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Catégorie : Cancer

Leucémie : Mode d’action d’un traitement ciblé élucidé

Posted on by Priscille Rivière

Le mécanisme de la sénescence – ou vieillissement prématuré des cellules – peut avoir un effet anticancéreux. Ces nouveaux travaux, menés par Hugues de Thé et son équipe (université Paris Diderot/ Inserm/ CNRS/ AP-HP), sont publiés dans Nature Medecine le 12 janvier 2014. Ils révèlent que les traitements ciblés de la leucémie aiguë promyélocytaire, une forme rare de cancer du sang, induisent une cascade d’événements moléculaires qui conduit à la sénescence cellulaire et à la guérison. Ce modèle d’action pourrait être activé dans d’autres types de cancers. 

La protéine PML/RARA* est à l’origine de la prolifération des cellules cancéreuses chez les patients atteints de leucémie aiguë promyélocytaire. Les traitements ciblés déjà existants et associant une hormone – l’acide rétinoïque – et un toxique – l’arsenic – entrainent la guérison définitive de la majorité des patients, sans que l’on connaisse précisément leur action sur les cellules cancéreuses. De précédents travaux de l’équipe du Pr. Hugues de Thé ont montré que la combinaison de l’arsenic et de l’acide rétinoïque induit la destruction de la protéine PML/RARA et l’élimination des cellules souches leucémiques. Il restait à comprendre le lien entre ces deux événements.

Ces nouvelles recherches apportent les éléments nécessaires pour comprendre la guérison. Elles démontrent l’implication inattendue d’une cascade d’événements conduisant à la sénescence. L’intérêt du traitement est d’atteindre ce stade ultime de vieillissement des cellules afin de les rendre incapables de se multiplier.

Lors de ce traitement ciblé les chercheurs ont montré que la protéine p53**, arbitre entre mort cellulaire et survie, déclenche la sénescence grâce à l’implication de corps nucléaires PML. Ces structures sphériques sont présentes dans les cellules normales, mais sont désorganisées par PML/RARA dans la leucémie. Le traitement les réorganise (voir illustration ci-dessous), activant p53 et déclenchant la sénescence. Dans cette cascade d’événements (traitement, dégradation de PML/RARA, reformation des corps nucléaires, activation de p53) il suffit qu’un maillon manque pour que tous les effets thérapeutiques soient bloqués.

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Cellules leucémiques avant (gauche) et après traitement (droite). Le bleu représente l’ADN du noyau, le rouge les corps nucléaires PML. Ceux-ci sont réorganisés par le traitement PML/RARA.
©Photos transmises par le Pr. Hugues de Thé

C’est ce phénomène qui permet l’élimination des cellules malades et conduit à la guérison totale du patient, par le seul traitement combiné acide rétinoïque/arsenic. L’absence de chimiothérapie permet d’éviter beaucoup d’effets secondaires lourds.

Cette compréhension du mécanisme cellulaire et moléculaire de la guérison de la leucémie aiguë promyélocytaire ouvre des perspectives d’activation de cette même voie PML/p53 dans d’autres types de cancers.

Ces travaux ont été financés par La Ligue contre le cancer, la Fondation ARC pour la recherche sur le cancer et l’European Research Council (ERC).

* A l’origine de cette leucémie aiguë promyélocytaire, la modification de deux gènes RAR et PML qui engendrent le développement de cellules cancéreuses ;

** Le gène codant pour la protéine p53 joue un rôle essentiel dans la prolifération cellulaire à l’état normal et dans le maintien de l’intégrité du génome cellulaire.

Mécanique et génétique : un cocktail indispensable au développement de l’embryon

Posted on by Priscille Rivière

Chez la mouche et le poisson zèbre, des contraintes mécaniques peuvent activer la cascade génétique initiant la formation des futurs organes lors de l’embryogenèse. Une découverte faite par Emmanuel Farge (directeur de recherche Inserm à l’Institut Curie) et ses collaborateurs qui pourrait expliquer l’émergence des premiers organismes complexes il y a plus de 570 millions d’années.
Les résultats de ce travail sont publiés dans la revue Nature Communications.

embryon 

signal de phosphorylation de la béta-caténine dans le tissu ventral qui invagine (mésoderme) dans l’embryon de Drosophile en vue ventrale  de haut © E Farge

Le vivant se caractérise par une multiplicité de formes. Au tout début – qu’ils s’agissent des premières formes de vie pluricellulaire ou de l’embryon – tout n’est qu’un amas de cellules. De nombreux changements morphologiques se succèdent pour passer de cette forme unique à l’ensemble des formes de vie existantes.

A chaque stade de son développement, l’embryon prend une forme particulière. Ces déformations successives, génétiquement régulées, provoquent à leur tour des contraintes mécaniques sur l’embryon. Ces dernières semblent pouvoir elles aussi influencer, voire réguler en retour, l’expression des gènes du développement.

De la mouche au poisson zèbre

« Que ce soit chez le poisson zèbre ou la Drosophile, nous avons trouvé que l’activation de la protéine β-caténine au début du développement de l’embryon fait suite aux pressions mécaniques développées par le tout premier changement de forme de l’embryon » explique le chercheur.

Au tout début du développement, un changement morphologique – nommé invagination chez la mouche et épibolie chez le poisson zèbre – va permettre l’expression des gènes qui spécifient le mésoderme , en réponse à l’activation mécanique de la β-caténine dans les tissus particulièrement déformés par ces mouvements. De ce mésoderme dériveront ensuite les organes complexes tels que, les muscles, le cœur, ou encore les gonades.

Dans leur publication parue dans Nature Communications, Emmanuel Farge et son équipe montrent en détails que les contraintes mécaniques lors de cette transition morphologique induisent une modification de la β-caténine (une phosphorylation) qui induit son déplacement de la surface de la cellule au cœur de celle-ci.

Or cette protéine peut prendre plusieurs visages : à la surface des cellules, elle assure leur cohésion et peut donc subir des contraintes mécaniques, se phosphoryler puis être re-larguée dans la cellule; à l’intérieur de la cellule, elle peut activer certains gènes et ainsi modifier le devenir des cellules. C’est ainsi que la pression mécanique peut conduire à l’acquisition de l’identité des cellules du mésoderme suite à la localisation de β–caténine à l’intérieur de la cellule. « Pour reproduire les contraintes mécaniques subies naturellement par l’embryon, nous avons introduit des nanoparticules magnétiques encapsulées dans des liposomes dans l’embryon que nous avons soumis ensuite à un micro-aimant

Une réponse aux origines de l’évolution vers les organismes complexes ?

« Le fait marquant est que la mécano-sensibilité de l’expression des gènes a été conservée au cours de l’évolution chez la Drosophile et le poisson zèbre » explique le chercheur. Son origine remonte donc probablement au dernier ancêtre commun entre ces deux espèces, soit il y a plus de 570 millions d’années ». Or les spécialistes de l’évolution associent cette même période à une transition majeure de l’évolution : l’émergence du mésoderme à partir d’organismes vivants ancestraux, proches par exemple de la méduse, qui n’en possédaient pas. L’origine de cette transition, qui a mené au développement des organismes complexes, comme les vertébrés, était restée jusqu’ici mal comprise. Les chercheurs viennent donc de trouver une piste pour répondre à cette question ouverte.

En remontant encore plus loin dans le temps, la mécano-sensibilité aurait même pu contribuer à l’émergence des tout premiers organismes. Et si c’était la pression, provoquée par exemple par le simple appui d’un amas de cellules sur le sol, qui avait entrainé l’apparition de la déformation locale de l’amas de cellules activant la toute première invagination donc le tout premier organe gastrique primitif, comme le suggèrent les expériences effectuées précédemment dans l’équipe.

Gènes du cancer, une réactivation de la  sensibilité à la pression

Comme les gènes du développement embryonnaire sont impliqués dans le processus de progression tumorale, l’induction mécanique des gènes constitue une nouvelle piste pour l’étude du développement des cancers. La protéine β-caténine n’est pas une inconnue des spécialistes du cancer. Ainsi lors du développement d’un cancer du côlon, la dérégulation de la voie β-caténine est souvent décrite comme l’un des événements corrélés à la perte du gène APC. Par ailleurs le développement d’un cancer entraîne l’émergence de contraintes physiques sur les tissus avoisinants.

C’est un peu comme si le mécanisme nécessaire au développement de l’embryon se réveillait au mauvais moment. « En fait, précise Emmanuel Farge, quand tout se passe bien, la protéine APC dégrade la β-caténine libérée dans le cytoplasme par les sollicitations mécaniques anormales. Dès lors qu’APC est muté (ce qui est le cas dans 80 % des cancers du côlon corrélés à des altérations du génome), la β-caténine libérée dans le cytoplasme n’est plus dégradée efficacement et a tout loisir d’aller dans le noyau stimuler la production de gènes favorisant le développement tumoral. »

Chimiothérapie : quand nos bactéries intestinales viennent en renfort

Posted on by Priscille Rivière

Une recherche menée conjointement par des chercheurs de Gustave Roussy, de l’Inserm, de l’Institut Pasteur et de l’Inra a permis une découverte assez étonnante sur la façon dont les traitements de chimiothérapie anticancéreuse agissent plus efficacement grâce à l’aide de la flore intestinale (également appelée le microbiote intestinal). Les chercheurs viennent en effet de démontrer que l’efficacité d’une des molécules les plus utilisées en chimiothérapie, repose en partie sur sa capacité à entrainer le passage de certaines bactéries de la flore intestinale vers la circulation sanguine et les ganglions. Une fois dans les ganglions lymphatiques, ces bactéries stimulent de nouvelles défenses immunitaires qui vont aider l’organisme à combattre encore mieux la tumeur cancéreuse.

Les résultats de ces travaux sont publiés dans la revue Science le 22 novembre 2013.

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©Fotolia

Le microbiote intestinal est composé de 100 000 milliards de bactéries. Il constitue un véritable organe car les espèces bactériennes qui le composent exercent des fonctions cruciales pour notre santé comme l’élimination des substances étrangères à l’organisme (et potentiellement toxiques) ou le maintien à distance de pathogènes qui nous contaminent. Elles assurent également la dégradation des aliments ingérés pour une meilleure absorption intestinale et un métabolisme optimal. Ces milliards de bactéries colonisent l’intestin dès la naissance et jouent un rôle clef dans la maturation des défenses immunitaires.

Les espèces bactériennes qui composent le microbiote intestinal diffèrent toutefois d’un individu à l’autre et la présence ou l’absence de telle ou telle bactérie semble influencer la survenue de certaines maladies ou au contraire nous protéger.

Dans le domaine du cancer, l’équipe française  dirigée par le Pr Laurence Zitvogel, à l’Institut Gustave Roussy et directrice de l’Unité Inserm 1015 « Immunologie des tumeurs et immunothérapie », en collaboration étroite avec l’Institut Pasteur (Dr Ivo Gomperts Boneca, Unité « Biologie et génétique de la paroi bactérienne ») et des chercheurs de l’INRA (Dr Patricia Lepage et Dr Joël Doré, Unité Micalis « Microbiologie de l’Alimentation au service de la Santé »), vient d’apporter la preuve que la flore intestinale stimule les réponses immunitaires d’un individu pour combattre un cancer lors d’une chimiothérapie.

La cyclophosphamide est l’un des médicaments les plus utilisés en chimiothérapie. Comme tout traitement, il entraine cependant des effets secondaires (inflammation des muqueuses etc.) et perturbe l’équilibre normal du microbiote intestinal. Certaines bactéries (appartenant au groupe des bactéries Gram+) vont passer la barrière intestinale et se retrouver dans la circulation sanguine et les ganglions lymphatiques.

Ces bactéries, une fois dans la circulation générale de l’organisme, peuvent être considérées comme néfastes et l’organisme déclenche une réponse immunitaire.

« Cette réaction en chaine, effet secondaire du traitement, va s’avérer en réalité très utile » explique Laurence Zitvogel. « De façon surprenante, la réponse immunitaire dirigée contre ces bactéries va aider le patient à lutter encore mieux contre sa tumeur en stimulant de nouvelles défenses immunitaires. »


En détails, l’immunisation anti-bactérienne aboutit au recrutement de lymphocytes effecteurs différents de ceux mobilisés par la chimiothérapie. Leur rôle consiste à aider les lymphocytes anti-tumoraux à endiguer la croissance de tumeurs.

Pour vérifier ces observations chez les souris, les chercheurs ont supprimé toutes les bactéries Gram+ de leur microbiote intestinal. Les résultats montrent que l’efficacité de la chimiothérapie est diminuée. Les chercheurs suggèrent également que certains antibiotiques utilisés au cours d’une chimiothérapie pourraient détruire ces bactéries Gram+ et annuler ainsi leur effet bénéfique.

« Maintenant que ces bactéries « bénéfiques » potentialisant la réponse immunitaire anti-tumorale ont été identifiées, on devrait réussir rapidement à en fournir plus à l’organisme, notamment via des pro- ou pré-biotiques et/ou une alimentation spécifique » conclut la chercheuse.

Ces travaux ont bénéficié du soutien de la Ligue nationale contre le cancer, de l’Institut national du cancer  (lNCa (SIRIC SOCRATES) et du LABEX Onco-Immunologie.

Un pas vers la chronothérapie personnalisée pour le traitement du cancer

Posted on by Priscille Rivière

La chronothérapie des cancers consiste à administrer les traitements à une heure optimale. En effet l’efficacité des médicaments anticancéreux peut doubler, et leur toxicité diminuer de cinq fois selon l’heure d’administration, car l’organisme est régi par des rythmes biologiques précis. Cependant, il existe d’importantes différences de rythmes biologiques entre les individus que la chronothérapie ne savait pas encore prendre en compte. Une étude internationale menée chez des souris par des chercheurs de l’Inserm, du CNRS et de l’université Paris-Sud[1] vient d’ouvrir la voie à la personnalisation de la chronothérapie. Dans un article qui vient d’être publié dans la revue Cancer Research, les chercheurs ont montré que l’heure de tolérance optimale à l’irinotécan, médicament anticancéreux largement utilisé, varie de 8 heures selon le sexe et le fonds génétique des souris. Ils ont ensuite construit un modèle mathématique permettant de prévoir, pour chaque animal, l’heure optimale d’administration du médicament. Ils comptent désormais tester ce modèle pour d’autres molécules utilisées en chimiothérapie.

Le métabolisme de l’organisme est rythmé sur 24 heures par l’horloge circadienne. De ce fait, à certains moments précis de la journée ou de la nuit, un médicament donné peut s’avérer plus toxique pour les cellules cancéreuses et moins agressif pour les cellules saines. La chronothérapie des cancers, découverte il y a une vingtaine d’années par Francis Lévi part de ce principe pour améliorer l’efficacité des chimiothérapies. Ses recherches ont montré que l’efficacité des médicaments pouvait doubler selon l’heure à laquelle ils sont administrés. De plus, c’est à cette heure optimale que les médicaments se révèlent aussi jusqu’à 5 fois moins toxiques pour l’organisme.

Cependant, les recherches indiquent la nécessité de personnaliser la chronothérapie. En effet, les rythmes biologiques peuvent changer d’un individu à l’autre. Si, pour 50% des patients l’heure optimale est la même, les 50% restants sont soit en avance soit en retard sur cette heure. L’équipe menée par Francis Lévi a voulu mieux comprendre les facteurs qui jouent sur ces différences dans les rythmes biologiques.

Pour cela, les chercheurs ont étudié la toxicité de l’irinotécan, médicament anticancéreux très utilisé dans le traitement du cancer du côlon et du pancréas, en fonction de l’heure d’administration chez des souris mâles et femelles de 4 souches. Ils ont ainsi pu observer, pour la première fois, que l’heure de meilleure tolérance au traitement variait jusqu’à huit heures d’un groupe de rongeurs à l’autre, selon leur sexe et leur patrimoine génétique.

Les chercheurs ont ensuite voulu trouver une méthode permettant de prévoir cette heure optimale indépendamment du sexe et du patrimoine génétique. Pour cela, ils ont mesuré l’expression de 27 gènes dans le foie et le côlon au cours des 24 heures. Ces mesures ont été analysées selon une méthodologie issue de la biologie des systèmes. Les chercheurs ont ainsi construit et validé un modèle mathématique permettant de prédire précisément l’heure à laquelle l’irinotécan est le moins toxique pour l’organisme grâce à la courbe d’expression de deux gènes, appelés Rev-erbα et Bmal1, qui rythment le métabolisme et la prolifération des cellules.

Les chercheurs veulent à présent valider ce modèle pour d’autres molécules utilisées en chimiothérapie. Au-delà de l’expression des gènes, ils voudraient aussi trouver d’autres paramètres physiologiques liés à l’horloge biologique permettant de prédire l’heure optimale des traitements pour chaque patient. Ces travaux devraient permettre d’accroître l’efficacité et la tolérance des traitements, mais aussi améliorer considérablement la qualité de vie des malades.

Ce projet a notamment été financé par l’Union européenne (7ème programme cadre) et le consortium d’agences européennes ERASYSBIO+.

[1] Piloté par l’Unité Rythmes biologiques et cancers (Inserm/Université Paris-Sud), ce travail a également impliqué l’Institut de biologie de Valrose (CNRS/Inserm/Université de Nice Sophia Antipolis), le Laboratoire des signaux et systèmes (CNRS/Supélec/Université Paris-Sud) ainsi que l’Institut de pharmacologie de Milan.

Lymphome : identification du mode d’action d’un traitement par immunothérapie

Posted on by Priscille Rivière

Grâce à une technique originale d’imagerie dynamique, des scientifiques de l’Institut Pasteur, de l’Inserm et du Vu Medical Center à Amsterdam ont élucidé le mode d’action d’une thérapie par anticorps (anti-CD20) très fréquemment utilisée pour traiter des lymphomes (cancers des cellules du système immunitaire), ainsi que certaines maladies auto-immunes. Les scientifiques ont pu visualiser en temps réel, in vivo dans un modèle de lymphome, les acteurs cellulaires mobilisés par le traitement et impliqués dans la destruction des cellules tumorales. Ces découvertes devraient permettre d’optimiser l’efficacité des futures thérapies utilisant les anticorps anti-CD20. Ce travail fait l’objet d’une publication en ligne le 1er novembre sur le site du Journal of Clinical Investigation.

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© institut Pasteur

Capture de lymphocytes B cancéreux (en orange) dans le foie par des cellules de Kupffer (en vert)

Le plus souvent, un lymphome se développe à partir de la prolifération anormale de lymphocytes B (grande majorité des cas) ou de lymphocytes T, deux types de cellules du système immunitaire. Depuis une quinzaine d’années, le traitement des lymphomes B (et notamment les lymphomes dit non hodgkiniens) a fréquemment recours à la thérapie par anticorps anti-CD20 en association avec la chimiothérapie conventionnelle. Ces anticorps sont dirigés contre les lymphocytes B et ciblent en particulier les cellules cancéreuses  en vue de leur élimination par d’autres acteurs du système immunitaire.  La thérapie par anticorps anti-CD20 induit aussi une diminution de la population des lymphocytes B normaux, amoindrissant ainsi la réactivité du système immunitaire. C’est pourquoi elle est aussi utilisée pour traiter des maladies auto-immunes. Jusqu’à présent, on ignorait précisément le mécanisme de fonctionnement de la thérapie par anticorps anti-CD20.

Une étude menée par Philippe Bousso, responsable de l’Unité Dynamiques des réponses immunes (Institut Pasteur / Inserm U668), avec des chercheurs de l’Inserm et du Vu Medical Center d’Amsterdam, apporte les premiers éléments de réponse concluants.

Grâce à des techniques d’imagerie dynamique développées à l’Institut Pasteur, les chercheurs ont pu observer in vivo en temps réel la destruction de lymphocytes B cancéreux et normaux lors du traitement par l’anticorps anti-CD20.

Les scientifiques ont alors remarqué que la diminution des lymphocytes B suite à la thérapie par anticorps CD20 était un phénomène principalement localisé dans le foie et orchestré par un type cellulaire particulier du système immunitaire : les cellules de Kupffer. Sur les images produites par les chercheurs, on peut facilement voir ces dernières (en vert) capturer et stopper la circulation des lymphocytes B cancéreux (en orange) avant de les détruire.

L’ensemble de ces découvertes apporte les connaissances nécessaires pour optimiser l’efficacité des futurs traitements utilisant les anticorps anti-CD20. Les lymphomes dits non hodgkinien touchent chaque année 10 000 personnes en France et représentent 10% des cancers pédiatriques.

Mieux évaluer les capacités de l’organisme à combattre les tumeurs

Posted on by Priscille Rivière

Certaines personnes sont davantage capables de lutter contre le cancer pendant de nombreuses années comparées à d’autres. Cette capacité à combattre les tumeurs dépend de la réponse immunitaire qu’ont observée Jérôme Galon, directeur de recherche Inserm et son équipe « Immunologie et Cancérologie Intégratives » au Centre de recherche des Cordeliers (Inserm/UPMC/Université Paris Descartes) dans les cancers colorectaux. Les chercheurs montrent que la composition des cellules immunitaires dans et autour de la tumeur change avec le stade de progression du cancer et révèlent l’importance de la densité élevée de certaines cellules pour la survie des patients : les cellules T folliculaire-helper (Tfh) et les lymphocytes B. Mieux comprendre la dynamique de ces cellules permettra d’identifier de nouvelles stratégies pour mettre au point des traitements immunothérapeutiques ciblés.

Les résultats de cette étude sont publiés dans la revue Immunity datée du 17 octobre.

Le système immunitaire est capable de combattre certaines tumeurs avant qu’elles n’affectent la santé. Dès l’identification de la tumeur : des cellules immunitaires sont mobilisées pour tuer et se débarrasser des cellules tumorales. Cependant, il arrive que les cellules tumorales parviennent à survivre à la riposte des cellules immunitaires et s’installent. La tumeur devient maligne lorsqu’elle se développe de manière incontrôlée. Les chercheurs du Centre de recherche des Cordeliers (Inserm/UPMC/Université Paris Descartes) étudient la façon dont le système immunitaire combat les tumeurs dans le but de libérer au maximum le potentiel intrinsèque de l’organisme à lutter contre le cancer.

Deux facteurs indiquent le potentiel du corps à « se battre ou battre » une tumeur : l’intensité de la réponse immunitaire et les mécanismes adoptés par les tumeurs pour échapper à la reconnaissance immunitaire.

Les interactions complexes entre les tumeurs et leur microenvironnement étaient jusqu’alors mal connues. Dans cette étude, les chercheurs ont examiné la dynamique spatio-temporelle de 28 types de cellules immunitaires différentes qui infiltrent les tumeurs colorectales. En combinant l’étude des interactions cellulaires et la bioinformatique, ils ont constaté que la composition des cellules immunitaires infiltrant les tumeurs change avec le stade de progression de la tumeur.

L’équipe de recherche révèle l’importance de la densité élevée de certaines cellules immunitaires pour la survie des patients : les cellules T folliculaire-helper (Tfh) et les lymphocytes B.

Ces résultats obtenus pour les tumeurs humaines ont été également démontrés dans trois modèles de souris de cancer du côlon.

Les chercheurs ont également étudié plus spécifiquement chez les patients l’instabilité du gène de la chimiokine CXCL13, qui module l’infiltration des lymphocytes Tfh et B.  CXCL13 et la molécule IL21 s’avèrent être des facteurs supplémentaires qui favorisent la mort des cellules tumorales: de forts niveaux de ces molécules sont corrélés à la survie des patients.

Ces observations indiquent que les lymphocytes T, Tfh et B forment un réseau de cellules qui communiquent au sein des tumeurs. Les taux élevés lymphocytes Tfh et B empêchent la progression tumorale et la récidive dans le cas des tumeurs colorectales. Comme chez les patients, les lymphocytes T, Tfh et B contrôlent le développement tumoral dans des modèles murins de cancer du côlon.

« La réponse immunitaire évolue au cours de la progression du cancer. Le paysage immunitaire que nous décrivons dans le cas de tumeurs colorectales permet de comprendre cette évolution pour pouvoir intervenir au bon endroit au bon moment » explique Jérôme Galon, directeur de recherche à l’Inserm et dernier auteur de l’étude. « Le devenir clinique est très variable chez les patients avec un même stade de cancer. Comprendre pourquoi certaines personnes sont capables de se défendre contre le cancer pendant de nombreuses années est la clé de la lutte contre la maladie » conclut le principal auteur de l’étude.

Les chercheurs ont par ailleurs développé un test, appelé « Immunoscore » qui prédit la capacité du système immunitaire d’une personne à combattre les cellules tumorales. Utiliser l’Immunoscore dans le cadre de l’évaluation pronostique de routine peut fournir de nouvelles informations cruciales de pronostic et de faciliter la prise de décision clinique (y compris guider les décisions thérapeutiques). Pour promouvoir l’Immunoscore en routine hospitalière, un consortium international dirigé par Jérôme Galon a été lancé en association avec la Société Américaine pour l’Immunothérapie du Cancer (SITC) et un grand nombre d’institutions internationales provenant de 17 pays dans le monde.

Cancers du rein, mélanomes de l’œil et mésothéliomes : un gène de prédisposition en commun

Posted on by Priscille Rivière

Une famille avec de nombreux cancers inexpliqués révèle que certaines prédispositions aux cancers du rein sont liées à des mutations du gène BAP1. Porté sur le chromosome 3, ce gène était déjà connu pour prédisposer à des cancers oculaires (mélanome uvéal) et de la plèvre (mésothéliome). Ces travaux réalisés par Marc-Henri Stern du laboratoire Génétique et Biologie des Cancers (Institut Curie/Inserm U830) en coordination avec le Pr Dominique Stoppa-Lyonnet (Institut Curie/Service de Génétique) sont publiés dans American Journal of Human Genetics en date du 6 juin 2013.

Tout est parti d’une famille présentant une histoire inhabituelle et inexpliquée, avec de multiples cas de cancers très divers chez des personnes jeunes. L’un de ses membres avait notamment développé successivement plusieurs atteintes du sein et du rein. Suivi de longue date par l’équipe du Service de Génétique de l’Institut Curie, aucune altération de gène classique de prédisposition à ces cancers n’avait été décelée. Le décryptage de son génome vient lever le mystère en révélant une mutation sur le gène BAP1 porté par le chromosome 3. 

“Rien dans la clinique ne nous orientait vers ce gène qui était connu pour prédisposer à des mésothéliomes et des mélanomes de l’œil” indique Marc-Henri Stern, chef de l’équipe Génétique et biologie des cancers du sein héréditaires (Institut Curie/Inserm U830) et coordinateur de l’étude.

Ce résultat a été confirmé par l’analyse des tumeurs rénales : dans des cellules malignes, seule la copie mutée, et donc non fonctionnelle, du gène BAP1 a été retrouvée. « Il arrive que certaines cellules perdent un chromosome. Si les cellules ont au départ deux bonnes copies du gène en question, cette perte n’est pas grave : la protéine peut toujours être fabriquée à partir de l’autre chromosome. Mais si les cellules ont une bonne et une mauvaise copies – ce qui est le cas lorsque l’on hérite d’une mutation transmise par l’un de ses parents –, il n’y a plus de bouée de secours. La perte du seul chromosome fonctionnel entraîne l’inactivation complète du gène dans la cellule : la protéine BAP1 ne peut alors être fabriquée ! » explique le chercheur. Or, la fonction la plus probable de la protéine BAP1 serait de faire partie d’un complexe qui modifie l’expression des gènes. Elle bloquerait, par un mécanisme inconnu à ce jour, la prolifération tumorale.

Les équipes de l’Institut Curie ne sont pas arrêtées là. Grâce à une collaboration avec l’équipe de Brigitte Bresac-de Paillerets (Institut de cancérologie Gustave Roussy) et le laboratoire de Nadem Soufir (hôpital Saint-Louis/Inserm/université Paris7 et de l’hôpital Bichat/AP-HP), elles ont constitué la série la plus importante de familles avec un syndrome BAP1, un syndrome extrêmement rare. Elle a révélé que 6 des 11 familles comportaient un nombre anormalement élevé de cancers du rein. L’analyse génétique réalisée sur les tumeurs de 4 des 9 personnes atteintes a confirmé l’inactivation du gène BAP1 dans les cellules malignes.

« Pour toutes ces familles, outre une surveillance ophtalmologique précoce, il est essentiel de mettre en place une surveillance rénale qui doit débuter dès l’âge de 25 ans. Ces cancers ont une meilleure chance de guérison s’ils sont détectés tôt » conclut Marc-Henri Stern.

Cancers du rein

En France, le cancer du rein représente environ 3 % de l’ensemble des cancers, avec 11 090 nouveaux cas en 2011, selon l’Institut National de Veille Sanitaire. De 2 à 3 % des cancers du rein sont liés à une prédisposition génétique, notamment  – pour trois quarts d’entre eux –   à une mutation du gène VHL, le gène associé au syndrome von Hippel Lindau.

Source : Les traitements du cancer du rein, INCa, mars 2013

Découverte d’une nouvelle méthode pour détecter la virulence des cancers

Posted on by Priscille Rivière

Une nouvelle façon d’appréhender le cancer et de prédire la dangerosité des tumeurs vient d’être présentée par une équipe de scientifiques de l’Institut Albert Bonniot de Grenoble regroupant des chercheurs du CNRS, de l’Inserm et de l’Université Joseph Fourier, en collaboration avec des médecins cliniciens et anatomopathologistes du CHU de Grenoble, et avec le soutien de l’Institut National du Cancer, la Ligue Nationale contre le Cancer et la Fondation ARC pour la recherche sur le cancer. Les scientifiques ont montré que dans tous les cancers, il se produit une activation anormale de nombreux gènes propres à d’autres tissus. Ainsi, par exemple, dans les cancers du poumon, les cellules tumorales expriment des gènes spécifiques à la production de spermatozoïdes qui devraient être silencieux. D’après ces travaux, publiés le 22 mai 2013 dans Science Translational Medicine, en identifiant les gènes qui s’activent anormalement dans un cancer, on peut déterminer avec une grande précision l’agressivité de celui-ci. Ces travaux représentent un concept inédit qui permettra d’offrir aux malades un diagnostic précis et une prise en charge personnalisée. 

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© Inserm / Unité Inserm 335 – Radiographie du cancer du poumon

Toutes les cellules de notre organisme possèdent les mêmes gènes. Cependant, leur spécialisation les conduit à en activer certains et en réprimer d’autres. Or, dans une cellule cancéreuse, les mécanismes permettant à une cellule d’activer ou de mettre sous silence des gènes sont endommagés. Les scientifiques viennent de montrer que dans tous les cancers, on observe une sorte de « crise d’identité » des cellules cancéreuses : dans les organes ou tissus dans lesquels se développe une tumeur, des gènes spécifiques à d’autres tissus ou à d’autres étapes du développement de l’organisme s’expriment anormalement. Jusqu’à présent, cet aspect n’avait été que partiellement étudié.

En s’intéressant particulièrement à ces gènes qui se « réveillent » dans les tumeurs, les chercheurs ont montré que dans presque tous les cancers, plusieurs dizaines de gènes spécifiques de la lignée germinale et du placenta sont activés anormalement. Ceci représente une source très intéressante de bio-marqueurs potentiels pour caractériser les tumeurs.

Afin d’explorer les implications de ces activations aberrantes et leur signification, les scientifiques ont focalisé leurs efforts sur le cancer du poumon. Ils ont étudié les tumeurs de près de 300 patients touchés par ce cancer au CHU de Grenoble. Pendant dix ans, les médecins ont renseigné les dossiers des patients et ont conservé et annoté les tumeurs après résection chirurgicale. L’expression de l’ensemble des gènes humains a été analysée dans ces tumeurs et corrélée avec différents paramètres cliniques.

Parmi les gènes exprimés de manière aberrante dans les cancers du poumon, ils en ont découvert 26 dont l’activation est associée à des cancers particulièrement agressifs : lorsque ces gènes sont exprimés, c’est que le cancer est extrêmement virulent. Les chercheurs peuvent ainsi prévoir, au moment du diagnostic quels cancers sont à haut risque de provoquer une rechute de la maladie et de mener à une issue fatale, même dans les cas où la tumeur est traitée de façon adéquate à un stade précoce de son développement. Ces cancers à haut risque présentent des capacités de prolifération exacerbées et une facilité à se « cacher » des systèmes de défense de  l’organisme.

Ces travaux constituent une preuve de principe pour une nouvelle approche dans l’étude et le traitement du cancer : l’expression anormale dans un tissu ou organe de gènes spécifiques à d’autres tissus pourrait devenir un nouvel instrument pour établir un pronostic et personnaliser la prise en charge thérapeutique. D’un point de vue plus fondamental, il reste encore aux chercheurs à expliquer la relation entre l’expression anormale de ces gènes et la virulence du cancer. Une approche similaire à celle réalisée dans le cancer du poumon peut être étendue à quasiment tout type de cancers, ce qui ouvre des perspectives très larges quant à l’exploitation de ces découvertes.

Transport vésiculaire : une nécessité pour la réponse immunitaire T

Posted on by Priscille Rivière

L’activation des lymphocytes T (LT) nécessite la reconnaissance par le récepteur T (TCR) de ligands présents sur les cellules présentatrices (APC). La liaison des ligands aux TCR, situés à la membrane plasmique des LT, induit la mise en place d’une cascade de signalisation, qui convertit un signal reçu de l’extérieur, en une réponse adaptée par exemple la sécrétion de cytokines. Claire Hivroz, Directrice de recherche Inserm (Unité Inserm 932, Institut Curie, Paris) et ses collaborateurs viennent de montrer dans un article publié dans Nature immunology comment une protéine spécifique appelée VAMP7 est essentielle au transport des signaux induits par la liaison ligands-TCR.


La mise en place de cette cascade d’activation fait l’objet de nombreux travaux et est toujours mal connue. En particulier, l’endroit de la cellule où se fait la signalisation et les mécanismes qui régissent la formation des complexes protéiques nécessaires à cette activation reste l’objet de controverse.

L’équipe de Claire Hivroz avait montré en 2004 qu’une protéine jouant un rôle clé dans la signalisation par le TCR, la molécule Lat, qui agit comme une charpente sur laquelle s’assemblent d’autres protéines de signalisation, est présente sur la membrane plasmique et dans des vésicules intracellulaires. En réponse à une stimulation du TCR, ces vésicules sont recrutées vers la zone où a lieu la stimulation : la zone de contact entre LT et APC, appelée synapse immunologique (SI).

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Crédit photo : © Inserm-Institut Curie/C. Hivroz

Image de microscopie à onde évanescente montrant le recrutement à la synapse immunologique de vésicules contenant LAT (magenta), VAMP7 (vert) ou les deux protéines (blanc) dans un lymphocyte T interagissant avec une lamelle de verre couverte d’anticorps activateurs

Les chercheurs ont donc souhaité connaître le rôle de ce ‘pool’ intracellulaire de Lat et les mécanismes à l’origine de son recrutement à la SI. L’étude qui paraît ce mois-ci dans Nature Immunology a été réalisée en collaboration avec Thierry Galli, qui est spécialiste de protéines impliquées dans le transport de vésicules à la synapse neurologique : les protéines SNARE, qui interviennent dans les réactions de fusion membranaire au cours du transport vésiculaire.

En utilisant des souris génétiquement modifiées, des méthodes d’interférence par ARN et de la microscopie à haute résolution, l’équipe de Claire Hirvoz a montré que VAMP7, une protéine SNARE, est nécessaire au transport à la SI des vésicules contenant Lat. Ce transport contrôle l’activation de Lat et la formation du complexe protéique, qui met en place la cascade de signalisation. Ainsi, les lymphocytes T dépourvus de VAMP7 ne répondent pas normalement à une stimulation de leur TCR.

En conclusion, ces nouvelles données contribuent à la compréhension de la façon dont l’information se propage dans le temps et l’espace après stimulation du TCR et montrent pour la première fois que le transport de vésicules intervient dans la mise en place d’une réponse des lymphocytes T.

Ces résultats révèlent par ailleurs que des molécules présentes à la synapse neuronale et impliquées dans leurs fonctions interviennent également dans celles de la synapse immunologique.

L’efficacité de certains vaccins contre le cancer dépend de leur mode d’administration

Posted on by Priscille Rivière

L’efficacité thérapeutique de certains vaccins anti cancer dépend de leur voie d’administration : c’est ce que des chercheurs de l’équipe d’Eric Tartour du Paris-Centre de recherche Cardiovasculaire (Université Paris Descartes, Inserm U970 PARCC, AP-HP), en collaboration avec des chercheurs du CNRS1, viennent de démontrer dans un article à paraitre  le 13 février 2013 dans Science Translational Medicine. Pour  les cancers dits muqueux, du poumon ou de la sphère ORL, l’administration du vaccin doit se faire directement via les muqueuses pour être efficace (administration intranasale par exemple). Le même vaccin administré par les voies conventionnelles d’immunisation, c’est-à-dire intramusculaire ou sous cutanée, est inefficace.  Dans ce travail, les chercheurs ont également identifié une voie majeure de fonctionnement du vaccin contre ces tumeurs. Ces résultats auront un impact majeur dans la confection et l’efficacité des vaccins anti-cancer ciblant les tumeurs muqueuses.

© Fotolia

Les vaccins thérapeutiques contre les cancers représentent une nouvelle voie de thérapie prometteuse. Ils ont pour objectif de stimuler certaines cellules du système immunitaire, dont les lymphocytes T-CD8, afin de faire régresser la tumeur.  Ces types de vaccins suscitent beaucoup d’espoir. De nombreux essais sont en cours, mais certains essuient des échecs en phase clinique alors qu’ils sont efficaces sur les modèles animaux.

Pour mieux comprendre pourquoi Eric Tartour et son équipe (Université Paris Descartes, Inserm U970 PARCC, AP-HP) ont testé, chez la souris l’efficacité de deux voies d’administration différentes :, la voie  intra-musculaire d’une part,  et la voie intranasale d’autre part.  Ces tests ont été menés sur un  candidat-vaccin contre les cancers muqueux  oropharyngés. Cette partie du travail a été, mise au point en collaboration avec Ludger Johannes  à l’Institut Curie.

Ils ont prouvé que seule une vaccination par voie muqueuse fait régresser une tumeur localisée dans le poumon ou dans la sphère oto-rhino-laryngologique (ORL). Le même vaccin anti-cancer administré par les voies conventionnelles d’immunisation, c’est-à-dire intramusculaire ou sous cutanée, est inefficace.

« Nos résultats pourraient expliquer l’échec de vaccins anti-tumoraux visant à traiter les tumeurs muqueuses chez l’homme, et conduire à une modification des vaccins anti-cancer ciblant les tumeurs muqueuses », explique Eric Tartour, professeur à l’université Paris Descartes et médecin hospitalier à l’Hôpital Européen Georges Pompidou (AP-HP).

Afin d’expliquer cette différence d’efficacité, les chercheurs ont cherché à identifier quels étaient les mécanismes qui différaient selon le mode d’administration. Ils ont alors montré que la vaccination par voie muqueuse induit l’expression d’une protéine  particulière (l’intégrine muqueuse CD49a)  qui permet aux lymphocytes T-CD8 (dont la production est stimulée par l’administration du vaccin) de bien migrer dans la tumeur. Une fois sur le site tumoral,  ces lymphocytes T-CD8 luttent contre les cellules cancéreuses.

A l’inverse, le blocage de cette molécule réduit la pénétration des lymphocytes T dans la tumeur muqueuse et ainsi leur activité anti-tumorale. L’intégrine CD49a est essentielle dans la migration préférentielle des lymphocytes anti-tumoraux induits par vaccination dans les tumeurs pulmonaires et ORL et donc dans l’efficacité de la vaccination contre ces cancers muqueux.

Pour vérifier la pertinence de ces résultats chez l’homme, les chercheurs ont analysé des échantillons issus de patients atteins de cancer du poumon. Là encore, ils ont mis en évidence l’expression élevée de l’intégrine muqueuse CD49a sur les lymphocytes T-CD8 présents dans les tumeurs du poumon de patients2.

Ces résultats sont encourageants pour une future extrapolation de cette étude à l’homme.

(1) Laboratoires impliqués : Unité de pharmacologie chimique et génétique et d’imagerie (CNRS/Université Paris Descartes/Inserm/Chimie ParisTech) ; Centre de recherche en neurosciences de Lyon (CNRS/Inserm/Université Claude Bernard Lyon 1/Université Jean Monnet St Etienne) ; Compartimentation et dynamique cellulaires (CNRS/Institut Curie/UPMC).

(2) Travaux menés par Laurence Zitvogel, Unité immunologie des tumeurs et immunothérapie (Université Paris-Sud/Inserm) ; Institut Gustave Roussy, Villejuif

Cancer du col de l’utérus : première résolution 3D d’une oncoprotéine du virus à papillome humain

Posted on by Priscille Rivière

Des chercheurs strasbourgeois du laboratoire Biotechnologie et signalisation cellulaire de l’École Supérieure de Biotechnologie de Strasbourg (CNRS/Université de Strasbourg) et de l’Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (CNRS/Université de Strasbourg/Inserm) ont résolu, pour la première fois, la structure tridimensionnelle d’une oncoprotéine majeure, impliquée dans la prolifération cellulaire et à l’origine du développement du papillomavirus humain. Celui-ci, de type 16 (HPV 16), est  le plus dangereux de ces virus, responsable des cancers du col de l’utérus. Ces travaux, publiés le 8 février 2013 dans Science, devraient permettre l’identification et l’amélioration de médicaments bloquant les activités tumorigènes de la protéine.

Le cancer du col de l’utérus est l’un des cancers les plus fréquents au monde et le deuxième en termes de mortalité chez la femme. Il est provoqué par les virus à papillome humains (HPV) dits à « haut risque muqueux» (1). Le papillomavirus humain de type 16 (HPV 16) est le plus dangereux. Lorsque le virus HPV infecte une cellule saine, il doit provoquer la multiplication de ces cellules pour se reproduire. Deux de ses protéines, E6 et E7, induisent cette prolifération cellulaire et sont responsables de la prolifération des tumeurs du col de l’utérus, d’où leur nom : « oncoprotéines ».

L’équipe de Gilles Travé, chercheur CNRS au laboratoire Biotechnologie et signalisation cellulaire (CNRS/Université de Strasbourg), en étroite collaboration avec les équipes de Jean Cavarelli et de Bruno Kieffer de l’Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire (CNRS/Université de Strasbourg/Inserm) a résolu, pour la première fois, les structures tridimensionnelles des protéines E6 des virus à papillomes humain de type 16 (HPV 16) ainsi que son équivalent bovin de type 1 (BPV1). La structure de E6 de HPV16 avait déjà été résolue en 2012 (2) par ces mêmes chercheurs sous forme libre mais, cette fois, les protéines E6 sont visualisées en train de capturer des protéines cellulaires cibles.

La structure d’une protéine E6 entière, attendue depuis près de trente ans, n’avait jamais été résolue auparavant car celle-ci est très difficile à produire dans un laboratoire.

Pour ce faire deux processus ont été nécessaires : d’une part la mise au point de techniques permettant d’isoler la protéine E6 et d’autre part l’utilisation combinée de techniques de résonance magnétique nucléaire (RMN) (3) et de cristallographie (4). Après avoir traité différents problèmes d’agrégation et de purification, les chercheurs ont réussi à produire la protéine E6. Le défi à ce stade était de conserver son repliement (la capacité à s’auto-organiser de la protéine et donc sa fonction biologique). L’acquisition de données de RMN et de cristallographie ont permis d’établir la structure de la protéine E6 à l’aide d’outils informatiques et d’obtenir ainsi sa « photographie » tridimensionnelle à haute résolution.

La structure tridimensionnelle de la protéine E6 capturant sa cible révèle précisément le mécanisme moléculaire de son activité cancérogène et explique aussi l’étonnante capacité de la protéine à détourner, tel un terroriste viral, un grand nombre de fonctions de la cellule infectée.

Au niveau thérapeutique, cette avancée est d’une grande importance dans la lutte contre le cancer du col de l’utérus, car elle devrait permettre l’identification et l’amélioration de médicaments bloquant les activités tumorigènes de la protéine.

cancer du col de l'utérus

E Soleilhac/Inserm

Cellules issues d’un cancer du col de l’uterus (cellules HeLa) traitées pendant 2h avec du paclitaxel, une drogue anti-cancéreuse connue pour bloquer la dépolymérisation des microtubules.

(1)       Souche à haut risque : Les virus HPV se classifient à haut risque et à bas risque suivant leur capacité à induire ou ne pas induire le cancer. Les principales souches à haut risque du virus du papillome humain sont les types 16, 18, 31, 33 et 51.

(2)       Zanier K, Ould M’hamed Ould Sidi A, Rybin V, Boulade-Ladame C, Rybin V, Chapelle A, Atkinson RA, Kieffer B, Travé G. Solution structure analysis of the HPV16 E6 oncoprotein reveals a self-association mechanism required for E6-mediated degradation of p53. Structure 2012, 20(4):604-617.

(3)       Résonance magnétique nucléaire : méthode d’étude des molécules biologiques qui consiste à mesurer les phénomènes de résonance dans le noyau de certains atomes. Elle est utilisée pour connaitre la structure d’une protéine.

(4)       Cristallographie : méthode qui permet de connaître la structure atomique  d’une protéine sous forme de cristal par diffraction de rayons X.

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