Rôles de la HSL dans les adipocytes. La HSL participe à la mobilisation des graisses stockées dans la gouttelette lipidique. Dans le noyau, elle assure le fonctionnement harmonieux de l’adipocyte. © I2MC, 2025. Créé avec biorender.com.

Depuis les années 1960, la lipase hormono-sensible (HSL) est connue comme l’enzyme qui permet d’accéder à l’énergie stockée dans nos graisses. On pourrait dès lors penser que son absence provoquerait une obésité avec un excès de masse grasse. Ce n’est pourtant pas le cas, c’est même l’inverse qui se produit. Une équipe de l’Université de Toulouse et de l’Inserm à l’Institut des maladies métaboliques et cardiovasculaires (I2MC) a résolu ce paradoxe en montrant que cette protéine agit également de façon inattendue dans le noyau de nos cellules graisseuses. Cette découverte, publiée dans Cell Metabolism le 23 octobre, ouvre de nouvelles pistes pour prévenir les complications liées à l’obésité.

Nos cellules graisseuses, appelées adipocytes, ne servent pas seulement à stocker des kilos en trop. Elles jouent un rôle clé dans la gestion de l’énergie de notre corps. Les adipocytes accumulent des graisses sous forme de gouttelettes lipidiques que l’organisme peut utiliser en cas de besoin, par exemple lors des périodes de jeûne entre les repas. Pour ce faire, il utilise la protéine HSL comme une sorte d’interrupteur. Quand le corps manque d’énergie, elle est activée par des hormones comme l’adrénaline et libère les graisses pour fournir du carburant à divers organes.

En l’absence de la protéine HSL, on pourrait supposer que le robinet à énergie est fermé et que les graisses vont inexorablement s’accumuler. Pourtant, de façon paradoxale, on constate chez la souris et chez des patients atteints de mutations du gène codant HSL que cela ne conduit pas à une obésité avec un excès de graisse. C’est l’opposé qui se produit : l’absence de cette protéine provoque une baisse de masse grasse, une condition pathologique nommée lipodystrophie.

Obésité et lipodystrophie, pourtant opposées en apparence, partagent un point commun : dans les deux cas, les adipocytes dysfonctionnent, entraînant des complications métaboliques et cardiovasculaires similaires.

Pour comprendre cette singularité, l’équipe scientifique menée par Dominique Langin, professeur à l’Université de Toulouse au sein de l’I2MC (Inserm/Université de Toulouse), a remarqué que HSL se situait dans une zone insoupçonnée jusque-là. Dans les adipocytes, la protéine est connue pour être en surface de la gouttelette lipidique où elle joue son rôle d’enzyme découpant les graisses, mais l’étude révèle qu’elle est aussi dans le noyau des cellules graisseuses.

« Dans le noyau des adipocytes, HSL est capable de s’associer avec de nombreuses autres protéines et de participer à un programme qui maintient une quantité optimale de tissu adipeux et des adipocytes ‘en bonne santé’ », précise Jérémy Dufau, co-auteur de l’étude et qui a soutenu sa thèse sur ce sujet.

De plus, l’étude montre que la quantité de HSL dans le noyau est finement contrôlée. L’adrénaline, qui permet l’activation de l’enzyme sur la gouttelette lipidique, favorise également sa sortie du noyau. C’est ce qui se passe lors du jeûne. Dans un contexte pathologique, la quantité de HSL du noyau est augmentée chez des souris obèses.

« HSL est connue depuis les années 1960 comme une enzyme de déstockage des graisses. Mais on sait désormais qu’elle joue aussi un rôle essentiel dans le noyau des adipocytes, où elle participe au maintien d’un tissu adipeux sain », conclut Dominique Langin.

Ce nouveau rôle pourrait expliquer la lipodystrophie des patients qui n’ont pas de HSL et ouvre des pistes pour mieux comprendre les maladies métaboliques telles que l’obésité et ses complications.

Cette découverte arrive à point nommé. Le surpoids et l’obésité touchent un adulte sur deux en France. Au niveau mondial, cela concerne 2 milliards et demi d’individus. L’obésité augmente le risque de nombreuses maladies dont le diabète et de maladies du cœur et affecte la qualité de vie. La poursuite des recherches est essentielle pour améliorer la prévention et la prise en charge des patients.

Cette étude s’inscrit dans le cadre du projet SPHERES, qui est un projet de 7 ans (2020-2027) financé par le Conseil européen de la recherche (ERC) dans le cadre du programme de recherche et d’innovation Horizon 2020 de l’Union européenne (accord de subvention N°856404).

Staphylococcus aureus et globules blancs © National Institute of Allergy and Infectious Diseases, NIH

Les équipes du service de microbiologie clinique et du service de dermatologie de l’hôpital Necker-Enfants malades AP-HP, de l’institut Necker-Enfants malades, de l’Inserm, de l’institut Imagine, du CNRS et de l’université Paris Cité, coordonnées par les Drs Anne Jamet, Christine Bodemer et Maria Leite-de-Moraes, ont étudié la façon dont certaines souches de Staphylocoque doré présentes sur la peau des enfants atteints d’une maladie génétique rare influencent la gravité de leur inflammation et de leurs symptômes. Les résultats de cette étude ont fait l’objet d’une publication parue le 27 août 2025 dans la revue Science Translational Medicine.

L’épidermolyse bulleuse dystrophique récessive (RDEB) est une maladie génétique rare et grave qui rend la peau extrêmement fragile. Les enfants atteints développent des plaies chroniques douloureuses, souvent colonisées par une bactérie appelée staphylocoque doré¹. Cette bactérie, normalement présente sur la peau, peut devenir pathogène lorsque la peau est lésée. Elle est systématiquement recherchée lors de la prise en charge des enfants atteints de RDEB car elle peut être présente en grande quantité sur la peau. La raison pour laquelle certains enfants développent une forme beaucoup plus sévère de la maladie que d’autres reste encore floue.

Les équipes ont cherché à comprendre comment les souches du staphylocoque doré présentes sur la peau des enfants pouvaient influencer la gravité de leur maladie, en modifiant la réponse de leur système immunitaire.

Une analyse a été menée chez 15 enfants atteints de RDEB (formes modérées ou sévères), parmi lesquels dix avaient une forme sévère (avec des plaies étendues, douloureuses et qui ne guérissent pas), et cinq une forme plus modérée. Pour comparer, les chercheurs ont également analysé des prélèvements réalisés chez 18 enfants de la même tranche d’âge, sans maladies de peau. Les chercheurs ont étudié les bactéries prélevées sur les plaies, les cellules de l’immunité et des protéines de l’inflammation du sang, ainsi que la réaction des cellules de l’immunité du patient en laboratoire lorsqu’elles sont mises en contact avec ces bactéries.

Les enfants atteints de formes sévères de la maladie avaient un syndrome inflammatoire marqué, autrement dit leur sang contenait de grandes quantités de molécules pro-inflammatoires, comme si leur corps était constamment en train de se défendre contre une infection, même sans menace immédiate. Ce déséquilibre peut aggraver les plaies, ralentir leur guérison et retentir sur l’état général du patient. De plus, les souches de staphylocoque doré présentes sur la peau de ces enfants avaient une agressivité particulière, déclenchant une réaction immunitaire plus forte que celles trouvées chez les enfants avec des formes moins graves de la maladie.

Ces résultats permettent d’envisager la personnalisation du traitement de l’enfant malade en fonction de la souche bactérienne présente sur sa peau. Ils permettront également à terme de mieux comprendre et surveiller l’évolution de la maladie grâce à des marqueurs dans le sang, sans recours à la biopsie.

1 . Les staphylocoques sont des bactéries présentes naturellement sur la peau et les muqueuses de l’être humain. Il existe plusieurs espèces de staphylocoques, dont Staphylococcus aureus (staphylocoque doré), qui peut être à l’origine de maladies infectieuses.

Images représentatives de tissu adipeux omental (graisse abdominale profonde) provenant de personnes atteintes d’obésité, observées en lumière blanche et en lumière polarisée. Les coupes histologiques ont été colorées au rouge picrosirius, un colorant qui permet de révéler les zones de fibrose, visibles autour des adipocytes (cellules graisseuses) ou à la surface de lobules graisseux. © Geneviève Marcelin

Ces résultats sont prometteurs car ils reposent sur des traitements combinés déjà disponibles, ouvrant ainsi la voie à une translation rapide vers des essais cliniques. Préserver ou restaurer le bon fonctionnement des tissus adipeux pourrait ainsi constituer une stratégie clé pour limiter les effets délétères de l’obésité.

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De nombreux décès par mort subite d’origine cardiaque pourraient être évités grâce à l’intelligence artificielle. Dans le cadre d’une nouvelle étude parue dans l’European Heart Journal, le 30 mars 2025, un réseau de neurones artificiels imitant le cerveau humain a été développé par des chercheurs et des chercheuses de l’Inserm, de l’Université Paris Cité, et de l’AP-HP, en collaboration avec des chercheurs américains. En analysant les données de plus de 240 000 électrocardiogrammes ambulatoires, cet algorithme a permis d’identifier les patients à risque de faire une arythmie grave pouvant provoquer un arrêt cardiaque au cours des deux semaines suivantes dans plus de 70 % des cas.

Chaque année, la mort subite d’origine cardiaque est responsable de plus de 5 millions de décès à travers le monde[1]. Un bon nombre de ces arrêts cardiaques surviennent brutalement sans signe précurseur identifiable, et frappent des individus de la population générale parfois sans antécédent connu de maladie cardiaque.

L’intelligence artificielle pourrait permettre de mieux anticiper les arythmies, des troubles inexpliqués du rythme du cœur dont les formes les plus sévères peuvent provoquer un arrêt cardiaque fatal, selon une nouvelle étude dirigée par une équipe de chercheurs et de chercheuses de l’Inserm, de l’Université Paris Cité et de l’AP-HP, en collaboration avec des chercheurs américains.

Dans le cadre de cette étude, un réseau de neurones artificiels a été développé par une équipe d’ingénieurs de l’entreprise Cardiologs (groupe Philips) en collaboration avec l’Université Paris Cité et l’université d’Harvard. Concrètement, cet algorithme imite les fonctions du cerveau humain, avec pour objectif d’améliorer la prévention de la mort subite d’origine cardiaque.

Les chercheurs ont analysé plusieurs millions d’heures de battements du cœur grâce aux données de 240 000 électrocardiogrammes ambulatoires recueillies dans six pays (États-Unis, France, Royaume-Uni, Afrique du Sud, Inde et République tchèque).

Grâce à l’intelligence artificielle, ils sont parvenus à identifier de nouveaux signaux faibles annonçant un risque d’arythmie. Les chercheurs se sont notamment intéressés au temps nécessaire à la stimulation électrique et à la relaxation des ventricules dans le cœur pendant un cycle complet de contraction et de relaxation cardiaque.

« Nous nous sommes rendu compte qu’il était possible d’identifier, sur l’analyse de leur signal électrique pendant 24 heures, les sujets susceptibles de développer une arythmie cardiaque grave dans les deux semaines qui suivent. Ce type d’arythmie, s’il n’est pas pris en charge, peut évoluer vers un arrêt cardiaque fatal », explique Laurent Fiorina, premier auteur de l’étude, chercheur au sein du laboratoire Paris – Centre de recherche cardiovasculaire (Inserm/Université Paris Cité), cardiologue à l’Institut cardiovasculaire Paris Sud et directeur médical en charge de l’intelligence artificielle chez Philips.

Le réseau de neurones artificiels est encore en phase d’évaluation, mais, dans le cadre de cette étude, il a montré qu’il était capable de détecter les patients à risque dans 70 % des cas, et les patients sans risque dans 99,9 % des cas.

Dans le futur, cet algorithme pourrait servir à surveiller les patients à risque à l’hôpital. À condition d’affiner ses performances, il pourrait aussi être intégré à des dispositifs comme les holters ambulatoires qui mesurent la pression artérielle pour mettre en évidence les risques d’hypertension, voire à des montres connectées.

« Ce que nous proposons ici, c’est un changement de paradigme dans la prévention de la mort subite, commente Eloi Marijon, directeur de recherche à l’Inserm au sein du laboratoire Paris – Centre de recherche cardiovasculaire (Inserm/Université Paris Cité), professeur de cardiologie à l’Université Paris Cité et chef du service de cardiologie à l’Hôpital européen Georges-Pompidou AP-HP. Jusqu’à présent, nous essayions d’identifier les patients à risque sur le moyen et long terme, mais nous étions incapables de prédire ce qui pouvait se passer dans les minutes, les heures ou les jours précédant un arrêt cardiaque.  Aujourd’hui, grâce à l’intelligence artificielle, nous sommes capables de prédire ces événements à très court terme et, potentiellement, d’agir avant qu’il ne soit trop tard. »

Les chercheurs souhaitent désormais réaliser des études cliniques prospectives pour tester l’efficacité de ce modèle en conditions réelles.

« Il est essentiel que cette technologie soit évaluée dans des essais cliniques avant de pouvoir être intégrée à la pratique médicale, insiste Laurent Fiorina. Mais ce que nous avons déjà montré, c’est que l’intelligence artificielle a le potentiel de transformer radicalement la prévention des arythmies graves. »

[1] https://www.thelancet.com/commissions/sudden-cardiac-death

Images de microscopie électronique à balayage des organoïdes de trompes de Fallope humaines avec ou sans spermatozoïdes humains. © Nicolas Gatimel.

Une équipe de scientifiques de l’Université de Toulouse, du CHU de Toulouse et de l’Inserm a réussi une double avancée qui pourrait avoir des répercussions sur l’optimisation des techniques de procréation médicalement assistée (PMA). Non seulement ils ont réussi à fabriquer des organoïdes de trompes de Fallope humaines fonctionnels, mais ils ont aussi démontré que leur utilisation permettait le maintien d’une mobilité des spermatozoïdes à des niveaux supérieurs à ceux obtenus dans les milieux de culture utilisés actuellement pour la PMA. Ces résultats sont publiés dans l’édition de janvier de la revue Human Reproduction.

L’infertilité est un réel problème de santé publique qui touche un couple sur cinq en France, ainsi que plus de 200 millions de personnes dans le monde[1]. Les couples ont ainsi de plus en plus recours aux techniques de PMA pour concevoir un enfant. Toutefois, ces techniques ont besoin d’être améliorées car elles montrent encore des résultats sous-optimaux.

C’est dans ce contexte que deux équipes associant cliniciens et chercheurs se sont intéressées à une partie de l’appareil génital féminin importante dans le processus de reproduction humaine : les trompes de Fallope. Au moment de l’ovulation, les trompes de Fallope transportent l’ovocyte et permettent sa rencontre avec les spermatozoïdes pour initier la fécondation et les premières étapes du développement embryonnaire.

Afin de pouvoir étudier les trompes de Fallope sous toutes les coutures, Nicolas Gatimel, praticien hospitalier au sein du centre de PMA du CHU de Toulouse et professeur universitaire à l’Université de Toulouse au sein du laboratoire Développement embryonnaire, fertilité et environnement (DEFE – Inserm/UM/UT), et l’équipe de Nathalie Vergnolle, directrice de recherche Inserm au sein de l’Institut de recherche en santé digestive à Toulouse (IRSD – Inserm/Inrae/UT/ENVT), ont développé au laboratoire des organoïdes de trompes de Fallope humaines à partir de tissus de patientes ayant subi une ablation (salpingectomie) contraceptive.

Les organoïdes sont de petites structures biologiques en 3D qui reproduisent certaines fonctions d’un organe. Comme les trompes de Fallope sont le lieu d’événements majeurs pour la reproduction – notamment le maintien de la mobilité et l’acquisition du pouvoir fécondant des spermatozoïdes –, l’hypothèse des scientifiques était qu’une version organoïde des trompes de Fallope pourrait, en reproduisant des conditions proches de celles de l’organe in vivo, améliorer les capacités fécondantes des spermatozoïdes de manière plus efficace que dans les conditions in vitro appliquées au cours d’une PMA. Si l’hypothèse se confirmait, les scientifiques imaginaient que la connaissance de cet environnement pourrait aider à l’amélioration des milieux de culture actuellement utilisés en PMA.

Pour mener à bien ces recherches, des tissus ont été récupérés sur les organes retirés et ont été traités pour produire des cultures d’organoïdes. Ceux-ci sont des modèles in vitro, reproduisant une partie de l’organe et s’auto-reconstituant à partir de cellules souches issues de l’organe en question.

« Rapidement, les cellules isolées des trompes ont formé des organoïdes. Par rapport à d’autres expériences du même type, nos organoïdes étaient différents puisqu’ils avaient des caractéristiques morphologiques plus avancées et des dimensions exceptionnelles », détaille Guillaume Perez, chercheur à l’Université de Toulouse et co-auteur de l’étude. « Ils étaient également tout à fait aptes à ce pour quoi ils ont été conçus : accueillir des spermatozoïdes humains. »

Néanmoins, en se développant in vitro dans les boîtes de culture, les organoïdes se replient en formant des sphères difficilement accessibles aux spermatozoïdes. Pour résoudre cette problématique, les scientifiques des deux équipes de recherche ont conçu une nouvelle méthode résolvant cette difficulté d’accès et permettre une mise en culture combinée des organoïdes de trompes et des spermatozoïdes, mimant l’arrivée de spermatozoïdes au contact des trompes tel que cela se produit dans l’organe reproducteur de la femme.

« Les spermatozoïdes ainsi cultivés sur les organoïdes de trompes de Fallope ont montré une mobilité qualitativement et quantitativement supérieure à celle obtenue avec des milieux utilisés communément pour les techniques de PMA », souligne le professeur universitaire.

C’est par ailleurs la première fois que des organoïdes montrent une potentielle application clinique directe en médecine de la reproduction. Les scientifiques vont désormais pouvoir étudier plus précisément les interactions entre les trompes de Fallope et les spermatozoïdes, les ovocytes ou les embryons, et ainsi mieux comprendre certaines infertilités.

Enfin, selon Nicolas Gatimel, « grâce à notre travail, ce sont les conditions de préparation et de culture des spermatozoïdes et des embryons pour la PMA qui pourraient être améliorées », et ainsi offrir un horizon plus dégagé pour les couples ayant des difficultés à concevoir.

Ce travail de recherche fait l’objet d’un dépôt de brevet déposé par l’Inserm.

Les cultures des organoïdes se sont déroulées sur la plateforme Organoïdes de l’IRSD, dirigée par Nathalie Vergnolle, directrice de recherche Inserm, et David Sagnat, ingénieur d’études Inserm.

[1] selon le rapport sur les causes d’infertilité, produit par le Pr Hamamah et Mme Berlioux, rendu au ministère de la Santé en 2022 ; Vander Borght et al. 2018 ; Slama et al. 2012 ; Ben Messaoud et al. 2020

Le scorbut est une maladie causée par une carence profonde en vitamine C. © Yann Khatchadourian sur Unsplash

Les équipes du service de pédiatrie générale et du centre de référence des rhumatismes inflammatoires et maladies auto-immunes systémiques de l’enfant (RAISE) de l’hôpital Robert-Debré AP-HP, de l’Inserm, de l’université Paris Cité et du département de pédiatrie de l’hôpital Cayenne en Guyane, coordonnées par les Drs Zein Assad, Maelle Trad et le Professeur Ulrich Meinzer, ont réalisé une étude sur l’augmentation de la maladie de scorbut chez les enfants en France depuis la pandémie de Covid-19. Les résultats de cette étude ont fait l’objet d’une publication parue le 6 décembre 2024 dans la revue The Lancet Regional Health – Europe.

Le scorbut est une maladie causée par une carence profonde en vitamine C et qui avait pratiquement disparue à la fin du XX^e siècle dans les pays à haut revenu, en particulier en Europe. Le scorbut peut être responsable, entre autres, de douleurs osseuses intenses et d’une faiblesse musculaire invalidante, d’hémorragies et d’une altération de l’état général. Le retour inquiétant de cette maladie met en lumière les possibles conséquences de l’augmentation de la précarité socio-économique depuis 2020 sur l’état nutritionnel des enfants en France.

L’objectif principal de l’étude était d’évaluer les tendances de l’incidence du scorbut chez les enfants hospitalisés en France sur une période de neuf ans et d’examiner l’impact de la pandémie de Covid-19. L’étude a également analysé l’évolution de la malnutrition, en différenciant les formes sévères des formes modérées et légères.

Cette étude repose sur des données collectées à partir du système national PMSI (programme de médicalisation des systèmes d’information). Elle a inclus des patients âgés de 18 ans et moins, atteints de scorbut et de malnutrition sévère, entre janvier 2015 et novembre 2023. L’étude couvre deux périodes distinctes : pré-pandémie (2015-2020) et post-pandémie (2020-2023). Les facteurs socio-économiques tels que l’indice des prix à la consommation ont été intégrés pour évaluer les corrélations avec l’incidence des maladies.

Un total de 888 patients atteints de scorbut a été hospitalisé, dont l’âge moyen était de 11 ans. L’augmentation des hospitalisations est estimée à 34,5 % après le début de la pandémie de Covid-19. Par ailleurs, la hausse des cas de malnutrition sévère, estimée à 20,3 %, conforte le lien du scorbut avec une dégradation de l’état nutritionnel des enfants. L’augmentation des cas de scorbut et de malnutrition sévère était associée à une aggravation de la précarité socio-économique et de l’inflation. Cette association ne constitue pas nécessairement une relation causale, bien que plausible.

La réémergence du scorbut peut être liée à différentes causes incluant des facteurs environnementaux, sociaux mais aussi liés aux habitudes alimentaires. Il faut également souligner l’impact inattendu, de la pandémie et des crises socio-économiques et politiques mondiales qui l’ont suivie, sur l’aggravation de l’insécurité alimentaire. Ainsi, en France, l’inflation des prix alimentaires a atteint 15 % au début de 2023, touchant particulièrement les familles précaires.

A la suite des résultats de cette étude, des recommandations pourraient être proposées, notamment en ce qui concerne la mise en œuvre de programmes d’aide alimentaire ciblés, l’amélioration de l’accès à des aliments nutritifs et financièrement abordables, ainsi qu’un renforcement de la formation clinique pour la prévention et la détection précoce des carences alimentaires.

La MASH est une pandémie croissante dans le monde entier, qui va de pair avec l’augmentation de l’obésité et du diabète. Il s’agit également d’un domaine où les besoins médicaux non satisfaits sont importants. © François Pattou

La MASH, anciennement connu sous le nom de la NASH, est une maladie hépatique chronique grave, qui concerne environ 4 à 6 % de la population adulte mondiale[1]. Une nouvelle étude révèle que contrairement à ce qui était admis jusqu’ici, il n’existe pas une seule forme de MASH mais deux. Elles se distinguent à la fois par des caractéristiques biologiques et des progressions différentes. L’une est d’origine génétique quand l’autre est la conséquence de désordres métaboliques. Cette découverte faite au CHU de Lille dans le cadre du RHU PreciNASH, un vaste projet de recherche hospitalo-universitaire coordonné par l’Inserm, a nécessité la collaboration de plusieurs équipes scientifiques issues d’Inria, du CNRS, de l’université, du CHU, et de l’Institut Pasteur de Lille[2]. Cette étude fait l’objet d’une publication dans Nature Medicine et pourrait marquer un tournant dans la façon d’appréhender la maladie sur le plan clinique et thérapeutique.

La stéatose hépatique métabolique (MASLD) est caractérisée par un excès de gras dans le foie. Cette maladie n’est pas nécessairement grave, mais si la graisse continue à s’accumuler, le foie devient le siège d’une inflammation appelée hépatite. On parle alors plus précisément de « stéatohépatite associée à un dysfonctionnement métabolique » (MASH). Dans ce cas, l’inflammation ne disparait pas, elle va au contraire s’aggraver avec le temps et peut évoluer vers la fibrose du foie[3], voire vers une cirrhose, avec un risque de cancer hépatique.

Deux types de MASH

La progression vers la MASH est variable d’un patient à un autre, à la fois en ce qui concerne sa sévérité et les complications associées. Cela suggère qu’il existe différents types de MASH. Pour vérifier cette hypothèse, des équipes lilloises regroupées dans un consortium international coordonné par le Pr François Pattou[4], ont eu recours à plusieurs cohortes de patients et à l’intelligence artificielle.

En analysant les données cliniques et de biopsie de foie de 1800 patients par un « algorithme », ils ont mis en évidence deux profils distincts de patients présentant un risque de MASH. Ces deux profils peuvent être distingués sur la base de seulement six variables cliniques et biologique simples : l’indice de masse corporelle, le taux d’enzyme hépatique alanine aminotransférase (ALT), l’âge, le taux de LDL cholestérol, le taux de triglycérides (un type d’acides gras), et celui d’HbA1c qui reflète le taux moyen de glucose dans le sang.

Les scientifiques montrent notamment que l’un des deux groupes de patients est caractérisé par un taux de triglycérides et d’HbA1c élevés et l’autre par un taux anormal d’enzyme hépatique ALT. Ces résultats ont été obtenus à partir de la cohorte ABOS, composée de personnes suivies au CHU de Lille, dans le cadre du projet européen IMI Sophia. Ces patients en situation d’obésité ont accepté la réalisation d’une biopsie hépatique dans le cadre d’une chirurgie de l’obésité. Les principaux résultats ont ensuite été validés à l’aide de quatre cohortes européennes indépendantes en Italie, Finlande, Belgique et au Royaume-Uni.

Forts de ces observations, le Pr François Pattou et ses collègues sont allés plus loin dans l’analyse des différents cas de MASH issus de la cohorte lilloise. Ils ont découvert que les deux profils de patients identifiés présentaient en fait deux formes de MASH différentes.

Origine génétique ou cardio-métabolique

Le premier groupe de patients qui présente un taux anormal d’enzyme hépatique ALT développe une MASH spécifique du foie, d’origine génétique, caractérisée par un dysfonctionnement hépatique qui conduit le foie à produire des acides gras qui s’accumulent à l’intérieur de cet organe.

Le deuxième groupe qui a des taux élevés de triglycérides et d’HbA1c présentent une MASH de type cardio-métabolique. Dans celle-ci, des lipides circulants sont importés dans foie via le sang.

« Ces deux formes ne peuvent pas être distinguées par la biopsie hépatique qui sert au diagnostic de la MASH et qui permet seulement de constater l’association d’une stéatose et d’une inflammation dans le foie. En revanche, nous montrons ici que les mécanismes physiopathologiques conduisant à l’apparition de ces deux formes de la maladie ainsi que leur progression, diffèrent », clarifie Stefano Romeo, spécialiste suédois des maladies métaboliques et chercheur associé de l’université de Lille.

Concrètement, la MASH spécifique du foie apparait chez des personnes plus jeunes et provoque essentiellement des maladies hépatiques graves alors que la seconde, de type cardio-métabolique, expose aussi au diabète de type 2 et à la survenue d’accidents cardiovasculaires.

 « Ce travail permet de stratifier les cas de MASH en deux endotypes distincts, caractérisés chacun par des mécanismes biologiques spécifiques et une progression clinique différente », résume Francois Pattou.

« Il s’agit d’une avancée importante vers une médecine de précision, avec l’idée que nous pourrions adapter à l’avenir la prise en charge des patients selon le type dont ils sont atteints. En particulier, plusieurs médicaments sont en développement pour lutter contre cette maladie, avec des résultats hétérogènes. Il serait utile de les évaluer de façon distincte selon le type de MASH », précise le professeur Philippe Mathurin, hépatologue, également impliqué dans le projet.

Pour accompagner ces prochaines étapes, l’équipe a mis au point l’application RShiny librement accessible en ligne pour les cliniciens : ce programme permet d’identifier le type de MASH d’un patient, sur la seule base des six variables simples prises en compte dans ce travail.

« Cet outil statistique n’est pas un dispositif médical, mais permet aux cliniciens de classer bien facilement de nouveaux patients sans avoir besoin de connaissance en programmation » conclut Guillemette Marot, biostatisticienne, impliquée dans la construction des deux endotypes.

[1] La « Metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease » (MASLD), anciennement appelée « nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) », touche environ 30 % de la population adulte mondiale. Cette maladie englobe un spectre allant de l’accumulation bénigne de graisse dans le foie (stéatose) à sa forme plus sévère, la « metabolic dysfunction-associated steatohepatitis » (MASH), auparavant connue sous le nom de « nonalcoholic steatohepatitis » (NASH). La MASH, qui concerne environ 4 à 6 % de la population adulte, représente une progression dangereuse de la maladie, pouvant conduire à des complications graves telles que la cirrhose, le cancer du foie.

[2] Ce travail a été menée dans le cadre du projet RHU PreciNASH, coordonné par l’Inserm et impliquant l’Université de Lille, le CHU de Lille, L’Institut Pasteur de Lille, le CNRS. Il a été mené en lien avec le laboratoire Sanofi.

[3] Fibrose :  accumulation de tissu cicatriciel non fonctionnel

[4] François Pattou est chef du service de chirurgie générale et endocrinienne au CHU de Lille, et directeur du laboratoire de recherche translationnelle sur le diabète (U1190-EGID, Inserm, Institut Pasteur de Lille, Université de Lille, CHU de Lille)

Pour aller plus loin sur le sujet : regarder l’émission de l’Inserm « Le foie, ce super organe méconnu »