Une découverte présentée par Raphaël Scharfmann, biologiste Inserm et publiée dans le numéro de septembre de The Journal of Clinical Investigation.

C’est une nouvelle première scientifique ! Des chercheurs de l’Insermet du CNRS viennent de créer des cellules β pancréatiques humaines, ces cellules défectueuses dans les deux types de diabète 1 et 2 et si importantes pour réguler le taux de sucre dans l’organisme. Ces travaux ont été dirigés par Raphael Scharfmann, directeur de recherche Inserm au sein de l’Unité 845 « Centre de recherche Croissance et signalisation » en collaboration avec l’équipe CNRS de Philippe Ravassard du Centre de recherche de l’institut du cerveau et de la moelle épinière (CNRS/UPMC/Inserm)EndoCells, la start-up née de cette collaboration scientifique a permis la production de ces cellules attendues par les chercheurs du monde entier depuis près de 30 ans. Ces résultats sont publiés dans la revue The Journal of Clinical investigation.

Le pancréas est un organe complexe,à la fois site de production d’hormones et acteur de leur libération dans l’organisme.La partie endocrine (productrice d’hormones) du pancréas est composée entreautres, de cellules alpha, et beta qui produisent respectivement du glucagon et de l’insuline, deux hormones qui régulent le taux de sucre dans l’organisme. Ces cellules sont organisées dans le pancréas en ilots, appelés ilots de Langerhans.

La destruction des cellules β productrices d’insuline conduit au diabète de type 1 tandis que la perturbation du fonctionnement de ces cellules conduit au diabète de type 2.Ces maladies touchent plus trois millions de personnes en France. Depuis 30 ans, les chercheurs du monde entier tentent sans succès de reproduire ces cellules β en laboratoire pour les étudier et comprendre leurs dysfonctionnements.

Dans cette nouvelle étude, Raphaël Scharfmann, directeur de recherche à l’Inserm en collaboration avec l’équipe de Philippe Ravassard au CNRS a réussi à générer les premières lignées de cellules bêta pancréatiques humaines fonctionnelles productrices et sécrétrices d’insuline.

Un protocole complexe en plusieurs étapes

Dans un premier temps, un vecteur viral comprenant un gène « immortalisant » sous contrôle d’un promoteur spécifique des cellules β est transféré dans un fragment de pancréas fœtal humain. En d’autres termes, ce vecteur viral peut s’intégrer dans l’ADN de très nombreuses cellules (finalement au hasard), mais le gène immortalisant a la spécificité de ne s’exprimer que dans les cellules β. Ce transfert de gènes assure donc un avantage sélectif aux cellules β qui vont alors se multiplier sans jamais mourir.

Le tissu pancréatique est ensuite transplanté dans l’organisme d’une souris immunodéficiente (scid) permettant la différenciation et l’amplification des cellules β matures. Après plusieurs mois, la tumeur formée est retirée et dissociée. Les cellules générées sont amplifiées en culture et des lignées de cellules β stables obtenues.

Grâce à ce protocole innovant, les chercheurs ont réussi à obtenir plusieurs lignées. « Certaines d’entre elles ont des propriétés moléculaires et fonctionnelles très proches d’une cellule β humaine adulte. Ces cellules expriment tous les gènes d’une cellule β. Aucune expression significative des autres hormones du pancréas endocrine ni des marqueurs du pancréas exocrine n’a été retrouvée, explique Raphaël Scharfmann, directeur de recherche à l’Inserm ».
Pour tester l’efficacité des cellules ainsi obtenues, les chercheurs les ont ensuite greffées à une souris diabétique chez laquelle elles restaurent alors parfaitement le contrôle de la glycémie indique Philippe Ravassard, co auteur de cette étude.

Grâce à cette découverte, de nombreuses équipes de recherche vont maintenant pouvoir travailler avec ces cellulesβ humainestant attendues et tenter de mieux connaitre leurs propriétés et leur dysfonctionnement ou leur destruction observées dans les diabètes de type 2 et 1.

Ces cellules permettront également derechercher de nouvelles molécules régulant la prolifération et la fonction des cellules β humaines ou d’être utilisées comme modèles précliniques de thérapie cellulaire du diabète.

Bien qu’il reste encore quelques étapes à franchir avant de pouvoir faire de ces cellules un véritable traitement pour les diabétiques, ces travaux représentent une base solide pour la définition de nouvelles approches thérapeutiques des diabètes.

Si dans la plupart des cas, la présence localisée du méningocoque dans la gorge est sans aucune conséquence, elle peut accidentellement conduire à une méningite ou un choc sceptique. La gravité de ces deux dernières infections pousse les chercheurs du monde entier à mieux comprendre le mode de fonctionnement de cette bactérie, qui, dès lors qu’elle quitte son lieu de prédilection (la gorge) devient extrêmement dangereuse. L’équipe Avenir dirigée par Guillaume Duménil au sein de l’unité mixte de recherche Inserm 970, Université Paris Descartes « Paris centre de recherche cardiovasculaire » vient d’identifier comment cette bactérie se dissémine et quitte la gorge pour passer dans la circulation sanguine. Ces travaux sont publiés le 11 février 2011 dans la revue Science.

Le méningocoque est une bactérie spécifique à l’homme. Elle est souvent présente à l’état non-pathogène dans la gorge de porteurs sains (5% à 30% de la population).

Cette persistance dans l’organisme peut tout de même s’avérer dangereuse dans certains cas. Le lieu où se multiplie la bactérie, la gorge, représente une porte d’entrée pour qu’elle se dissémine via la circulation sanguine ou qu’elle pénètre dans le cerveau. Dans ces deux derniers cas, l’infection devient alors très grave et provoque un choc septique ou une méningite. Sans une prise en charge très rapide, le taux de mortalité lié à ces deux infections est très important.

Guillaume Duménil et son équipe de recherche à l’Inserm se sont donc intéressés de près à cette bactérie, qui, lorsqu’elle passe dans la circulation sanguine devient dangereuse. « Certaines avancées acquises ces dernières années ont servi de point de départ à ce travail publié dans Science », explique le chercheur. « On sait par exemple que les méningocoques sont dotés de structures particulières : les pili. Ils leur permettent à la fois d’adhérer aux cellules de la gorge, de s’y multiplier et de former des agrégats. Nous étudions de près la protéine principale qui compose les pili : la piline » ajoute Guillaume Duménil.

Les chercheurs ont alors découvert que la protéine subissait différentes modifications au cours du temps. Parmi elles, l’une s’est avérée plus intéressante que les autres : l’ajout d’un phosphoglycérol. Ce groupement chimique une fois greffé à la piline donne le signal de dissémination.

Cycle d’invasion de la bactérie responsable de la méningite © Inserm, G. Duménil

Des bactéries isolées de la colonie partent « en éclaireur »

A partir de ces premiers résultats, les chercheurs ont découvert la présence du gène qui permet le transfert du phosphoglycérol sur la piline : le gène pptB. Ce gène fonctionne à plein régime seulement lorsque la bactérie est au contact des cellules qui tapissent la paroi de la gorge. « L’emballement » du gène pptB, provoque l’ajout du phosphoglycérol à la piline. Celle-ci perd alors l’une de ses propriétés essentielles : sa capacité à former des agrégats. En conséquence, certaines bactéries se détachent de la colonie et se disséminent peu à peu. Cette stratégie va être utilisée par la bactérie à la fois pour coloniser d’autres endroits de la gorge et pour traverser les cellules qui la tapissent. « On pourrait presque comparer ce phénomène à la formation de métastases cancéreuses » souligne Guillaume Duménil.

C’est la première fois que des chercheurs identifient avec autant de précision la cascade d’évènements qui conduit la bactérie dans la circulation sanguine. C’est une première étape. « On sait dorénavant comment le méningocoque passe de la gorge au sang. Nous espérons pouvoir démontrer que ce processus est identique lorsque la bactérie passe du sang au cerveau et déclenche une méningite », conclut Guillaume Duménil.

Par ailleurs, si les chercheurs arrivent à trouver des molécules qui bloquent la dissémination, ils pourraient détenir là un outil à la fois préventif (blocage de la colonisation de la gorge et du passage vers la circulation sanguine) et thérapeutique (limitation de la colonisation des vaisseaux sanguins et de la transmission au cerveau).

Si la stratégie développée par le méningocoque assure sa multiplication dans la gorge et donc sa survie au cours de l’évolution, elle provoque aussi la mort de l’organisme, et donc sa propre mort. Encore une preuve que vivre en bonne intelligence avec son hôte n’est pas si facile.

Ces travaux font l’objet d’une protection par brevet, déposée par Inserm Transfert.