Une équipe de chercheurs de l’Inserm dirigée par Paul Hofman, (Unité Inserm 1081/Université de Nice), vient d’effectuer une avancée significative dans le domaine du diagnostic précoce des cancers invasifs. Dans une étude qui vient de paraître dans la revue Plos One, l’équipe montre qu’il est possible de détecter, chez des patients à risque de développer un cancer du poumon, des signes précoces, sous forme de cellules cancéreuses circulantes plusieurs mois et dans certains cas plusieurs années avant que le cancer ne devienne détectable par scanner. Cette alerte pourrait jouer un rôle clé dans la précocité de l’intervention chirurgicale, permettant ainsi de viser l’éradication précoce de la localisation primitive du cancer.

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Des études menées chez l’animal ont clairement montré que les tumeurs invasives diffusent dans le sang des cellules cancéreuses depuis les toutes premières étapes de leur formation, avant même que les tumeurs ne soient détectables par un examen d’imagerie. La possibilité d’identifier ces cellules « sentinelles » est considérée comme un atout majeur dans la course contre la montre visant à détecter, et donc à traiter, précocement le cancer. Les cellules cancéreuses circulantes sont extrêmement rares dans le sang, très hétérogènes et fragiles, et difficiles à extraire sans biais ni perte.

L’équipe de chercheurs dirigée par Paul Hofman a utilisé un test sanguin issu de la recherche française[1], qui isole du sang tous les types de cellules tumorales, sans perte et en les laissant intactes. L’équipe a étudié un groupe de 245 personnes sans cancer, y compris 168 patients à risque de développer ultérieurement un cancer du poumon car atteints de Bronchopathie Chronique Obstructive (BPCO). Les participants ont systématiquement subi le test sanguin et les examens classiques d’imagerie. Via le test sanguin, des cellules cancéreuses circulantes ont été identifiées chez 5 patients (3%), alors que l’imagerie ne révélait aucun nodule au niveau pulmonaire.

Chez ces 5 patients, un nodule est devenu détectable, de 1 à 4 ans après la détection des cellules cancéreuses circulantes par le test sanguins. Ils ont été immédiatement opérés et l’analyse effectuée sur le nodule a confirmé le diagnostic de cancer du poumon. Le suivi d’un an minimum après chirurgie n’a montré aucun signe de récidive chez les 5 patients, laissant espérer que le cancer avait été éradiqué. En parallèle, aucun nodule n’a été détecté dans le suivi des sujets sans cellules cancéreuses circulantes et aucune cellule cancéreuse n’a été détectée dans le sang des sujets « contrôle » sans BPCO.

La détection de ces cellules circulantes via ce test sanguin pourrait jouer un rôle clé dans la précocité de l’intervention chirurgicale, permettant ainsi de viser l’éradication précoce de la localisation primitive du cancer.

Le cancer du poumon est parmi les plus meurtriers. Selon l’American Cancer Society (ACS), la survie de ces patients à un an est de 44% et à 5 ans elle est de seulement 16%. Seulement 15% de ces cancers sont actuellement diagnostiqués à un stade de maladie localisée. Sa détection précoce pourrait à la fois améliorer la survie des patients et permettre des économies de santé. La BPCO est la 3ème cause de décès aux US et sa cause principale est le tabagisme.

[1] Appelé ISET (Isolation by SizE of Tumor cells) et développé par la compagnie Rarecells Diagnostics.

Avec environ 42 000 nouveaux cas estimés en 2012 en France, le cancer du côlon se situe, tous sexes confondus, au troisième rang des cancers les plus fréquents, et au deuxième en termes de mortalité après le cancer du poumon. L’un des défis à relever est de réussir à le traiter dès lors que des métastases sont présentes. Les chercheurs de l’Institut Curie, de l’Inserm et du CNRS décrivent – théoriquement et expérimentalement – dans la revue Nature Communications la combinaison de deux altérations génétiques responsables de la dissémination tumorale. En plus des connaissances sur la progression tumorale, le modèle de cancer du côlon ainsi mis au point offre la possibilité de tester de nouvelles thérapies pour enrayer les métastases.

Au moment du diagnostic d’un cancer du côlon, 25 % des personnes présentent déjà des métastases et 25 % à 35 % en développeront lors la progression de leur maladie. Si le point de départ de tout processus tumoral est l’altération de l’ADN d’une cellule, la survenue de métastases résulte d’une succession d’accidents génétiques. Toutes les altérations ne présentent pas le même risque. Alors quelles sont les étapes indispensables à la survenue des métastases ? Cette question est clé pour les chercheurs et les soignants en cancérologie, car tant que le cancer reste localisé, l’association de la chirurgie et de la radiothérapie peut en venir à bout. En revanche, dès lors que celui-ci a commencé à disséminer son traitement devient plus difficile. La mise au point de thérapies efficaces, ciblées sur les défauts de la cellule, réclame une compréhension de la biologie de la tumeur.

Afin de mieux comprendre ce processus long et extrêmement complexe et de découvrir de nouvelles voies thérapeutiques, il est crucial d’élucider l’ensemble des étapes de la progression tumorale, de la mutation initiale jusqu’au développement des métastases.

De la tumeur aux métastases, une multitude d’événements
© Eléonore Lamoglia/Institut Curie

L’alliance de la théorie et de l’expérience
« Grâce à un modèle mathématique compilant les données de plus de 200 publications scientifiques, nous avons tout d’abord identifié deux acteurs indispensables à la transition épithélio-mésenchymateuse dans les cellules intestinales », explique Inna Kuperstein, chercheuse dans l’équipe d’Emmanuel Barillot. Cette transition convertit les cellules épithéliales en une forme dite mésenchymateuse[1]. Ces cellules moins spécialisées et plus plastiques perdent notamment leur capacité d’adhésion entre elles et acquièrent des propriétés leur permettant de migrer et se « fondre » dans l’environnement proche. La transition épithélio-mésenchymateuse représenterait pour les cellules tumorales le premier pas vers la dissémination.

« Pour passer ce cap, notre modèle montre que deux verrous doivent sauter dans les cellules de l’intestin : le récepteur Notch doit être activé et le gène p53 doit être perdu », commente Andrei Zinovyev, coordinateur de l’étude mathématique à l’Institut Curie.

Ensuite les chercheurs ont développé un modèle animal porteur de ces deux altérations dans le tissu intestinal. « Ce modèle offre la possibilité d’étudier les cellules tumorales tout au long de leur développement et ainsi mieux comprendre les modifications nécessaires à la formation des métastases », explique Sylvie Robine, directrice de recherche Inserm à l’Institut Curie.

Premier constat : ces souris développent de nombreuses métastases et ce, dans plusieurs organes. La combinaison des altérations de Notch et de p53 forme le terreau essentiel au développement de métastases d’un cancer du côlon.

« Lorsque les cellules issues du cancer du côlon commencent à disséminer, elles perdent progressivement les caractéristiques de cellules de l’épithélium, tissu dont elles sont originaires, pour acquérir les spécificités des cellules du mésenchyme », poursuit-elle.

En outre, les marques du tissu mésenchymateux sont uniquement présentes dans les cellules du front invasif de la tumeur, dans les cellules qui se dirigent vers la « sortie » du tissu intestinal (le stroma). Les cellules qui échappent au tissu originel sont donc celles qui ont amorcé la transition épithélio-mésenchymateuse. « Ce résultat est corroboré par l’analyse d’échantillons de cancers de côlon invasif et de métastases prélevés chez des patients, souligne le Pr Daniel Louvard[2], directeur de recherche CNRS à l’Institut Curie, les cellules présentes dans ces prélèvements possèdent les spécificités du mésenchyme, et pas celles des épithéliums. »

Grâce aux recherches conjointes des bioinformaticiens de l’équipe d’Emmanuel Barillot et des biologistes de l’équipe du Pr Daniel Louvard, les étapes de la progression tumorale et les divers chemins conduisant au cancer du côlon livrent progressivement leurs secrets.

« La combinaison des altérations de p53 et Notch crée les conditions les plus favorables au développement de métastases dans les cancers du côlon » précise le Pr Daniel Louvard.

Les souris mises au point constituent un excellent modèle pré-clinique et à ce titre elles pourront servir de base à la recherche de nouvelles cibles thérapeutiques. C’est en connaissant les altérations spécifiques de la tumeur d’un individu que des traitements personnalisés mieux ciblés et d’autant plus efficaces pourront voir le jour.

Des chercheurs français ont découvert de nouveaux mécanismes de résistance aux thérapies ciblées utilisées depuis moins de trois ans dans le traitement du mélanome. Cette découverte permet non seulement de mieux comprendre pourquoi ces traitements deviennent inefficaces mais aussi d’ouvrir de nouvelles pistes de prise en charge de ces tumeurs agressives. Ces travaux sont publiés dans la revue Nature et bénéficient d’une publication en ligne avancée.

Des chercheurs du laboratoire Biomarqueurs prédictifs et nouvelles stratégies moléculaires en thérapeutique anticancéreuse (Inserm/Gustave Roussy/Université Paris-Sud) ont montré que les mécanismes utilisés par les tumeurs pour résister à ces traitements impliquent un complexe protéique appelé eIF4F qui régule la synthèse des protéines à partir des ARN.

Ils ont également montré que des composés développés par une équipe de pharmacochimie du CNRS et de l’Université de Strasbourg qui inhibent le complexe eIF4F permettent d’améliorer l’efficacité du vémurafenib dans des modèles cellulaires et murins.

Inserm/Dantchev, Dimitri

Ces résultats offrent de nouvelles perspectives pour prédire l’efficacité des traitements du mélanome utilisant les médicaments ciblant la protéine BRAF.

De plus, ils pourraient déboucher à long terme sur de nouveaux traitements plus efficaces pour traiter non seulement ce type redoutable de cancer, mais aussi certains cancers de la thyroïde, du colon, du poumon et du cerveau.

Ces travaux ont été dirigés par Stéphan Vagner (Inserm U981/Gustave Roussy/Université Paris-Sud, Villejuif; Adresse actuelle : CNRS UMR3348/Institut Curie, Orsay) et Caroline Robert (Inserm U981/Gustave Roussy, service de dermatologie/Université Paris-Sud, Villejuif) en collaboration avec Laurent Désaubry (Laboratoire d’Innovation Thérapeutique, CNRS UMR 7200/Université de Strasbourg, Illkirch).

Traiter fort et vite semble être un bon moyen de limiter les effets secondaires de la radiothérapie. Telle est la découverte des chercheurs de l’Institut Curie, de l’Inserm et du Centre Hospitalier Universitaire Vaudois publiée dans Science Translational Medicine le 16 juillet.
La radiothérapie reste l’un des traitements locaux de référence dans la prise en charge des patients atteints de cancer : de plus en plus précise, elle consiste à irradier les cellules cancéreuses pour les détruire tout en préservant du mieux possible les tissus sains et les organes avoisinants. En augmentant jusqu’à 1 000 fois l’intensité de l’irradiation sur un temps très court, les chercheurs montrent que l’efficacité demeure la même, mais que les tissus sains sont mieux protégés. 

A chaque mode d’administration, son effet

En collaboration avec Marie-Catherine Vozenin (Inserm et Centre Hospitalier Universitaire Vaudois, Lausanne, Suisse), le radiobiologiste Vincent Favaudon, directeur de recherche émérite Inserm, étudie les effets de la radiothérapie sur les tissus sains et tumoraux en fonction de son mode d’administration. « Les laboratoires de l’Institut Curie sur le site d’Orsay disposent d’un accélérateur linéaire d’électrons expérimental qui permet de délivrer des doses de rayonnement élevées en un temps très court, comme un flash », explique-t-il. « Pour donner une idée de l’échelle, cet accélérateur délivre un débit de dose de rayonnement 1 000 à 10 000 fois plus intense qu’en radiothérapie conventionnelle ».

Les chercheurs se sont demandé si cela modifiait les effets sur les tissus. « Dans nos modèles tumoraux, une dose de 15 Gy administrée de manière conventionnelle pour traiter une tumeur du poumon entraîne à coup sûr la survenue d’une fibrose pulmonaire entre 8 semaines et 6 mois après l’irradiation, alors qu’avec une irradiation « flash », aucune fibrose n’apparaît en-dessous de 20 Gy », explique le radiobiologiste. Cet effet protecteur est également observé sur l’apoptose (mort programmée des cellules produite suite à des dommages non réparés de l’ADN), les capillaires sanguins et sur les lésions cutanées. 

« En revanche, l’efficacité anti-tumorale reste la même sur tous les modèles tumoraux que nous avons testés », constate Marie-Catherine Vozenin, chercheuse Inserm, cheffe du laboratoire de radiobiologie au sein du Service de radio-oncologie du CHUV. L’irradiation « flash » protège donc les tissus sains de la survenue d’effets secondaires de manière très sélective.

« Les appareils actuellement utilisés dans la plupart des services de radiothérapie et qui fonctionnent avec des rayons X, ne sont pas assez performants pour générer les débits de dose nécessaires à des irradiations “flash”. Il faudrait une évolution technologique majeure pour y parvenir », poursuit Vincent Favaudon. « Cependant, le système par “Pencil Beam Scanning” qui est actuellement en cours d’installation au Centre de Protonthérapie de l’Institut Curie sera capable de telles performances et l’équipe médicale, assistée par les chercheurs, envisage de procéder très rapidement à un essai préclinique ».

Le Pencil Beam bientôt au Centre de Protonthérapie de l’Institut Curie

Depuis le printemps 2013, le Centre de Protonthérapie de l’Institut Curie (Orsay) prépare la mise en service de la technologie dite «Pencil Beam Scanning (PBS) » qui permettra de balayer le faisceau de protons au niveau de la tumeur.

Plateforme de radiothérapie clinique du (CRLC) centre régional de lutte contre le cancer. Val d’Aurelle-Paul Lamarque, Montpellier. Inserm/ P Latron

« Nous pourrons ainsi traiter de nouvelles localisations, en particulier des tumeurs extra-crâniennes de volumes complexes, en assurant une très bonne conformation au volume de la tumeur tout en améliorant la protection des tissus et organes sains avoisinants », se réjouit le Dr Remi Dendale, responsable médical du centre.

Images de coupes de tissus

Effet sur du tissu pulmonaire sain d’une irradiation de 17 Gy administrée en 0.28 s, soit un débit de dose 60 Gy/s (image du centre) et en 548 s, soit un débit de doser de 0.031 Gy/s (image de droite). Le tissu irradié avec un très haut débit de dose a le même aspect que le tissu non irradié, alors que celui irradié à faible débit de dose est totalement altéré.

Lorsque les cellules tumorales acquièrent la capacité de se déplacer et d’envahir d’autres tissus, il y a un risque de métastases et le traitement des cancers devient alors plus difficile. Carine Rossé, chargée de recherche Inserm, Philippe Chavrier, directeur de recherche CNRS, en collaboration avec le Dr Anne Vincent-Salomon, médecin-chercheur à l’Institut Curie, viennent de découvrir un des mécanismes qui permettent aux cellules des cancers du sein triple-négatifs de sortir de la glande mammaire. Ces résultats sont publiés on line par PNAS le 21 avril 2014.

Comprendre comment les tumeurs primaires s’infiltrent dans les tissus, comment certaines cellules s’en détachent et migrent à distance pour former des métastases, constitue un enjeu majeur de la cancérologie actuelle. C’est pourquoi l’Institut Curie a lancé en 2011 un Programme incitatif et coopératif (PIC), intitulé « Cancer du sein : invasion et motilité », afin de mettre des moyens importants à la disposition des équipes qui se battent sur ce terrain. Les deux coordinateurs de ce programme, Philippe Chavrier, Directeur de recherche CNRS¹, et Anne Vincent-Salomon, médecin et chercheuse², se sont associés pour mieux comprendre comment les cellules d’un cancer du sein rompent les amarres pour commencer à envahir d’autres tissus.

Et c’est sur l’une des formes de cancer du sein les plus agressives à ce jour, les cancers du sein triple-négatifs, que porte leur dernière découverte. « Ces cancers du sein sont dénués de récepteurs aux oestrogènes et à la progestérone, et ne sur-expriment pas HER2. Les femmes porteuses de ce type de cancer ne peuvent donc ni bénéficier d’une hormonothérapie, ni de thérapie ciblée anti-HER2 comme l’Herceptin » explique le Dr Anne Vincent-Salomon.

Un tunnel dans la membrane basale
Carine Rossé³ et Philippe Chavrier viennent de découvrir comment les cellules de ces cancers du sein brisent les liens qui les relient à leur tissu d’origine.

« Pour s’échapper, les cellules tumorales doivent creuser un tunnel dans la membrane basale qui délimite la glande mammaire » explique Philippe Chavrier.

Ce zoom de l’intérieur d’une cellule permet de visualiser la suite de réactions entre diverses protéines déclenchées par PKCλ. Cette dernière « contrôle » le trafic de la protéase MT1-MMP (en rouge) en activant l’association de la cortactine (en vert) avec la dynamine 2 (en bleu). Cette suite de réaction est nécessaire pour permettre à la cellule de se séparer de ses voisines et aller envahir d’autres tissus.
© Carine Rossé – Philippe Chavrier / Institut Curie

Le cancer osseux primitif se développe suite à la dérégulation des cellules qui fabriquent continuellement nos os. Dans un contexte cancéreux, ces cellules peuvent dégénérer et former de l’os de façon anarchique sans aucune organisation définie. Des chercheurs de l’Unité l’Inserm 957  » Physiopathologie de la Résorption Osseuse et Thérapie des Tumeurs Osseuses Primitives » à Nantes viennent de mettre au point un traitement innovant stoppant le cercle vicieux qui permet au cancer osseux de se développer.

Publiée aujourd’hui dans la revue Nature Communications, leur étude montre une inhibition de la progression tumorale et une diminution de la dégradation osseuse, associées à un allongement de la survie chez l’animal.

Touchant principalement les enfants et les adolescents avec un pic d’incidence vers 15 ans, les cancers primitifs de l’os affichent des taux de survie à 5 ans de 50 à 70 % dans les meilleurs cas pour les formes localisées, mais de 20 à 30% en cas de métastases, de rechute ou de résistance au traitement. Un pronostic qui n’a pas évolué au cours des 30 dernières années. Bien qu’ayant des causes diverses et encore mal connues, ces cancers, qu’ils s’agissent de l’ostéosarcome, du sarcome d’Ewing ou du chondrosarcome, semblent impliquer des dysfonctionnements cellulaires similaires. Cependant, depuis une quinzaine d’années aucune avancée majeure dans la prise en charge thérapeutique de ces cancers n’a vu le jour.

L’os est un tissu vivant !

En condition physiologique, le tissu osseux est en continuel remaniement comportant des phases de destruction osseuse et des phases de formation osseuse. L’os est majoritairement formé par de deux types de cellules : les ostéoclastes et les ostéoblastes qui interagissent constamment pour maintenir un équilibre entre destruction et formation osseuse. Les ostéoblastes sont les cellules responsables de la formation de l’os. Les ostéoclastes sont quant à elles chargées de la résorption osseuse. Toute dérégulation de la balance formation/destruction osseuse est à l’origine de la pathologie cancéreuse.

Grâce aux recherches précédemment menées par l’équipe de chercheurs de l’Inserm, il est clairement établi qu’un déséquilibre entre l’action des ostéoblastes et des ostéoclastes est impliqué dans le développement des tumeurs osseuses primitives. En effet, dès lors qu’une cellule tumorale se développe sur un site osseux, on observe une résorption importante des os causant leur fragilisation (lésions, fractures…).

Bloquer le cercle vicieux : un défi réussi

Les tumeurs osseuses primitives « se servent » du micro environnement osseux pour pouvoir proliférer. Les cellules tumorales perturbent l’équilibre naturel du système en libérant des protéines appelées « facteurs de croissance ». Ces molécules ont la capacité d’activer les ostéoclastes/ostéoblastes entrainant non seulement d’importantes dégradations de l’os mais également la libération d’autres facteurs de croissance normalement emprisonnés dans l’os. Libérés, ils vont alors à leur tour, stimuler la croissance de la tumeur. Plus la quantité de facteurs de croissance présente dans le micro-environnement de la tumeur est importante, plus la tumeur prolifère. C’est ce qu’on appelle le « cercle vicieux ».

Aucun traitement à ce jour n’inhibe ces trois composantes du cercle vicieux à savoir la tumeur, les ostéoblastes et les ostéoclastes.

L’idée des chercheurs a été de s’intéresser au fait qu’une cellule peut devenir tumorale en cas de dérégulation de l’expression de certains gènes dits « facilitateurs de tumeurs ». Un certain nombre de protéines participent à cette régulation d’expression, notamment les protéines de la famille BRD. Les chercheurs montrent pour la première fois qu’un traitement innovant ciblant ces protéines BRD régulatrices de la transcription, inhibe les trois composantes du cercle vicieux à savoir les cellules tumorales et la différenciation des ostéoclastes et des ostéoblastes.

En inhibant chimiquement la protéine BRD4 (appartenant à la famille BRD), les chercheurs ont réussi à diminuer la prolifération de tumeurs osseuses primitives tout en maintenant l’architecture osseuse.

Des expériences complémentaires ont été réalisées sur des biopsies de patients dans le but d’illustrer et de confirmer ces résultats obtenus chez l’animal.

Reconstruction en 3D d’un tibia de souris atteinte d’une tumeur osseuse primitive (à gauche) et après traitement (à droite) ©Inserm/F Lamoureux

« Notre étude montre clairement une inhibition de la progression tumorale et de la dégradation osseuse, associées à un allongement de la survie chez l’animal » précise François Lamoureux, à l’Inserm. Alors qu’à 32 jours toutes les souris contrôles étaient décédées, celles qui ont pu bénéficier du traitement étaient encore en vie après 40 jours. «Ces travaux nous permettent d’envisager sérieusement le développement d’un nouveau traitement pour les patients atteints de tumeurs osseuses primitives touchant à la fois la tumeur et les dégradations osseuses associées. » De plus, l’architecture osseuse étant conservée, nous pourrions imaginer élargir des indications incluant  les métastases osseuses dans le cas des cancers de la prostate ou du sein, mais également les pathologies osseuses non tumorales (ostéoporose) ».

Des cellules qui progressent tout en gardant des interactions fortes entre elles désignent parmi elle un leader : cette cellule entraîne toutes les autres comme un seul homme. Telle est la découverte d’un travail collaboratif entre physiciens et biologistes de l’Inserm et du CNRS à l’Institut Curie.
L’évolution initiale de nombreuses tumeurs implique souvent de telles migrations collectives de cellules. Ces travaux sont publiés en ligne dans Nature Cell Biology, le 23 février 2014.

Quand on évoque la migration cellulaire, on pense d’abord à la dissémination des cellules tumorales et à la formation de métastases à distance de la tumeur d’origine. Evidemment ce sont ces déplacements de cellules, néfastes pour l’organisme qui expliquent que les chercheurs de l’Institut Curie se consacrent à la compréhension de ces mécanismes.

Mais la migration cellulaire est également indispensable par exemple, lors de la cicatrisation de plaies ou lors du développement embryonnaire. « Au sein de mon équipe, nous étudions la migration de cellules qui interagissent entre elles en intégrant les points de vue de la biologie et de la physique. Physicien de formation, je collabore depuis plusieurs années avec l’équipe de biologistes de Jacques Camonis » explique Pascal Silberzan, chef de l’équipe Physico-biologie aux mésoéchelles.


De l’individu au collectif

Avec ce double regard, les chercheurs ont pu observer au niveau du bord libre d’épithéliums progressant sur une surface, la formation de « doigts » de migration composés de 30 à 80 cellules. Ils permettent aux cellules d’entraîner leur tissu d’origine pour aller recouvrir la surface libre. « Dans ce cas, la migration cellulaire est un processus global : les cellules acquièrent un comportement mécanique collectif qui prend le dessus sur les comportements cellulaires individuels » explique le chercheur.

Et phénomène surprenant, l’ensemble des cellules pousse l’une d’entre elles à prendre la tête de la migration. Devenant plus grosse, ne se divisant plus, cette cellule « mène la course ».

©Olivier Cochet-Escartin/Institut Curie

L’image représente un doigt de migration (en bleu, les noyaux des cellules, en rouge, la myosine et en vert, l’actine)