Les chercheurs de l’Unité 1018 « Centre de recherche en Epidémiologie et Santé des Populations » (Inserm/Université Paris-Sud) à Gustave Roussy se sont intéressés à la proportion de cancers du sein attribuables à différents facteurs de risque. L’analyse, menée auprès de 67 634 femmes de la cohorte française E3N, montre qu’après la ménopause, les cancers du sein sont plus souvent attribuables à des facteurs « comportementaux » tels que l’alimentation déséquilibrée, le surpoids, la consommation d’alcool qu’à des facteurs « non-comportementaux ». Ces données suggèrent que la prévention de ces comportements entrainerait la réduction du nombre de cancers du sein à la ménopause.
L’article détaillant ces résultats est publié dans l’International Journal of Cancer le 4 février 2016.

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Le cancer du sein est le cancer le plus fréquemment diagnostiqué chez les femmes dans le monde. De nombreux facteurs de risque, « comportementaux » tels que la consommation d’alcool, l’alimentation, et « non-comportementaux » (antécédents familiaux, âge des premières règles et de la ménopause, etc.), ont déjà été identifiés dans la littérature. Françoise Clavel-Chapelon, directeur de recherche Inserm et Laureen Dartois se sont intéressées à la proportion de cancer du sein attribuable à ces facteurs, et à l’impact conjoint de l’ensemble de ces facteurs de risque, jusqu’alors peu étudié.

Les chercheurs de l’équipe Inserm « Générations et Santé » du Centre de recherche en Epidémiologie et Santé des Populations (CESP, Unité Inserm 1018) ont évalué la proportion de cancers du sein, diagnostiqués avant et après la ménopause, attribuables aux facteurs de risque comportementaux et non-comportementaux. L’étude a été menée auprès de 67 634 femmes françaises âgées de 42 à 72 ans lors de leur inclusion dans l’étude de cohorte française E3N.

Après 15 ans de suivi, 497 femmes ont été diagnostiquées avec un cancer du sein avant la ménopause et 3138 après la ménopause.

« Avant la ménopause, les cancers du sein sont pour 61,2 % attribuables à des facteurs de risque non-comportementaux et seulement 39,9 % au comportement. Les cancers du sein diagnostiqués avant la ménopause ne sont statistiquement attribuables à aucun facteur de comportement pris isolément.  » explique Françoise Clavel-Chapelon, directrice de recherche Inserm.

Par contre, « Après la ménopause, plus de la moitié (53,5 %) des cas de cancer auraient pu être évités avec un comportement adapté » explique la chercheuse.

Les principaux facteurs de comportement, sur lesquels on peut agir, contribuant à la survenue du cancer du sein après la ménopause sont (entre parenthèses, les pourcentages de cancers évitables) : l’utilisation d’un traitement hormonal de la ménopause (14,5 %), une alimentation déséquilibrée (10,1 %), la consommation d’alcool (plus d’un verre par jour) (5,6 %), le surpoids à l’âge adulte (IMC >=25kg/m2) (5,1 %), et le sous-poids à la puberté (17,1 %). Il est à noter que depuis 10 ans, les traitements hormonaux de la ménopause sont beaucoup moins utilisés et que leur composition a changé suite aux résultats E3N. Par ailleurs, le sous-poids à la puberté fait également partie de ces facteurs sans que les chercheurs soient en mesure d’en expliquer complètement le mécanisme.

Les auteurs concluent que le fait « de ne pas avoir recours à ces comportements permettrait d’éviter plus de la moitié des cancers du sein diagnostiqués après la ménopause ».

Ils suggèrent de poursuivre des études en sciences humaines et sociales permettant de comprendre les choix individuels de comportement, et de mettre au point et évaluer des interventions visant à les modifier.

Le rôle capital de la flore intestinale dans le succès d’une immunothérapie vient d’être dévoilé dans une étude parue dans la revue Science. Des bactéries intestinales capables d’améliorer la réponse thérapeutique de ce médicament et de diminuer un effet secondaire régulièrement rencontré avec ce traitement, une « colite inflammatoire », ont été identifiées.

Ces travaux de recherche sous-tendent que l’efficacité des immunothérapies en oncologie pourrait à l’avenir être dictée notamment par la composition de la flore intestinale des patients. Les chercheurs espèrent d’une part, pouvoir élaborer un test prédictif de réponse à ces traitements par des analyses de la flore intestinale. D’autre part, pouvoir proposer aux patients qui le nécessitent la possibilité de reconstituer une flore qui restaurera l’effet antitumoral de l’immunothérapie.

Ces travaux de recherche ont été menés conjointement par des chercheurs français de Gustave Roussy, de l’Inserm, de l’Institut Pasteur de Lille et Paris, de l’AP-HP et de l’Université Paris-Sud, en collaboration avec une équipe de l’INRA et principalement soutenu financièrement par la Fondation ARC pour la Recherche contre le Cancer.

« Certaines bactéries naturellement présentes dans la flore intestinale sont en train de devenir des piliers du succès d’une immunothérapie en oncologie clinique. » commente le Pr Laurence Zitvogel, directrice du laboratoire Immunologie des tumeurs et immunothérapie contre le cancer (Inserm/ Gustave Roussy/ Université Paris-Sud) et dernier auteur de la publication.

Le rôle de deux bactéries de la flore intestinale dans l’amélioration de ces effets secondaires et dans l’augmentation de l’efficacité d’une immunothérapie par anticorps anti-CTLA4 (Ipilimumab) vient d’être démontré par l’équipe du Pr Laurence Zitvogel, secondée par les équipes du Dr Mathias Chamaillard de l’Institut Pasteur de Lille, du Dr Ivo Gomperts Boneca de l’Institut Pasteur de Paris et du Dr Patricia Lepage de l’INRA.

Les chercheurs ont montré que lorsque la flore intestinale était dépourvue des deux bactéries identifiées, soit chez des souris sans germe soit après traitement antibiotique à large spectre et traitées avec l’Ipilimumab, le médicament n’était plus efficace contre la tumeur. La colonisation de la flore intestinale par l’une ou l’autre de ces bactéries est nécessaire et suffisante pour restaurer l’effet de l’anticorps monoclonal et améliorer la symptomatologie de la colite inflammatoire chez ces souris.

La pertinence de ces informations a aussi été recherchée chez l’homme avec succès. Les équipes du Pr Caroline Robert, Chef du service de dermatologie à Gustave Roussy et du Pr Franck Carbonnel, Chef du service de gastro-entérologie à l’hôpital Bicêtre, AP-HP, ont débuté un essai clinique afin de démontrer la pertinence de ces informations chez des patients souffrant de mélanome.

Ainsi, l’analyse de la flore intestinale de patients souffrant d’un mélanome métastatique après traitement à l’Ipilimumab a permis de montrer l’importance de ces bactéries immunogènes dans la sensibilité au traitement et la diminution tumorale. Ces résultats suggèrent l’intérêt de considérer les bactéries immunogènes comme des traitements adjuvants en oncologie.

« En parallèle de nos travaux, une équipe américaine est arrivée aux mêmes conclusions sur le rôle d’autres bactéries dans l’efficacité de l’anticorps anti-PD1, le nivolumab » ajoute le Pr Laurence Zitvogel qui précise que ces travaux montrent que le microbiote dicte la réponse thérapeutique ce qui ouvre des perspectives intéressantes de traitement. Ainsi, on pourrait proposer à des patients dont la flore intestinale est peu favorable, une composition bactérienne compensatrice soit par des prébiotiques soit par des bactéries immunogènes issues de la flore intestinale soit par une transplantation fécale. Mais il existe actuellement en France un flou réglementaire quant à la transformation des flores intestinales en médicaments qui pourraient devenir des adjuvants thérapeutiques en oncologie avec l’aide des législateurs et des agences règlementaires.

Plus qu’à l’origine d’une simple infection, les virus participent souvent au développement de pathologies graves. C’est le cas du cancer du foie qui se développe souvent dans un organe fragilisé par le virus des hépatites B ou C. Les chercheurs de l’Inserm, de l’Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, de l’université Paris Descartes, de l’université Paris 13, et de l’université Paris Diderot viennent de déterminer le rôle d’un nouveau virus, jusqu’alors non suspecté, dans la survenue d’un type rare de cancer du foie.
Cette étude, fondée sur le suivi et l’observation de 193 patients, est publiée le 24 août dans Nature Genetics.

Touchant plus de 8 000 nouvelles personnes par an, le cancer du foie atteint en majorité les hommes et est une cause majeure de décès dans le monde. Parmi les différents cancers du foie, le carcinome hépatocellulaire survient le plus souvent sur un foie déjà endommagé par une maladie. Celui-ci a, par exemple, été fragilisé par une consommation excessive d’alcool, l’obésité, une infection virale chronique par les virus des hépatites B ou C qui entraîne des lésions du foie irréversibles menant à la cirrhose.

De manière générale, les patients atteints de cirrhose subissent des examens réguliers de détection du cancer. Pourtant, dans 5 % des cas, le cancer du foie touche des patients n’ayant pas déclaré de cirrhose et la cause du développement du cancer reste à identifier.

Jessica Zucman-Rossi et ses collaborateurs au sein de l’Unité Inserm 1162 « Génomique fonctionnelle des tumeurs solides » se sont penchés sur ces patients pour déterminer les facteurs de risques ayant participé au développement de leur cancer.

Dans le génome des cellules tumorales de 11 patients, les scientifiques remarquent l’insertion d’une partie d’ADN d’un virus : le virus associé à l’adénovirus de type 2 dit AAV2. Ce virus était jusqu’à présent considéré comme non pathogène chez l’homme. Afin de vérifier l’implication du virus dans le cancer, l’équipe de chercheurs compare les tissus tumoraux aux tissus normaux. Ils confirment alors leur hypothèse : l’intégration de l’ADN viral est retrouvée plus souvent dans les cellules des tumeurs que dans les cellules saines chez ces 11 patients. Par ailleurs, 8 de ces patients n’ont pas de cirrhose et 6 d’entre deux ne présentent pas de facteurs risques connus pour le cancer du foie

Analyse par regroupement hiérarchique de données d’expression de gènes obtenues par puce à ADN de cancer du foie. ©Inserm/Zucman-Rossi, Jessica

En étudiant plus en détail ces cellules cancéreuses, ils découvrent que le virus, en intégrant son ADN dans le génome des cellules du patient, cible des gènes importants dans la prolifération cellulaire. Jessica Zucman-Rossi et ses collègues montrent qu’AAV2 entraîne une production excessive de ces gènes qui, selon les chercheurs, favoriserait le développement de la tumeur.

Par ces travaux, les chercheurs ont identifié l’implication du virus AAV2, jusqu’alors supposé inoffensif, dans la survenue du carcinome hépatocellulaire, en particulier dans les rares cas de cancer développés en absence de cirrhose et sans cause identifiée.

Ces résultats appellent également à la précaution : « L’AAV2 est fréquemment utilisé comme vecteur de thérapie génique. Si l’insertion de son ADN dans des gènes favorisant les tumeurs est un évènement rare et probablement le fruit du hasard, des précautions doivent être prises concernant l’utilisation de ce virus », expliquent les auteurs.

Depuis 2006, la recherche est capable de générer, à partir de cellules adultes spécialisées, des cellules pluripotentes induites (cellules iPS) aux applications potentielles immenses notamment pour la médecine régénératrice. Cependant, le processus n’est toujours pas entièrement maîtrisé. Deux équipes de chercheurs de l’Inserm, du CNRS, du Centre Léon Bérard et de l’Université Claude Bernard Lyon 1 ont découvert une molécule qui favoriserait la production de ces cellules souches induites. Des travaux publiés dans Nature Communications, le 8 juillet 2015.

Reprogrammer une cellule déjà spécialisée en cellule souche incarne une prouesse scientifique que de nombreux chercheurs convoitaient. En 2006, le japonais Shinya Yamanaka a réussi pour la première fois à produire ces « cellules pluripotentes induites », dites cellules iPS, capables de devenir n’importe quelle cellule du corps humain, par un procédé nécessitant l’introduction d’un cocktail de quatre gènes dans des cellules différenciées. Jusqu’à présent, seules les cellules souches humaines d’origine embryonnaire possédaient une telle caractéristique. Les cellules iPS représentent une avancée prometteuse. Grâce à elles, il serait, à terme, possible de remplacer des organes malades du patient par de nouveaux organes dérivés de ses propres cellules en écartant ainsi tout risque de rejet. Elles éviteraient aussi les problèmes éthiques soulevés par l’utilisation de cellules provenant d’embryons humains.

Malgré ce succès, la reprogrammation cellulaire n’est pas encore complètement contrôlée. Elle est limitée par certaines barrières, dont un phénomène de mort cellulaire programmée qui restreint le nombre de cellules produites. Dans ce contexte, l’équipe de Fabrice Lavial, en collaboration avec l’équipe de Patrick Mehlen, a tenté d’identifier de nouveaux régulateurs de la genèse des cellules iPS.

Dans ce but, les chercheurs ont porté leur attention sur les facteurs impactés par les quatre gènes inducteurs au tout début de la reprogrammation. Ils ont ensuite sélectionné dans cette liste ceux connus pour avoir un rôle dans la mort cellulaire programmée et dont l’expression varie au cours de la reprogrammation. A l’issu de ce tri, une molécule apparaît : la nétrine-1.

La nétrine-1 est une protéine sécrétée naturellement par l’organisme. De façon intéressante, elle est en particulier capable d’empêcher la mort programmée des cellules. Dans les premiers jours de la reprogrammation de cellules de souris, les chercheurs observent que leur production de nétrine-1 est fortement réduite. Cette déficience limite l’efficacité du processus. Les chercheurs ont alors testé l’ajout artificiel de nétrine-1 pour compenser son insuffisance dans les premières étapes de la reprogrammation.

Cette fois, la quantité de cellules iPS produites à partir de cellules de souris est beaucoup plus importante. Une constatation retrouvée lors de l’étude des cellules humaines, à partir desquelles quinze fois plus de cellules iPS sont produites grâce à l’addition de nétrine-1.

Dans une perspective thérapeutique, il était important de déterminer si ce traitement n’affectait pas la qualité de la reprogrammation cellulaire.

« Après plusieurs vérifications, le traitement avec la nétrine-1 ne semble pas avoir d’impact sur la stabilité génomique et la capacité des cellules iPS à se différencier en d’autres tissus », souligne Fabrice Lavial, chargé de recherche Inserm. 

Les travaux de l’équipe continuent afin de tester l’effet de la nétrine-1 dans la reprogrammation d’autres types cellulaires et pour mieux comprendre le mode d’action de cette molécule dans la physiologie des cellules souches.

Colonies de cellules Ips de souris obtenues en présence de Nétrine-1. En haut, en lumière blanche. En bas, marqué par le facteur de pluripotence Oct4. ©Inserm/Fabrice Lavial

Le développement d’une tumeur exerce une pression permanente anormale non négligeable sur les cellules saines avoisinantes. L’équipe CNRS/UPMC/Institut Curie dirigée par Emmanuel Farge, directeur de recherche Inserm à l’Institut Curie, vient de découvrir que cette force pouvait y induire l’expression de gènes tumoraux. La contrainte physique provoquée par la croissance tumorale provoquerait même les premières phases d’une transformation tumorale des tissus avoisinants. Cette découverte majeure est publiée dans Nature du 11 mai 2015.

Lorsqu’une tumeur prolifère, elle induit progressivement une pression anormale et permanente sur les cellules saines avoisinantes. Cette contrainte peut-elle transformer les cellules saines comprimées en cellules tumorales et avoir un effet sur le développement de la tumeur ? C’est l’approche originale qu’étudie l’équipe Mécanique et génétique du développement embryonnaire et tumoral[1] dirigée par Emmanuel Farge, directeur de recherche Inserm.

Dans un premier temps, les chercheurs ont évalué, dans des modèles expérimentaux, la pression exercée par la croissance d’une tumeur du côlon sur les tissus voisins. Au passage, ils démontrent que  cette contrainte mécanique active la voie de signalisation béta-caténine  dans les tissus sains voisins de la tumeur, et entraîne l’activation de gènes tumoraux. « La béta-caténine est bien connue pour activer le processus tumoral dans de nombreux cancers », note Emmanuel Farge.

La mécanique du cancer : des ruses pour se propager

Grâce à des aimants, l’équipe a ensuite mimé dans des tissus sains chargés de vésicules magnétiques  les forces mécaniques induites par une tumeur sur les tissus alentours et en a observé les conséquences. « Après deux semaines d’une telle contrainte mécanique, on observe une augmentation de la phosphorylation (i.e. l’activation) de la béta-caténine ainsi que sa relocalisation dans le noyau des cellules », observent les scientifiques. Sous l’effet de la pression, la protéine béta-caténine se détache de la membrane cellulaire pour aller dans le noyau où elle active alors des oncogènes qui favorisent la croissance tumorale.

Au bout d’un mois, une surexpression du gène tumoral c-Myc, cible de la béta-caténine, est alors détectée, provoquant la division anarchique des cellules saines, mais aussi celle du gène cible Zeb-1, responsable de la perte d’adhésion cellulaire à l’origine de l’invasivité et de la métastase.

Après 2-3 mois, il se forme des foyers d’anomalies au niveau des cryptes du colon (accroissement de la taille des cryptes et altération de leur structure) qui correspondent aux premières étapes de la transformation tumorale. « L’activation par une contrainte mécanique de la voie de signalisation de la béta-caténine dans les tissus sains entourant la tumeur présage d’un nouveau mode de propagation tumorale, indique Emmanuel Farge.  Elle crée une boucle d’autorégulation amplificatrice, une réaction en chaîne, un véritable « effet domino » : les modifications tumorales mécaniquement induites par la tumeur sur les cellules génétiquement saines voisines vont provoquer une croissance anormale de ces cellules, qui elle-même va appliquer des contraintes anormales sur ses cellules non encore tumorales avoisinantes, et ainsi de suite, selon un processus susceptible d’amplifier considérablement la croissance et la propagation tumorale. »

En outre, elle pourrait contribuer à l’hétérogénéité tumorale : les processus tumoraux enclenchés dans les cellules avoisinantes pourraient engendrer des cellules tumorales aux caractéristiques distinctes  du cœur de la tumeur et ne répondant pas de la même manière au traitement. Ce mode de prolifération constituerait alors un facteur de résistance aux traitements thérapeutiques. 

Tout n’est donc pas purement biochimique dans le développement du cancer du côlon. Les contraintes mécaniques anormales, activatrices de biomolécules tumorales, apparaissent comme un nouveau rouage possible de la progression et de l’invasion tumorale.

Cette découverte révèle que les compressions mécaniques provoquées par la croissance de la tumeur sont susceptibles de modifier ses cellules saines avoisinantes y activant les transformations tumorales amplifiant son développement.