivier Meilhac, directeur de recherche Inserm responsable de l’étude, s’en servir comme traceur au niveau de la carotide pourrait permettre de repérer des plaques à risques pour aider à prendre la décision d’opérer ou non. »

Pour en faire un traceur visible par imagerie nucléaire (tomographie par émission de positons ou TEP), l’équipe de recherche a dû transformer la molécule originelle en molécule radioactive. C’est en effet le signal radioactif qui est détecté par la machine et qui permet d’observer les sites de fixation du Darapladib dans l’organisme.

Cette nouvelle application pour ce médicament obsolète a fait l’objet d’un brevet déposé par Inserm Transfert et l’université de La Réunion.

Les chercheurs ont ensuite testé leur Darapladib marqué radioactivement au fluor-18 en le comparant à du glucose radioactif (18F-FDG) utilisé en routine pour suivre les cellules cancéreuses. Ils ont injecté l’un ou l’autre de ces produits par voie sanguine chez des souris atteintes d’athérosclérose puis ont observé les vaisseaux touchés par TEP. Ils ont constaté une concentration importante de Darapladib au niveau des plaques alors que le signal du 18F-FDG était faible.

Figure 1. 18F-Darapladib et 18F-FDG dans des aortes et coeurs de souris KO ApoE. Le cœur a été retiré pour faciliter la dissection de l’aorte et est représenté par un cercle hachuré orange.

Puis ils ont incubé ces produits avec des fragments de carotides humaines présentant des plaques d’athéromes provenant d’interventions chirurgicales et ont observé les mêmes résultats.

Figure 2. Accumulation ex vivo de 18F-Darapladib comparé au 18F-FDG dans des carotides humaines. 1a) clichés macroscopiques ; 1b) images TEP ; a) plaque non compliquée ; b) plaque compliquée.

Grâce à de futurs essais précliniques et cliniques, il va maintenant falloir confirmer l’intérêt de diagnostic clinique du Darapladib et vérifier si la concentration de sa cible, la Lp-PLA2, au niveau de certaines plaques est véritablement associée au risque de rupture.

Quand la narcolepsie rend plus créatif

Posted on by Graziella Cara

©Adi Goldstein/ Unsplash

Dormir nous rendrait-il plus créatif ? L’étude des personnes narcoleptiques, qui bénéficient d’un accès privilégié au sommeil paradoxal, pourrait apporter des informations clés pour comprendre ce phénomène. Une équipe associant des médecins de l’hôpital de la Pitié-Salpêtrière AP-HP et des chercheurs de l’Inserm, du CNRS et de Sorbonne Université au sein de l’Institut du Cerveau et de la Moelle épinière, en collaboration avec une équipe de l’université de Bologne en Italie, a mis en évidence l’existence d’une plus grande créativité chez les patients atteints de narcolepsie. Les résultats de l’étude suggèrent un lien entre une phase du sommeil particulière, le sommeil paradoxal, et les capacités créatives. Cette avancée importante, publiée dans la revue Brain le 29 mai 2019, ouvre de nouvelles pistes quant à la compréhension des fonctions cognitives du sommeil et des mécanismes de la pensée créative.

La narcolepsie est un trouble rare du sommeil qui touche environ 0.02% de la population générale. Il est caractérisé par des phases de sommeil incontrôlables. Ces endormissements ont la particularité de débuter souvent immédiatement par une phase de sommeil particulière, le sommeil paradoxal, une situation impossible à rencontrer en temps normal.

En effet, notre sommeil est composé de plusieurs phases et le sommeil paradoxal est systématiquement précédé d’une phase de sommeil lent. Il faut donc en général dormir au moins une heure avant d’accéder à ce sommeil particulier. Les personnes narcoleptiques bénéficient donc d’un accès privilégié au sommeil paradoxal. Ils présentent d’ailleurs beaucoup de symptômes parallèles associés au sommeil paradoxal, comme s’ils existaient chez eux une barrière poreuse entre l’éveil et cette phase du sommeil. Par exemple, la majorité d’entre eux sont des rêveurs lucides, c’est-à-dire conscients de rêver au moment où ils rêvent et pouvant même parfois influencer le scénario du rêve. Si plus de la moitié de la population adulte rapporte avoir fait un rêve lucide au moins une fois dans sa vie, les rêveurs lucides réguliers (plusieurs fois par semaine) sont très rares.

Les données de la littérature actuelle suggèrent par ailleurs qu’une sieste incluant une phase de sommeil paradoxal est suivie d’une période accrue de plus grande flexibilité mentale pour la résolution de problèmes. Les individus narcoleptiques ayant un accès privilégié à cette phase du sommeil, y aurait-il un effet à long-terme sur leur créativité ?

« En rencontrant régulièrement des patients narcoleptiques au sein de mon service, j’ai remarqué qu’ils semblaient plus évoluer dans des activités créatives que la moyenne ; pas uniquement dans leur vie professionnelle mais aussi dans leurs loisirs ou leur façon de penser.» explique le Pr Isabelle Arnulf, cheffe du service des pathologies du Sommeil à l’hôpital de la Pitié-Salpêtrière-AP-HP.

De ce constat est née l’idée d’explorer les capacités créatives de ces patients au regard de leur accès particulier au sommeil paradoxal.

Une étude conduite par Célia Lacaux, chercheuse à Sorbonne Université, et Delphine Oudiette chercheuse à l’Inserm, au sein du service des pathologies du sommeil de l’hôpital de la Pitié-Salpêtrière AP-HP dirigé par le Pr Isabelle Arnulf à l’ICM, a testé, en collaboration avec une équipe de l’université de Bologne en Italie, les capacités créatives de 185 personnes narcoleptiques et de 126 individus contrôles.

Définir et mesurer la créativité n’est pas une tâche aisée. En neuroscience, elle peut être définie comme la capacité à produire quelque chose d’à la fois original et adapté à des contraintes. Pour l’évaluer et obtenir la mesure la plus complète possible, les chercheurs ont employé deux méthodes :

  • Une mesure « subjective » à base de questionnaires de créativité chez 185 sujets narcoleptiques et 126 sujets contrôles : un test « de profils créatifs » axé sur la personnalité et le profil créatif, et un test « d’accomplissement créatif » portant sur les réalisations personnelles des participants dans différents domaines des arts et des sciences, de l’écriture au cinéma, en passant par l’humour, la cuisine ou encore l’architecture.

 

  • Une mesure « objective » de la performance créative grâce à un test « papier crayon » durant deux heures, appelé EPoC (Evaluation du Potentiel Créatif) chez 30 patients et 30 contrôles. Celui-ci évalue les deux grandes dimensions de la créativité: la pensée divergente qui demande, à partir d’un stimulus, de générer le plus de réponses possibles ; et la pensée convergente, qui requiert d’intégrer plusieurs objets dans une seule et même production, cohérente et originale.

Les individus narcoleptiques ont globalement obtenu des scores plus élevés que les sujets contrôles, aussi bien aux mesures objectives que subjectives. « Si les sujets narcoleptiques obtenaient des scores plus élevés que les sujets contrôles, seule une partie d’entre eux sortait vraiment du lot en matière d’accomplissement créatif. Ceci nous suggère de vraiment encourager les personnes narcoleptiques à exploiter leur potentiel. », précise Delphine Oudiette, chercheuse Inserm à l’ICM, qui a dirigé l’étude. « De plus, parmi les personnes narcoleptiques, le sous-groupe des rêveurs lucides obtenait les scores les plus élevés au test de profils créatifs, suggérant un rôle du rêve dans les capacités créatives. »

Cette créativité accrue pourrait s’expliquer par l’accès privilégié au sommeil paradoxal et aux rêves dont bénéficient les personnes narcoleptiques et qui leur donne l’occasion « d’incuber » leurs idées lors de siestes brèves pendant la journée.

« Il s’agit d’un argument fort pour dire que l’accès régulier au sommeil paradoxal et aux rêves favorise la créativité. Dors dessus, tu trouveras une solution! C’est aussi la première fois que nous montrons que les sujets narcoleptiques sont meilleurs que la moyenne dans un domaine aussi important que la créativité, apportant par là même une note positive à cette maladie difficile à vivre.» conclut Célia Lacaux, premier auteur de l’étude. Des travaux supplémentaires seront nécessaires pour confirmer cette hypothèse mais ces premiers résultats ouvrent des pistes importantes vers la compréhension des fonctions du sommeil paradoxal et des rêves.

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