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Année : 2019

Hypertension artérielle : un nouveau médicament bientôt disponible ?

Posted on by Graziella Cara

Prise de la tension artérielle chez un patient ©Inserm/Depardieu, Michel

Un essai clinique de phase IIa apporte les premières données d’efficacité du firibastat chez des sujets hypertendus par rapport au placebo. Ce médicament est le chef de file d’une nouvelle classe d’antihypertenseurs qui cible le système rénine-angiotensine cérébral. Cette étude est coordonnée par Michel Azizi du Centre d’investigation clinique 1418 Inserm / hôpital européen Georges-Pompidou AP-HP et du service d’hypertension artérielle du même hôpital et Catherine Llorens-Cortes, directrice de recherche Inserm au sein de l’Unité 1050  » Centre interdisciplinaire de recherche en biologie » au Collège de France. Les résultats parus dans The Journal of Hypertension, ont permis de lancer la phase IIb aux Etats-Unis.

L’hypertension artérielle (HTA) est la maladie chronique la plus fréquente en France. Liée à une pression anormalement élevée du sang dans les vaisseaux sanguins, elle semble anodine car elle est généralement silencieuse. Elle constitue pourtant, lorsqu’elle n’est pas contrôlée, l’une des principales causes de complications cardiovasculaires, cérébrovasculaires ou neurodégénératives (infarctus du myocarde, AVC, maladie d’Alzheimer…). Des mesures hygiéno-diététiques seules, ou le plus souvent associées à un traitement médicamenteux, permettent de normaliser la pression artérielle. Néanmoins, jusque 30 % des patients ne répondent pas, ou insuffisamment, aux traitements actuellement disponibles. Pour y remédier, des approches interventionnelles et de nouvelles cibles thérapeutiques liées à la physiopathologie de la maladie sont à l’étude.

Le développement du firibastat[1] dans la prise en charge de l’hypertension artérielle se poursuit. Ce médicament est le chef de file d’une nouvelle classe thérapeutique qui cible le système rénine-angiotensine cérébral contrôlé par l’angiotensine III. Ce peptide exerce un effet stimulateur sur la pression artérielle dans différents modèles d’hypertension via trois mécanismes. Elle accroit l’activité des neurones qui favorisent la vasoconstriction, elle inhibe le réflexe qui permet d’adapter l’intensité des contractions cardiaques au niveau de la pression artérielle et enfin, elle contribue à la sécrétion accrue de vasopressine, hormone anti-diurétique, dans le sang, réduisant le volume d’urine produit au niveau des reins.

Le firibastat s’oppose à tous ces mécanismes en inhibant spécifiquement l’aminopeptidase A, une enzyme présente dans le cerveau qui produit l’angiotensine III. Ce médicament, pris par voie orale, devient actif dans le cerveau après avoir franchi la barrière hémato-encéphalique. Sa sécurité d’emploi a déjà été testée chez des sujets sains dans deux études cliniques de phase I. Les résultats de l’étude de phase IIa qui viennent de paraître confirment les données de sécurité et apportent les premiers éléments d’efficacité. Cette étude, a inclus 34 patients ayant une pression artérielle ambulatoire diurne comprise entre 135/85 mmHg et 170/105 mmHg. Ils étaient âgés en moyenne de 57 ans (73% d’hommes) et non obèses (IMC moyen 26,8 kg/m2). La moitié d’entre eux a reçu le firibastat pendant quatre semaines puis le placebo pendant quatre autres semaines et l’autre moitié a reçu le traitement dans l’ordre inverse : placebo puis firibastat.

Les résultats attestent d’un meilleur contrôle de la pression artérielle systolique (PAS) sous firibastat après quatre semaines avec une baisse de la PAS de -4,7 mmHg en moyenne contre +0,1 mmHg sous placebo. Néanmoins cette différence n’est pas statistiquement significative. « Cela peut s’expliquer par la taille réduite de l’effectif mais aussi par le fait que les patients inclus avaient une hypertension artérielle modérée, explique Catherine Llorens-Cortes, directrice de recherche Inserm. Le firibastat est un agent anti-hypertenseur et non un hypotenseur ce qui signifie qu’il peut agir sur une hypertension mais n’aura aucun effet sur une tension normale. « Son efficacité devrait donc s’accroitre avec la sévérité de l’hypertension », clarifie la chercheuse. Ce qui semble se confirmer d’ailleurs dans cet essai car la baisse de la PAS ambulatoire a atteint -9,4 mmHg en cas de fortes hypertensions au moment de l’inclusion alors que le bénéfice était moins marqué pour des PAS basales plus faibles. Les auteurs ont par ailleurs vérifié la tolérance à ce médicament et constaté qu’il n’interférait pas avec le système rénine-angiotensine systémique, contrôlé lui par l’angiotensine II.

« Ces résultats encourageants ont donné le feu vert à l’étude de phase IIb qui vient de s’achever aux Etats-Unis. Elle a confirmé l’efficacité du firibrastat chez 254 patients hypertendus en surpoids à haut risque cardiovasculaire après deux mois de traitement, y compris chez les patients afro-américains qui ont le plus souvent une hypertension résistante aux traitements actuellement disponibles. » précise Catherine Llorens Cortes.

[1] En partenariat avec la Société Quantum Genomics avec le soutien de l’ANR : ANR RPIB CLINAPAI et LabCom CARDIOBAPAI»

ChroMS, le cerveau comme il n’avait jamais été vu

Posted on by Graziella Cara

Vue d’un détail d’un volume de 4.8 mm3 de cortex de souris dans lequel les astrocytes sont marqués avec des protéines fluorescentes de couleurs différentes. © Image : Lamiae Abdeladim, LOB, Ecole Polytechnique / CNRS / Inserm ; marquage transgénique : Solène Clavreul, Institut de la Vision, Sorbonne Université / Inserm / CNRS

Mise au point par des chercheurs de l’École polytechnique, de Sorbonne Université, de l’Inserm et du CNRS regroupés au sein du Laboratoire d’optique et biosciences1 et de l’Institut de la Vision2, ChroMS est une nouvelle technique de microscopie associant couleur, 3D et haute résolution, introduisant une véritable révolution dans l’imagerie du cerveau des vertébrés. L’approche ChroMS est décrite en détail dans un article qui vient de paraitre dans Nature Communications.

En matière d’imagerie du cerveau des vertébrés, l’écueil que rencontraient jusqu’à présent les chercheurs était de devoir choisir entre résolution et volume. Soit on obtenait de la très haute résolution avec la microscopie électronique tridimensionnelle, mais sur un volume beaucoup trop faible pour retracer un circuit neuronal complet, soit on obtenait une image entière du cerveau, mais cette fois à une résolution bien trop large pour saisir les détails.

Le principal bénéfice de l’approche d’imagerie ChroMS (pour Chromatic Multiphoton Serial imaging), c’est d’offrir une véritable visite virtuelle à haute résolution (à l’échelle de la cellule) de certaines parties du cerveau essentielles pour comprendre le développement des circuits neuronaux. Si la visite est virtuelle, les données sont bien réelles, issues de cerveaux de souris transgéniques dans les neurones desquelles ont été introduits des marqueurs fluorescents issus de méduses ou de coraux, qui, une fois stimulés par un laser infrarouge, permettent d’obtenir la couleur.

« L’instrument est idéal pour reconstruire en 3D avec une très grande précision des régions du cerveau, de quelques millimètres-cubes de volume, ce qui est une première avec cette qualité d’images, et qui constitue l’échelle pertinente par rapport à ce que nous voulons observer » explique Emmanuel Beaurepaire, du Laboratoire d’optique et biosciences (LOB – École polytechnique, CNRS, Inserm). « Nous pouvons aussi reconstituer un cerveau entier de souris, avec une moindre précision dans la version actuelle de notre instrument ».

« Nous nous intéressons plus particulièrement au lignage cellulaire » précise Jean Livet, de l’Institut de la vision (Sorbonne Université, Inserm, CNRS), « c’est-à-dire la façon dont se développe le cerveau à partir de cellules souches neurales : quelles sont les cellules filles issues d’une cellule souche donnée, comment une mutation de la cellule souche a pu influer sur leur développement, comment les groupes de cellules générées par différentes cellules souches s’agencent les uns par rapport aux autres, c’est toute cette histoire d’une région du cerveau, codée dans la couleur, que nous révèlent les images grand volume de ChroMS ».

En ligne de mire, la capacité de répondre à des questions qui se posent depuis longtemps en neurosciences, comme celle de savoir si les neurones issus d’une même cellule souche se connectent de façon préférentielle entre eux pour remplir une fonctionnalité donnée, ou si des pathologies comme l’épilepsie peuvent être reliées à des problèmes localisés affectant certaines cellules souches neurales.

Si la technique ChroMS est particulièrement adaptée à l’étude d’un organe aussi complexe que le cerveau, elle peut être mise à profit sur tous les organes et devrait s’avérer être un outil très efficace pour les études portant sur l’embryogénèse.

(A) Principe de la microscopie ChroMS, associant excitation biphotonique couleur par mélange de fréquences et découpe sériée automatisée du tissu cérébral. (B) Image acquise avec le mode « tomographie sur cerveau entier » montrant le cortex et l’hippocampe d’une souris Brainbow. (C) Reconstruction 3D et vue à différentes échelles d’un volume de 4.8 mm3 de cortex de souris dans lequel les astrocytes sont marqués avec des protéines fluorescentes de couleurs différentes. (D) Vue 3D de neurones marqués en couleur dans le cortex de souris. Adapté de : Abdeladim et al, Nat Commun 2019.

Regarder le reportage sur YouTube.

Vaccin contre la grippe : l’administrer par la peau améliore son efficacité

Posted on by Graziella Cara

©Photo by Kelly Sikkema on Unsplash

Existe-t-il des leviers pour améliorer l’efficacité des vaccins contre la grippe ? Existe-t-il des marqueurs qui pourraient, au moment de la vaccination, prédire la qualité de la réponse immunitaire plusieurs semaines après ? C’est par l’affirmative que répond à ces deux grandes questions, l’équipe de Béhazine Combadière, directrice de recherche Inserm au sein de l’Unité 1135 «  centre d’immunologie et de maladies infectieuses ». Ces travaux sont publiés le 8 avril 2019 dans JCI

Si la grippe tue encore chaque année[1], un vaccin antigrippal existe pour protéger les populations. C’est le meilleur moyen pour prévenir la maladie et réduire le risque de complications graves, voire de décès. Malgré tout, son efficacité n’atteint pas les 100%. Ceci est dû au fait que sa composition est fixée chaque année par l’OMS plusieurs mois avant l’apparition du pic épidémique et qu’elle ne repose que sur la  probabilité que telle ou telle souche de grippe sévisse lors de l’hiver à venir. Les virus grippaux sont effectivement très changeants et la composition du vaccin doit différer d’une année à l’autre. Or, comme il faut 5 à 6 mois pour le développer, le vaccin ne cible pas toujours l’intégralité des souches circulantes.

L’équipe de Behazine Combadière, directrice de recherche Inserm au sein de l’Unité 1135  » Centre d’immunologie et de maladies infectieuses » travaille depuis des années sur l’impact des voies d’administration de vaccin sur la qualité des réponses immunitaires. En effet, les vaccins sont habituellement administrés par voie musculaire et sont efficaces dans l’induction des réponses humorales (production d’anticorps) alors que l’autre composant de la réponse immunitaire, la réponse cytotoxique (production de lymphocytes T qui détruisent directement les cellules infectées) est peu induite par voie musculaire.

L’équipe s’est penchée sur l’intérêt des voies cutanées par injection intradermique ou par application transcutanée (voie des follicules pileux) pour l’induction des réponses cytotoxiques au cours de la vaccination anti-grippale. Pour cela un essai clinique de phase I/II a été mené sur 60 personnes âgées de 18 à 45 ans en collaboration avec le CIC de Vaccinologie dirigé par le Dr Odile Launay. L’étude publiée dans JCI démontre que les voies cutanées induisent chez certains sujets une réponse cytotoxique après vaccination antigrippale.

« Ce résultat plaide en faveur de la considération de cette voie d’injection du vaccin dans la mesure où elle déclenche une réaction immunitaire supplémentaire à celle obtenue dans le cadre d’une vaccination classique. Ces réponses cytotoxiques seraient notamment protectrices chez les personnes âgées après vaccination anti-grippale. » explique Béhazine Combadière.

Au-delà de ces résultats, l’équipe apporte des éléments nouveaux concernant les empreintes spécifiques laissées par ces voies d’injection dans l’organisme. Pour cela, les chercheurs ont étudié la signature génique de l’immunité innée, c’est  dire l’expression des ARN messagers des gènes dans le sang le lendemain de la vaccination pour chaque voie d’administration.

 » Les résultats antérieurs montraient que chaque voie d’administration aurait sa propre réponse innée donc nous nous attendions à avoir 3 signatures de l’immunité innée correspondant aux trois voies d’administration, or nos résultats montrent uniquement 2 signatures. Ces deux signatures sont corrélées à la réponse immunitaire de l’individu : ceux qui répondent au vaccin en augmentant leur réponse humorale et ceux qui répondent en induisant une réponse cytotoxique. »

Parmi ces signatures, un certain nombre de biomarqueurs exprimés le lendemain de la vaccination seraient prédictifs de la  qualité de la réponse immunitaire 3 semaines plus tard. « Ces derniers résultats nécessitent toutefois encore d’autres études pour valider l’intérêt de ces biomarqueurs et leur utilisation ultérieure », concluent les chercheurs.

[1] Pour l’hiver 2018-2019, plus de 2000 décès sont d’ores et déjà imputables à la grippe selon les données de Santé Publique France.

Effets du lithium sur le cerveau dans le traitement du trouble bipolaire : vers la confirmation d’un mécanisme d’action

Posted on by Graziella Cara

 

Communication neuronale©Inserm/Delapierre, Patrick

Une collaboration entre le CEA, l’INSERM, l’Institut Pasteur, la Fondation FondaMental, les Hôpitaux Universitaires Henri-Mondor AP-HP et le Centre Hospitalier Universitaire de Grenoble, apporte un nouvel éclairage sur l’action du lithium dans le traitement des troubles bipolaires. La modélisation  de la diffusion de l’eau (NODDI[1]), mesurée par IRM, a permis d’analyser  la microstructure cérébrale de patients souffrant de troubles bipolaires. Les résultats indiquent une densité dendritique augmentée dans le  des patients traités par lithium. Ils étayent l’hypothèse selon laquelle une amélioration de la plasticité du cerveau et de la communication entre neurones dans cette région du cerveau aurait des effets bénéfiques du lithium dans le traitement des troubles bipolaires. Ces résultats sont publiés dans le journal « Psychotherapy and Psychosomatics » le 5 avril 2019.

Les résultats de cette étude permettent de confirmer que la prise régulière de lithium est associée à une plasticité bénéfique de la matière grise, mais est surtout la première à permettre d’en préciser l’origine à l’échelle microscopique grâce à la simulation numérique. Ces premiers résultats, qui nécessitent d’être reproduits, suggèrent qu’une amélioration de la communication entre neurones dans cette région pourrait étayer l’hypothèse selon laquelle le lithium aurait des effets bénéfiques dans le traitement des troubles bipolaires. Au-delà, ces résultats ouvrent de nouvelles perspectives très intéressantes pour d’autres pathologies neurologiques ou psychiatriques.

Augmentation de la densité des dendrites.

Les données d’imagerie par résonance magnétique de diffusion (voir encadré) acquises chez 41 participants souffrant de troubles bipolaires et suivis au sein du service de psychiatrie de l’hôpital Henri-Mondor AP-HP et du Centre Hospitalier Universitaire de Grenoble, dont l’expertise clinique est appuyée par celle des centres experts des Troubles Bipolaires de la fondation FondaMental, ont été comparées aux mêmes données recueillies chez 40 volontaires sains issus des deux centres.  

Les résultats de l’étude montrent que les patients traités par lithium ont une densité des dendrites plus importante dans la région frontale en comparaison aux patients ne prenant pas de lithium. Les dendrites sont des prolongements des corps cellulaires des neurones recevant l’information transmise par leurs voisins. Le niveau de densité dendritique semble être identique chez les sujets sains et chez les patients traités par lithium alors que le niveau de densité dendritique dans cette région frontale reste inférieur chez les patients non traités par lithium.

Le lithium est un traitement utilisé depuis près d’un siècle chez les patients souffrant de trouble bipolaire et reconnu comme le meilleur stabilisateur de l’humeur. Bien que son efficacité ne soit plus à prouver, les mécanismes biologiques de son action thérapeutique sur le cerveau restent encore mal connus, supposés multiples, et semblent notamment agir sur le tissu en lui-même en entraînant une préservation, voire une augmentation du volume de la matière grise. Jusqu’à présent, il n’était pas possible de qualifier ou quantifier quels changements s’opéraient à l’échelle microscopique. 

 

1 NODDI, Neurite Orientation Dispersion and Density Imaging

Repère

Le trouble bipolaire est un trouble psychiatrique qui touche 1 % de la population mondiale, soit près de 80 millions de personnes dans le monde et 700 000 en France.

 

Apport de l’IRM de diffusion et de la modélisation

L’émergence de nouvelles techniques d’imagerie par résonance magnétique capables de rendre compte de l’organisation du tissu cérébral à l’échelle microscopique (aussi appelée microstructure) permet aujourd’hui de cartographier directement le cerveau à l’échelle microscopique. Cette nouvelle approche repose sur l’observation par IRM du déplacement des molécules d’eau dans le cerveau (communément appelé processus de diffusion), déplacement largement perturbé par la présence des cellules au sein du tissu cérébral. Ces perturbations du mouvement de l’eau induisent à leur tour une modification du signal IRM qui est propre à l’organisation cellulaire sous-jacente. Grâce à un modèle mathématique nommé NODDI, il est devenu possible d’analyser les données d’IRM de diffusion acquises chez les patients adultes et de déterminer les propriétés microscopiques du tissu. Cette nouvelle méthode, disponible sur la plateforme d’imagerie par résonance magnétique du centre NeuroSpin, a ainsi permis de caractériser les propriétés microscopiques de la substance grise de patients souffrant d’un trouble bipolaire et de les comparer à ceux de sujets sains.

L’accouchement par césarienne associé à un risque accru de complications graves pour la mère

Posted on by Graziella Cara

©Photo by freestocks.org on Unsplash

L’accouchement par césarienne serait associé à un risque plus élevé de complications graves – principalement hémorragiques – pour la mère que l’accouchement par voie vaginale, surtout chez les femmes de 35 ans et plus. C’est ce que montrent les travaux d’une équipe de chercheurs de l’Inserm, de l’Université Paris Descartes, de l’Université Paris Diderot et de l’Université Paris 13. Ces nouveaux résultats publiés dans le Canadian Medical Association Journal (CMAJ), dissocient clairement ces risques liés à l’acte chirurgical de ceux liés à la pathologie ou au contexte clinique ayant mené à la nécessité de la césarienne.

Les taux d’accouchement par césarienne ont fortement augmenté au cours des 20 dernières années dans le monde. Selon les récents résultats du rapport Euro-Peristat sur la santé périnatale en France et en Europe en 2015, la France est un des pays européens pratiquant le moins la césarienne avec néanmoins une naissance pour cinq concernée.

Plusieurs études se sont déjà intéressées aux risques de l’accouchement par césarienne. Cependant, si celles-ci ont le plus souvent conclu à une association apparente entre l’accouchement par césarienne et les complications maternelles graves (hémorragies massives, infections, embolies pulmonaires…), elles ne permettent pas bien d’isoler les complications résultant de la pathologie ou du contexte clinique ayant mené à l’accouchement par césarienne de celles résultant de la procédure chirurgicale.

Pour comprendre si la césarienne en elle-même est associée à des complications maternelles graves, les chercheurs français de l’équipe EPOPE, au sein du Centre de recherche épidémiologie et statistique Sorbonne Paris Cité – CRESS (Inserm/INRA/Université Paris Descartes/Université Paris Diderot/Université Paris 13), ont étudié une sous-population d’une étude plus vaste (l’étude EPIMOMS).

Dans 6 régions françaises, les chercheurs ont ainsi comparé 1444 femmes qui ont connu des complications graves après l’accouchement – d’importantes hémorragies pour la majorité – avec 3464 femmes témoins qui n’ont pas eu de telles complications. Les outils utilisés pour l’analyse ont permis de prendre en compte le niveau de risque des femmes et notamment leur état de santé préexistant à l’accouchement, de façon à isoler au mieux les risques seulement liés à la procédure de césarienne.

L’équipe de recherche a constaté un risque accru de complications graves après l’accouchement chez les femmes qui ont accouché par césarienne, que la chirurgie ait été pratiquée avant ou pendant le travail. Ces résultats sont particulièrement significatifs chez les femmes âgées de 35 ans et plus.

En effet, bien que les complications maternelles graves soient globalement rares (1.5% des accouchements), l’étude a révélé que la probabilité qu’elles surviennent était presque doublée (x1,8) pour les femmes ayant accouché par césarienne par rapport aux femmes ayant accouché par voie vaginale, et triplée pour les femmes âgées de 35 ans et plus. Les chercheurs ont émis l’hypothèse que cette potentialisation du sur-risque hémorragique par l’âge serait liée à la diminution avec l’âge maternel avancé, de la capacité de l’utérus à se contracter après la naissance pour stopper le saignement physiologique.

Selon Catherine Deneux-Tharaux, directrice de recherche à l’Inserm et responsable de l’étude « Ces résultats ont des implications pour la pratique clinique et seront utiles pour décider du type d’accouchement ; les femmes et les médecins doivent être informés de ce risque accru pour déterminer la meilleure façon d’accoucher, surtout pour les mères plus âgées. »

Narcolepsie : un nouveau médicament pour lutter contre la somnolence

Posted on by Graziella Cara

©Photo by Cris Saur on Unsplash

Comment améliorer la qualité de vie des patients atteints de narcolepsie, la plus sévère maladie de la somnolence chez l’humain ? Une équipe de recherche internationale menée par Yves Dauvilliers, chercheur à l’Inserm et à l’Université de Montpellier, travaille sur le Solriamfetol, un nouveau médicament prometteur qui stimule la vigilance et améliore la résistance à la somnolence. Les résultats de l’essai clinique de phase 3 publiés dans Annals of Neurology montrent chez les patients une action plus efficace et durable que les traitements actuellement disponibles, avec moins d’effets secondaires.

La narcolepsie est une maladie neurologique chronique et rare provoquée par une perte des neurones synthétisant la protéine hypocrétine . Elle se caractérise par une somnolence excessive en journée et une difficulté à rester éveillé. Il s’agit de la maladie de la somnolence la plus sévère chez l’humain, ce qui en fait un excellent modèle pour étudier les autres pathologies du même type.

Il existe actuellement peu de médicaments pour améliorer les symptômes de la narcolepsie. Ils sont de plus inconstamment efficaces et parfois associés à des effets secondaires. Enfin, ils ne traitent pas la cause mais seulement les symptômes.

En effet, la recherche ne sachant pas encore produire de l’hypocrétine de synthèse, ces traitements se contentent de suppléer au manque d’hypocrétine : ils stimulent la vigilance en agissant principalement sur les transporteurs de la dopamine.

C’est sur le développement d’un médicament plus efficace pour améliorer les symptômes de la narcolepsie, que travaille Yves Dauvilliers, chercheur à l’Inserm et à l’Université de Montpellier au sein du laboratoire « Neuropsychiatrie : recherche épidémiologique et clinique » (Inserm/Université de Montpellier), en collaboration avec des équipes internationales. Les travaux qu’il dirige portent sur le Solriamfetol[1], un médicament qui non seulement inhibe les transporteurs de la dopamine mais également ceux de la noradrénaline, un autre neurotransmetteur également impliqué dans la régulation de l’éveil.

Pour cet essai clinique de phase 3, 240 patients narcoleptiques ont été suivis durant 12 semaines, afin d’évaluer l’efficacité et l’innocuité du Solriamfetol chez l’humain. Les tests ont été réalisés en double aveugle, sur des groupes de 60 patients traités soit par différentes doses de Solriamfetol, soit par un placebo. Outre les rapports déclaratifs de la part de chaque patient sur l’évolution de leur somnolence au quotidien, l’essai clinique impliquait également des tests de mise en situation, durant lesquels les patients devaient lutter contre la somnolence dans une ambiance propice à cette dernière.

L’équipe de recherche a observé que les patients recevant une dose quotidienne de 150mg ou de 300mg de Solriamfetol parvenaient à lutter contre la somnolence pendant environ 20 minutes contre 10 sans traitement, soit 2 fois plus longtemps. Les médicaments prescrits actuellement n’améliorent cette vigilance que de 2 à 3 minutes. Cette efficacité a perduré durant les 12 semaines de traitement, sans nécessiter d’augmentation de dose et avec peu d’effets secondaires.

« En leur permettant de mieux résister à la somnolence, le Solriamfetol s’avère donc un médicament très prometteur pour améliorer la qualité de vie des personnes atteintes de narcolepsie mais également pour les autres pathologies associées à une somnolence, comme le syndrome d’apnées du sommeil, pour lequel il présente la même efficacité », précise Yves Dauvilliers. Afin d’évaluer son efficacité et son innocuité dans le temps, les chercheurs ont lancé un nouvel essai clinique d’un an.

[1] Le protocole de l’étude a été développé, en collaboration avec les auteurs, par les laboratoires Jazz Pharmaceuticals, financeurs de l’étude et détenteurs de la licence de développement et d’exploitation du Solriamfetol.

La première cartographie complète de la latéralisation des fonctions cérébrales

Posted on by Graziella Cara

La latéralisation des fonctions cérébrales représentée dans un espace à 4 dimensions le long de l’axe de la communication symbolique (vert), l’axe de la « perception/action » (cyan), l’axe des émotions (rose) et l’axe de la prise de décision (jaune). ©Karoliset al./ Nature Communications

Certains processus cérébraux sont réalisés préférentiellement dans l’hémisphère droit ou l’hémisphère gauche du cerveau. Mais quelles fonctions et quel hémisphère ? Une équipe de recherche franco-italienne dirigée par un chercheur CNRS de l’Institut du cerveau et de la moelle épinière (AP-HP/CNRS/Inserm/Sorbonne Université) vient de répondre à cette question en livrant la première cartographie complète de la latéralisation des fonctions cérébrales, publiée le 29 mars 2019 dans la revue Nature Communications. Leurs résultats montrent pour la toute première fois que la prise de décision, comme la perception et l’action ainsi que les émotions, fait plus appel à l’hémisphère droit. Au contraire de la communication symbolique, qui repose plus sur l’hémisphère gauche.

En 1865, le médecin français Paul Broca notait que parmi les patients souffrant d’une lésion cérébrale, seuls ceux touchés au lobe frontal gauche rencontraient des difficultés pour parler. Pour la première fois, on observait une asymétrie fonctionnelle entre les deux hémisphères. De nombreuses recherches s’en sont suivies pour essayer d’identifier l’hémisphère « dominant » des différentes fonctions cérébrales, sans pour autant donner lieu à une investigation globale de cette latéralisation…

Jusqu’aux récents travaux de Michel Thiebaut de Schotten, chercheur CNRS de l’Institut du cerveau et de la moelle épinière (AP-HP/CNRS/Inserm/Sorbonne Université), et de ses collègues italiens de l’Université de Padoue. Grâce aux données d’IRM fonctionnelle collectées à l’échelle mondiale depuis plus de quinze ans, ils ont produit la première carte globale de la latéralisation des fonctions cérébrales.

Les chercheurs ont ainsi identifié quatre groupes de fonctions extrêmement latéralisées utilisant des régions cérébrales communes : la communication symbolique (où l’on retrouve le langage, la lecture et le calcul, par exemple) très latéralisée à gauche ; le groupe « perception/action » et les émotions latéralisés à droite et enfin la prise de décision, qui reposerait plutôt sur des régions du lobe frontal droit. Ce dernier point est tout à fait novateur, aucune équipe n’ayant encore décrit d’asymétrie entre les hémisphères lors de la prise de décision.

En outre, cette étude a permis de trancher une question épineuse quant aux connexions entre hémisphères: les régions très latéralisées sont-elles peu connectées avec l’autre hémisphère pour traiter plus rapidement l’information, ou au contraire sont-elles très connectées pour pouvoir s’influencer et prendre le dessus sur l’hémisphère opposé dans certains cas ? Grâce à leur carte, les chercheurs ont pu montrer que plus les fonctions sont latéralisées, moins elles établissent de connexions avec l’autre hémisphère, validant ainsi l’hypothèse qu’un hémisphère dominant pour une fonction est peu connecté à l’autre pour gagner en efficacité.

Aussi, cette découverte valide l’idée que les fonctions cérébrales se sont latéralisées avec l’augmentation de la taille du cerveau afin d’optimiser le traitement de l’information. Cette optimisation s’est néanmoins faite au dépend d’un autre avantage évolutif : la récupération fonctionnelle après une lésion cérébrale. À cause de la diminution des connexions entre les hémisphères, il est en effet plus difficile pour l’hémisphère non endommagé de pallier les fonctions perdues.

Les chercheurs souhaitent maintenant poursuivre ces travaux en étudiant les variations de latéralisation des fonctions entre individus, et tester par exemple si une forte latéralisation d’une fonction chez une personne entraîne une latéralisation différente d’autres fonctions.

Les Nanoblades : des navettes pour opérer le génome

Posted on by Lea Roy

©Adobestock

Pour éditer le génome de façon précise, les chercheurs disposent désormais des « ciseaux génétiques » CRISPR/Cas9, outil très prometteur pour la thérapie génique. Le défi technologique aujourd’hui est d’amener cet outil jusqu’au génome de certaines cellules. Dans cet objectif, une équipe associant l’Inserm, le CNRS, l’Université Claude Bernard Lyon 1 et l’École normale supérieure de Lyon au sein du Centre international de recherche en infectiologie (CIRI) ont développé des capsules permettant d’amener CRISPR/Cas9 jusqu’à l’ADN cible : les Nanoblades. Décrites dans Nature Communications, elles ouvrent des perspectives pour la recherche sur l’édition du génome des cellules souches humaines.

Depuis 2012, la communauté scientifique dispose d’une méthode révolutionnaire pour « opérer » le génome de façon précise : le système CRISPR/Cas9. Ces ciseaux moléculaires sont capables de couper l’ADN à un endroit précis dans une grande variété de cellules. Ils offrent par conséquent des perspectives considérables pour la recherche et pour la santé humaine. Cependant, amener ces « ciseaux génétiques » jusqu’à leur cible – notamment le génome de certaines cellules souches – reste un défi technique.

C’est sur cette problématique que travaillent des équipes de recherche de l’Inserm, du CNRS, de l’Université Claude Bernard Lyon 1 et de l’École normale supérieure de Lyon qui ont développé les Nanoblades[1], des particules qui permettent de délivrer CRISPR/Cas9 dans de nombreuses cellules, y compris des cellules humaines.

Les scientifiques ont eu l’idée d’encapsuler le système CRISPR/Cas9 dans des structures ressemblant beaucoup à des virus et assurer ainsi sa livraison au sein d’une cellule cible, en fusionnant avec la membrane de cette dernière.

Pour concevoir ces Nanoblades, les chercheurs ont exploité les propriétés de la protéine rétrovirale GAG, qui a la capacité de produire des particules virales non infectieuses car dénuées de génome. L’équipe de recherche a fusionné la protéine GAG d’un rétrovirus de souris avec la protéine CAS9 – le ciseau du système CRISPR. Cette nouvelle protéine dite « fusion » fait l’originalité des Nanoblades.

Par conséquent, et à l’inverse des techniques classiquement utilisées pour modifier le génome, les Nanoblades encapsulent un complexe CRISPR/Cas9 immédiatement fonctionnel ; elles ne délivrent donc aucun acide nucléique codant le système CRISPR/Cas9 dans les cellules traitées. « L’action de CRISPR/Cas9 dans les cellules est ainsi temporaire. Elle est également plus précise et préserve les régions non ciblées du génome, atout particulièrement important dans le cadre d’applications thérapeutiques », précisent les auteurs.

Enfin, les chercheurs ont utilisé une combinaison originale de deux protéines d’enveloppe virales à la surface des Nanoblades pour leur permettre d’entrer dans une large gamme de cellules cibles.

 

Les scientifiques ont démontré l’efficacité des Nanoblades in vivo, dans l’embryon de souris, pour un large spectre d’applications et dans un large panel de cellules cibles où d’autres méthodes sont peu performantes. « Les Nanoblades s’avèrent notamment efficaces pour corriger le génome des cellules souches humaines, cellules d’un grand intérêt thérapeutique (notamment dans la reconstitution de tissus) mais restant difficiles à manipuler par les méthodes habituelles », précisent les auteurs de ces travaux.

 

[1] Les Nanoblades ont été testées chez la souris et brevetées en 2016 par Inserm Transfert.

Consultez le portrait d’Emiliano Ricci, chercheur Inserm et dernier auteur de cette étude, en ligne sur le site de l’Inserm

La co-infection VIH/tuberculose à pleins tubes

Posted on by Graziella Cara

 

Nanotubes entre deux macrophages humains infectés par le VIH-1 dans un environnement tuberculeux © Shanti Souriant & Renaud Poincloux, IPBS, CNRS/Université Toulouse III-Paul Sabatier

1,2 million d’individus dans le monde sont co-infectés par Mycobacterium tuberculosis, la bactérie responsable de la tuberculose, et le virus du Sida (VIH-1). Cette association est meurtrière : elle complique le diagnostic et le traitement des patients, et augmente la pathogénicité de ces deux agents infectieux. Une collaboration internationale, menée par des chercheurs du CNRS et de l’Inserm, a mis en évidence que dans un contexte tuberculeux, le VIH-1 passe d’une cellule à l’autre grâce à des nanotubes formés entre les macrophages, ce qui augmente très fortement la proportion de cellules infectées. Ces résultats sont publiés le 26 mars 2019 dans la revue Cell Reports.

Des chercheurs de l’Institut de pharmacologie et de biologie structurale (CNRS/Université Toulouse III – Paul Sabatier) et du Laboratoire international associé IM-TB/VIH établi entre le CNRS et le Conicet (Argentine), en collaboration avec le Centre de physiopathologie de Toulouse Purpan (CNRS/Inserm/Université Toulouse III – Paul Sabatier), ont montré que les macrophages, cellules hôtes pour la tuberculose et pour le VIH-1, forment entre eux des nanotubes lorsqu’ils sont exposés à l’interleukine-10 (IL-10), une molécule sécrétée en cas de tuberculose. L’abondance dans les poumons de ces macrophages particuliers, appelés M(IL-10), est corrélée avec la gravité de la maladie. Les nanotubes sont empruntés par les particules virales du Sida, comme des tunnels, pour infecter les cellules voisines et s’y multiplier. En inhibant leur formation par différentes approches, les scientifiques ont réussi à réduire le transfert du virus entre les macrophages, entrainant ainsi une diminution de la production de VIH-1.

En cas de tuberculose sévère, la formation de nanotubes entre les macrophages est amplifiée, facilitant par conséquent la dissémination du virus du Sida et augmentant ainsi la production virale. La présence de ces macrophages particuliers pouvant être quantifiée, le diagnostic et le suivi de la tuberculose chez les patients co-infectés pourra être facilité. Ces travaux ouvrent ainsi la voie à de nouvelles approches thérapeutiques visant à contrôler l’augmentation de la charge virale en cas de tuberculose.

Une thérapie génique à l’essai pour traiter la myopathie myotubulaire

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Des chercheurs Inserm et CNRS de l’Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Inserm/CNRS/Université de Strasbourg) ont découvert comment la myotubularine, protéine déficitaire dans la myopathie myotubulaire, interagit avec l’amphiphysine 2 et proposent de cibler cette dernière pour traiter les patients. Ces travaux sont parus le 20 mars 2019 dans Science Translational Medicine.

La myopathie myotubulaire est une maladie génétique rare, affectant environ un enfant sur 50 000. Elle est liée à une mutation sur le gène MTM1 situé sur le chromosome X et se manifeste par une diminution d’adhésion des cellules musculaires entre elles et une altération des fibres musculaires. Ce phénomène entraine une grande faiblesse musculaire, y compris au niveau respiratoire, et provoque un décès prématuré avec deux tiers des patients qui ne dépassent pas l’âge de deux ans. A ce jour, il n’existe pas de traitement.

En explorant les interactions de la myotubularine, protéine codée par le gène MTM1, avec une autre protéine, l’amphiphysine 2 codée par le gène BIN1, également exprimée dans les muscles et impliquée dans des myopathies similaires, l’ équipe Inserm « Physiopathologie des maladies neuromusculaires », avec la collaboration du CNRS, à l’Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (CNRS/Inserm/Université de Strasbourg) a découvert comment ces protéines travaillent ensemble et propose une nouvelle cible thérapeutique. De précédents travaux avaient en effet montré que la myotubularine et l’amphiphysine 2 peuvent interagir physiquement en se liant l’une à l’autre.

Pour explorer le lien fonctionnel entre les deux, les chercheurs ont développé un modèle de souris transgéniques déficitaires en MTM1 et ont croisé ces animaux avec d’autres souris dont certaines n’expriment pas BIN1 et d’autres qui au contraire, surexpriment ce gène. Ils n’ont obtenu aucun animal déficitaire à la fois en MTM1 et BIN1, prouvant qu’au moins l’une des deux protéines est nécessaire au développement des fibres musculaires et à la survie du fœtus. A l’inverse, et c’est la bonne surprise, la surexpression de BIN1 a permis de corriger la myopathie liée au déficit de MTM1 et d’obtenir une espérance de vie équivalente aux animaux sauvages. En analysant de plus près les muscles, les chercheurs ont constaté une organisation et une taille correcte des fibres musculaires avec une bonne adhésion des cellules entre elles. Ils ont donc fait l’hypothèse que MTM1 est un activateur de la protéine bin1 in vivo, et que fournir cette dernière en grande quantité pourrait permettre de se « passer » de MTM1.

Pour vérifier si BIN1 est une bonne cible thérapeutique, ils ont mené dans un second temps une expérience de thérapie génique chez des souris déficitaires en MTM1. Ils ont administré le gène BIN1 humain grâce à un vecteur viral de type AAV par injection systémique (intra-péritonéale) après la naissance des rongeurs. Cette intervention a nettement réduit les symptômes de la maladie et prolongé la survie des souris malades, à hauteur de celle de souris saines.

« Nous avons là la preuve de concept que le gène BIN1 humain présente un potentiel important pour traiter la myopathie myotubulaire liée à un déficit en myotubularine, avec un résultat spectaculaire chez la souris. Nous aimerions maintenant poursuivre ce développement avec des essais précliniques et espérons pouvoir proposer à terme un traitement aux patients actuellement confrontés à un désert thérapeutique », conclut Jocelyn Laporte, responsable de l’équipe Inserm qui a réalisé ces travaux.

Découverte d’une réaction immunitaire cruciale lors de la diversification alimentaire pour prévenir l’apparition des maladies inflammatoires

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Les microbes colonisent l’ensemble des surfaces de notre corps et participent au bon équilibre de notre système immunitaire. Chez les nouveau-nés, le microbiote intestinal est d’abord formaté par les composants du lait maternel. Lors de la diversification alimentaire, il se développe et de nombreuses bactéries prolifèrent. Des chercheurs de l’Institut Pasteur et de l’Inserm montrent chez la souris qu’une réponse immunitaire importante se produit lors de l’introduction de nourriture solide et du développement du microbiote. Mais surtout, ils ont montré que cette réaction immunitaire était essentielle car elle participe à l’éducation du système immunitaire, et permet, à l’âge adulte, une faible susceptibilité aux maladies inflammatoires (allergies, colites, maladies auto-immunes, cancer). Ces résultats ont été publiés dans la revue Immunity, le 19 mars 2019.

L’introduction d’une hygiène de qualité au milieu du XIXe a drastiquement fait diminuer la mortalité due aux maladies causées par des micro-organismes. Dans nos sociétés industrielles actuelles, l’hypothèse hygiéniste affirme désormais que la réduction de l’exposition en bas âge aux microbes entraînerait une augmentation de la sensibilité aux maladies allergiques ou auto-immunes. De précédentes études ont montré que la perturbation du microbiote, notamment par l’exposition aux antibiotiques, peut se traduire par des réponses allergiques[1].

Chez le nouveau-né, la constitution du microbiote se fait lors de l’accouchement par l’acquisition des bactéries de la mère mais aussi, grâce à la composition du lait maternel. Il est alors majoritairement composé de bifidobacteria et de lactobacilles. A l’introduction de nouveaux aliments dans le régime, le microbiote prolifère et le nombre de bactéries augmente de 10 à 100 fois. Des chercheurs (Ziad Al Nabhani et ses collègues) de l’unité Microenvironnement et Immunité (Institut Pasteur/Inserm) dirigée par Gérard Eberl, ont découvert chez la souris que ce phénomène était accompagné d’une réponse immunitaire intense. « Nous avons pu montrer que ce mécanisme se produisait dans une fenêtre de temps très spécifique : entre 2 et 4 semaines chez la souris ce qui correspondrait à 3 et 6 mois chez l’homme » explique Gérard Eberl, principal auteur de l’étude.

« Nous avons ensuite supposé que l’existence d’une fenêtre de temps déterminée indique que la réponse immunitaire est programmée dans le temps et possède de ce fait une fonction unique dans le développement du système immunitaire » poursuit Gérard Eberl. En effet, les chercheurs ont pu démontrer qu’en traitant les souris par antibiotiques sur la fenêtre critique de la réponse immunitaire, elles étaient par la suite plus sujettes à développer certaines maladies inflammatoires : les allergies intestinales, le cancer colorectal et les colites. Ainsi, le microbiote une fois détruit par les antibiotiques, on constate que la réaction immunitaire ne se produit pas. 
« C’est ce que l’on appelle l’empreinte pathogénique » explique Gérard Eberl, « c’est-à-dire que des évènements se produisant dans la prime enfance déterminent une future susceptibilité aux maladies inflammatoires ».

Les chercheurs ont également pu mettre en évidence la présence des cellules spécifiques au moment de cette réaction et qui participent au bon fonctionnement des réponses immunitaires : les cellules T régulatrices (Tregs), des modulateurs clés sans lesquelles les réponses immunitaires sont exacerbées, entraînant par la suite des maladies inflammatoires.

L’ensemble de ces données montre l’importance d’une exposition précoce au microbiote, ciblée dans le temps, pour le développement d’un système immunitaire équilibré. « Nous aimerions maintenant valider ces résultats sur l’influence du microbiote au moment de la diversification alimentaire sur l’apparition d’autres types de pathologies comme les maladies neurodégénératives par exemple » conclut Gérard Eberl.

Ces travaux ont été financés par l’Institut Pasteur et l’Inserm, mais également par l’Association François Aupetit, la Crohn’s Colitis Foundation of America, l’European Crohn’s and Colitis Organisation, la Fondation pour la Recherche Médicale, Janssen, et la Fondation Kenneth Rainin.

Ces travaux ont été menés dans le cadre du programme transversal « Microbiote » mis en place en 2016 dans le cadre du plan stratégique de l’Inserm.

[1] Comment le microbiote bloque les allergies, Science, 2015

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