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Catégorie : Immunologie, inflammation, infectiologie et microbiologie

Une protéine essentielle à la réplication du virus chikungunya identifiée

Posted on by Graziella Cara

 

Fibroblaste infecté par le virus chikungunya © Inserm/Thérèse Couderc/Marie-Christine Prévost/Marc Lecuit

Le chikungunya est une maladie infectieuse causée par un virus transmis à l’homme par les moustiques. Ce virus originaire d’Afrique a causé de récentes épidémies en Amérique, Asie, et dans l’Océan Indien, notamment sur l’Île de la Réunion. La maladie se caractérise par une forte fièvre et par des douleurs articulaires et musculaires intenses qui peuvent persister plusieurs mois. Les mécanismes de l’infection des cellules humaines par le virus chikungunya restent très mal compris. Sous la direction d’Ali Amara (Inserm, CNRS, Université de Paris) à l’Institut de Recherche de l’Hôpital Saint-Louis AP-HP, en collaboration avec l’équipe de Marc Lecuit (Institut Pasteur, Inserm, département des maladies infectieuses et tropicales de l’hôpital Necker-Enfants malades AP-HP et Université de Paris), des chercheurs ont identifié une protéine cruciale pour la réplication du virus dans ses cellules cibles. Ces travaux, publiés dans la revue Nature, ouvrent des perspectives thérapeutiques dans la lutte contre le chikungunya.

Originaire d’Afrique, le chikungunya porte bien son nom. Il signifie en langue makondée « l’Homme qui marche courbé », car les douleurs musculaires et articulaires sévères dont souffrent les patients les empêchent de se déplacer normalement et de mener leurs activités quotidiennes.

Si les manifestations cliniques de la maladie sont bien décrites, les mécanismes permettant au virus d’infecter les cellules humaines et de se multiplier sont encore mal compris. Plusieurs travaux avaient déjà identifié certains facteurs des cellules hôtes impliqués dans la réplication du virus. Cependant, aucun n’avait réussi à expliquer pourquoi le virus cible les cellules musculaires et celles des articulations de manière préférentielle, et engendre ces signes cliniques.

Les chercheurs viennent de montrer que la protéine FHL1 est un facteur cellulaire clé pour la réplication et la pathogénèse du virus chikungunya. FHL1 est une molécule présente majoritairement dans les cellules musculaires et les fibroblastes, les cibles privilégiées du virus. En temps normal, FHL1 participe au fonctionnement du muscle sain, et serait détournée de cette fonction par le virus pour assurer sa réplication dans les cellules cibles.

Pour conduire cette étude, l’équipe d’Ali Amara a effectué un criblage systématique du génome de cellules humaines par la technologie dite de CRISPR-Cas9 afin d’identifier les facteurs de l’hôte nécessaires à la réplication virale. Elle a ainsi isolé le gène codant pour la protéine FHL1. L’équipe a ensuite conduit une série d’expériences montrant l’incapacité du virus à infecter des cellules dont l’expression de FHL1 a été abolie.

De plus, les chercheurs ont montré que le virus était incapable de se multiplier dans des cellules issues de patients souffrant d’une pathologie génétique rare, la dystrophie musculaire d’Emery Dreifuss. Chez ces malades, la pathologie musculaire dont ils souffrent résulte de mutations du gène FHL1 responsables de la dégradation de la protéine FHL1. Les chercheurs ont montré que les cellules de ces patients sont résistantes au virus.

Enfin, les chercheurs ont effectué des expériences in vivo chez des souris dont le gène Fhl1 est invalidé. Ils ont montré que ces animaux sont totalement résistants à l’infection et ne développent pas de maladie, alors que le virus se multiplie et induit d’importantes lésions musculaires chez les souris exprimant une protéine FHL1 fonctionnelle. Ces observations démontrent que la protéine FHL1 joue un rôle clé dans la réplication et la pathogénèse du virus chikungunya.

Le rôle précis de FHL1 dans l’infection virale n’est pas encore entièrement compris. Les chercheurs ont découvert que FHL1 interagit avec une protéine virale connue sous le nom de nsP3. C’est en se liant à celle-ci que FHL1 participe à la réplication du virus.

« Nous voulons maintenant comprendre les détails moléculaires de cette interaction. La prochaine étape est de définir pourquoi FHL1 est si spécifique du virus chikungunya, et de déchiffrer au niveau moléculaire son mode d’action. La résolution de la structure moléculaire du complexe FHL1-nsP3 pourrait constituer une avancée majeure dans le développement d’antiviraux bloquant la réplication du virus », soulignent Ali Amara et Laurent Meertens, chercheurs Inserm responsables de l’étude.

A l’heure actuelle, seuls des traitements symptomatiques sont disponibles pour les patients souffrant d’une infection par le virus chikungunya.

Un probiotique désarmé pour mieux guérir

Posted on by Graziella Cara

Escherichia coli © Inserm/Cloup, Emilie/Nougayrede, Jean-Philippe

Utilisée depuis plus d’un siècle pour traiter les troubles gastro-intestinaux, la bactérie Escherichia coli (E. coli) « Nissle 1917 » est un incontournable en matière de probiotique. Néanmoins, cette bactérie produit une toxine, la colibactine, qui casse l’ADN des cellules et pourrait induire le cancer colorectal. Il est donc essentiel de mieux comprendre son fonctionnement afin de minimiser au mieux ses effets secondaires. Des chercheurs de l’Inra, de l’Inserm, de l’Université de Toulouse III – Paul Sabatier et de l’ENVT ont réussi à mieux comprendre la synthèse des « bonnes » et « mauvaises » molécules chez « Nissle 1917 » et ainsi créer une nouvelle souche incapable de produire la toxine tout en gardant ses propriétés probiotiques. Les travaux sont publiés le 3 septembre 2019 dans la revue PLoS Pathogens.

Escherichia coli (E. coli) « Nissle 1917 » a été utilisée pour la première fois par un médecin allemand durant la Première Guerre mondiale. Au sein d’un groupe de soldats souffrant de dysenterie, un seul n’était pas malade. Le médecin a isolé la bactérie chez ce soldat et l’a utilisée pour traiter les autres soldats. Depuis,  « Nissle 1917 » est utilisée comme probiotique pour traiter différents troubles gastro-intestinaux.

C’est en 2006 que des chercheurs de l’Inra, de l’Inserm, de l’Université de Toulouse III – Paul Sabatier et de l’ENVT ont mis en évidence la présence dans le génome de  « Nissle 1917 » d’un groupe de gènes qui fonctionnent ensemble pour produire une toxine, la colibactine. Chez certaines souches de E. coli, la colibactine a été caractérisée comme étant un facteur de virulence et pouvant promouvoir le cancer du côlon. Les études précédentes n’avaient jamais réussi à séparer l’activité probiotique de l’activité toxinogène. Il était donc nécessaire de mieux comprendre les mécanismes de synthèse des « bonnes » molécules produites par la bactérie, qui lui confère son rôle de probiotique, mais également ceux de la synthèse des « mauvaises » molécules, ici la toxine colibactine.

Dans ces nouveaux travaux, cette même équipe a mis en évidence le rôle d’une protéine ClbP, qui active la colibactine et est aussi nécessaire à l’activité probiotique. 

Les chercheurs ont pu modifier une infime partie de la protéine et ainsi abolir sa fonction toxique tout en conservant son rôle probiotique. Des essais in vivo chez la souris ont permis de confirmer ces résultats. Les souris infectées par Salmonella typhimurium (un des agents responsables de la dysenterie) étaient protégées de la salmonellose quand elles étaient traitées concomitamment avec la souche de E. coli « Nissle 1917 » modifiée.

Ces résultats sont semblables à ceux obtenus avec la souche sauvage de « Nissle 1917 ».

Cette étude montre l’importance d’étudier avec plus d’attention les bactéries utilisées comme probiotiques, qui comme tout médicament classique peuvent provoquer des effets secondaires.

De plus, l’analyse génomique d’autres souches de E. coli montrant l’existence naturelle de cette protéine modifiée, il reste maintenant à savoir si ces souches pourraient avoir un rôle probiotique.

 

 

 

 

 

 

 

 

Schéma expliquant la démarche expérimentale ©Eric Oswald

Une dose unique de vaccin contre la fièvre jaune ne protège pas tous les enfants de façon durable

Posted on by Graziella Cara

OMS©C. Onuekwe

L’OMS recommande une dose unique de vaccin contre la fièvre jaune à partir de l’âge de 9 mois pour les personnes qui habitent ou se rendent dans les zones à risque de transmission de la maladie, mais des données manquent sur l’efficacité à long terme du vaccin lorsqu’il est administré aux nourrissons. José Enrique Mejía, chercheur Inserm au Centre de physiopathologie de Toulouse Purpan (Inserm/UT3 Paul Sabatier/CNRS) et Cristina Domingo (Institut Robert Koch, Berlin) viennent de montrer qu’environ la moitié des enfants initialement protégés par la vaccination à 9 mois ne le seraient plus dans les deux à cinq ans qui suivent, en raison de la disparition des anticorps neutralisants. Ces travaux sont parus dans The Lancet Infectious Diseases.

La fièvre jaune est une maladie virale transmise par différentes espèces de moustiques qui sévit dans 34 pays d’Afrique et 13 d’Amérique latine. L’infection peut être asymptomatique et passer inaperçue ou, au contraire, évoluer rapidement vers une maladie sévère associant fièvre, céphalées, douleurs musculaires, nausées, vomissements, fatigue. Le virus s’attaque aux cellules du foie, et provoque souvent une jaunisse qui a donné son nom à la maladie. Des troubles hémorragiques graves surviennent dans 25 à 50 % des cas, avec une mortalité élevée observée 7 à 10 jours après le début des symptômes.

Depuis 2013, l’OMS recommande une dose unique de vaccin pour une protection à vie. Cette recommandation est fondée sur des preuves d’efficacité à long terme, in vitro et in vivo, établies chez les adultes et les enfants de plus de deux ans.

Mais les données sur l’efficacité à long terme de la primovaccination chez le nourrisson font défaut, alors que les 9-12 mois sont la cible première de la vaccination de routine dans les pays où la fièvre jaune est endémique. À ce titre, l’OMS a recommandé d’étudier la persistance à long terme de l’immunité conférée par la vaccination dans cette tranche d’âge. Ce travail a été réalisé par José Enrique Mejía, du Centre de physiopathologie de Toulouse Purpan, en partenariat avec Cristina Domingo de l’Institut Robert Koch à Berlin, et des chercheurs aux États-Unis, au Ghana et au Mali, avec le soutien de la fondation Wellcome Trust.

Leur étude a permis de vérifier si des enfants vaccinés vers l’âge de 9 mois étaient toujours protégés par la vaccination plusieurs années après. Pour cela, les chercheurs se sont appuyés sur deux cohortes d’enfants du Mali (587 enfants) et du Ghana (436 enfants) au sein desquelles les taux d’anticorps spécifiques du virus de la fièvre jaune avaient été mesurés quatre semaines après la vaccination. Ils ont de nouveau mesuré les taux de ces anticorps spécifiques plusieurs années après, sachant qu’à la suite de travaux antérieurs, ils ont estimé qu’un taux supérieur à 0,5 IU/ml devait permettre de protéger les enfants de l’infection.

Dans la cohorte malienne, 4 ans et demi après la vaccination, seulement la moitié des enfants présentaient encore un taux d’anticorps supérieur à 0,5 IU/ml. Et 19,3 % présentaient des anticorps détectables contre le virus mais à un taux inférieur à ce seuil recommandé (<0,5 IU/ml). Le taux d’enfants séropositifs pour ces anticorps était donc de 69,7 % alors qu’il avait atteint 96,7 % juste après la vaccination.

Dans la cohorte ghanéenne, 2 ans et demi après la vaccination, seulement près de 30 % des enfants étaient encore protégés contre l’infection et 11,7 % présentaient toujours des anticorps spécifiques mais en faible concentration (<0,5 IU/ml). Ainsi, 39,4 % d’enfants au total étaient considérés comme séropositifs contre 72,7 % peu de temps après la vaccination.

Indépendamment des différences d’efficacité vaccinale entre ces deux groupes qui pourraient s’expliquer par des facteurs ethniques et environnementaux (population urbaine/rurale, saisonnalité de la vaccination, régime alimentaire, exposition à d’autres agents infectieux, etc.), les résultats montrent dans les deux cas une chute importante des taux d’anticorps protecteurs dans les années qui suivent la vaccination, pratiquement de moitié, et qui prédit l’absence de protection contre l’infection pour de nombreux enfants.

« Nos données suggèrent qu’un rappel de vaccin peut être nécessaire lorsque la 1ère vaccination est réalisée chez les 9-12 mois, mais il faudra connaître avec une meilleure précision la décroissance des anticorps au cours du temps. Maintenir l’immunité contre le virus pendant l’enfance et à l’âge adulte est fondamental pour obtenir une couverture vaccinale au-delà du seuil de 80 % de la population afin de prévenir le risque d’épidémie », conclut José Enrique Mejía.

Nouveaux prébiotiques : des bénéfices sans les inconvénients?

Posted on by Graziella Cara
 

©Photo by Gesina Kunkel on Unsplash

Les prébiotiques sont, à l’heure actuelle, un des traitements privilégiés de certaines maladies métaboliques, puisqu’ils restaurent l’équilibre du microbiote lorsque celui-ci dysfonctionne et améliorent le métabolisme de l’organisme. Ces molécules nécessitent cependant d’être utilisées à des doses élevées, ce qui peut générer ballonnements et flatulences chez les patients. Une équipe de recherche dirigée par Matteo Serino, chercheur Inserm au sein de l’Institut de recherche en santé digestive (Inserm/Inra/ENVT/UT3 Paul Sabatier), vient de mettre en évidence chez des souris obèses/diabétiques que trois extraits de plantes présentaient des effets prébiotiques, pour un temps de traitement et à des doses inférieurs à ceux en usage aujourd’hui. Pour Matteo Serino, la question qui se pose est : faut-il revoir le protocole d’administration des prébiotiques ? Ces résultats sont publiés dans Molecular Nutrition & Food Research.

La dysbiose du microbiote intestinal correspond à un déséquilibre dans les populations de micro-organismes intestinaux et/ou à la modification de leur activité. Ce déséquilibre est souvent associé à des maladies métaboliques telles que l’obésité ou le diabète de type 2.

Il a été prouvé qu’il est possible de cibler cette dysbiose grâce à des prébiotiques, de longues molécules non digestibles par l’organisme mais qui augmentent la croissance et l’activité des certaines bactéries et permettent par conséquent d’améliorer le métabolisme glucidique et lipidique des patients. Cependant, la durée de traitement est souvent supérieure à 4 semaines, et la dose efficace pour commencer à observer une amélioration sur la santé peut engendrer des effets indésirables comme des ballonnements et des flatulences.

Une équipe de chercheurs de l’Institut de recherche en santé digestive a cherché à identifier d’autres molécules pouvant faire office de prébiotiques. Elle a pour cela étudié des molécules extraites de trois plantes ayant déjà montré certains effets bénéfiques : une algue rouge appelée Porphyra umbilicalis, les feuilles de la mélisse officinale Melissa officinalis L., ainsi que des extraits de fruits d’une plante indienne Emblica officinalis Gaertn.

Les chercheurs ont administré ces molécules à des souris obèses et diabétiques durant deux semaines seulement et avec des doses proportionnellement inférieures aux doses efficaces des prébiotiques traditionnels.

Afin d’évaluer les effets prébiotiques individuels de ces extraits de plantes, l’équipe s’est appuyée sur plusieurs critères.

Les chercheurs ont tout d’abord mesuré l’impact de ces molécules sur la diversité (le nombre de bactéries de différentes populations) et l’activité du microbiote intestinal avant et après traitement. « Nous avons montré que les résultats étaient globalement positifs pour la diversité microbienne, puisque chaque extrait augmentait l’abondance d’au moins un groupe bactérien » explique Matteo Serino, chercheur Inserm qui a dirigé l’étude.

Outre l’impact sur le microbiote, l’amélioration du métabolisme est un critère essentiel pour évaluer l’efficacité prébiotique d’une molécule. L’équipe de recherche a ainsi pu observer que chacune des trois molécules permettait une augmentation, au niveau intestinal, de la quantité des différents acides gras à courte chaîne, issus du métabolisme bactérien des prébiotiques et impliqués dans l’amélioration du métabolisme de l’hôte.

Enfin, les chercheurs ont mesuré dans le sang la présence de différents marqueurs qui permettent de mettre en évidence d’éventuelles améliorations métaboliques. Le meilleur résultat a été obtenu avec l’extrait d’algue rouge P.umbilicalis. En effet, les chercheurs ont mesuré une baisse de 30% du taux de triglycérides sanguins, de grosses molécules porteuses d’acides gras à longue chaîne et présentes en excès dans le sang des patients atteints de maladies métaboliques. Cette observation plaide donc en faveur d’une amélioration du métabolisme lipidique chez les animaux traités.

« Ce qu’il est intéressant de noter, c’est que tous ces effets ont été observés après seulement deux semaines de traitement, et en utilisant des doses faibles. Cela suggère la nécessité de nouvelles études afin de savoir si ce type de traitement pourrait être efficace chez l’homme, et de tester si les molécules actuelles pourraient être utilisées à des doses inférieures tout en restant efficaces, limitant ainsi les effets secondaires. Cela reviendrait à revoir le protocole actuel d’administration des prébiotiques », conclut Matteo Serino.

Grossesse pathologique : l’effet de l’interféron

Posted on by Graziella Cara
 

Représentation artistique de cellules et du placenta © Fabrice Hyber  – Organoïde-Institut Pasteur / Microscopie à fluorescence de cellules fusionnées (en vert) et de noyaux (en  bleu). © Institut Pasteur

Découverte d’un mécanisme cellulaire impliqué dans le développement anormal du placenta lors de certaines grossesses pathologiques.

Les grossesses pathologiques sont fréquentes et d’origines variées. On estime que des fausses couches ont lieu chez 10 à 20% des femmes enceintes lors des 3 premiers mois de grossesse. Les retards de croissance du fœtus peuvent aussi survenir lors d’infections maternelles par certains microbes, parasites ou virus (par exemple la toxoplasmose, les infections au virus de la rubéole, au cytomégalovirus, aux virus de l’Herpès ou Zika), ou au cours de maladies génétiques ou auto-immunes. Des équipes de l’Institut Pasteur, du CNRS, de l’Inserm, de l’hôpital Necker-Enfants malades AP-HP et de l’Université de Paris, ont identifié un nouveau mécanisme cellulaire qui altère la formation du placenta et pourrait ainsi provoquer des complications graves pendant la grossesse. Il est lié à la production d’interféron, une molécule qui est produite en réponse à certaines infections, notamment virales. Ces résultats sont publiés dans Science, le 11 juillet 2019.

Le placenta constitue à la fois une surface d’échange et une barrière entre la mère et le fœtus, car il permet l’apport de nutriments nécessaires à la croissance du fœtus, la production d’hormones, ainsi qu’une protection du fœtus contre les microbes et le système immunitaire maternel. La couche externe du placenta s’appelle le « syncytiotrophoblaste ». Celui-ci est constitué de cellules qui fusionnent entre elles et forment des cellules géantes, assurant ainsi de façon optimale les fonctions de barrière et d’échanges du placenta. La fusion des cellules est assurée par des protéines appelées « syncytines ». Si le syncytiotrophoblaste ne se forme pas correctement, ceci peut entrainer une insuffisance placentaire et entraver le bon développement du fœtus. Par exemple, un syncytiotrophoblaste anormal peut être observé dans des pathologies telles que le retard de croissance intra-utérin, le lupus et chez les femmes portant un fœtus présentant une trisomie 21.

L’interféron est une substance fabriquée par les cellules immunitaires lors d’infections et permet de combattre les virus et d’autres microbes intracellulaires. Des taux élevés d’interféron sont observés dans des maladies auto-immunes ou inflammatoires telles que le lupus, ainsi qu’au cours de certaines infections. Dans cette étude, les chercheurs ont montré que l’interféron est responsable d’anomalie du placenta et qu’il agit en empêchant la formation du syncytiotrophoblaste. Plus précisément, l’interféron va induire la production d’une famille de protéines cellulaires, appelées « IFITM » (interferon-induced transmembrane proteins) qui bloquent l’activité de fusion des syncytines.

Les protéines IFITM ont une fonction bénéfique car elles empêchent les virus de fusionner avec la membrane cellulaire et donc d’entrer dans la cellule pour se multiplier. Les chercheurs montrent ici grâce à des modèles expérimentaux et des cellules humaines que cet effet bénéfique s’accompagne cependant de dommages si ces protéines sont produites de façon importante au niveau du placenta.

« L’identification du rôle d’IFITM permet de mieux comprendre les mécanismes du développement placentaire et sa perturbation au cours d’infections et d’autres pathologies » commente Olivier Schwartz, chef de l’unité Virus et immunité à l’Institut Pasteur, co-dernier auteur de l’étude. Les chercheurs souhaitent étudier si des pathologies placentaires de cause inconnue, telles que certains avortements spontanés précoces et situations de pré-éclampsies, impliquent aussi les protéines IFITM. A plus long terme, un blocage des effets d’IFITM pourrait constituer une nouvelle stratégie thérapeutique pour prévenir les anomalies placentaires liées à l’interféron.

Ces travaux ont été financés par, outre les institutions mentionnées ci-dessus, l’ANRS, Sidaction, l’Institut de recherche vaccinale (VRI), le Labex IBEID, et l’European Research Council (ERC).

Choc anaphylactique : les anticorps IgG et les neutrophiles, des acteurs inattendus

Posted on by Graziella Cara

Anticorps. © Adobe Stock

 
Le choc anaphylactique, réaction allergique exacerbée pouvant entraîner la mort, peut être causé notamment par l’usage de médicaments lors d’une opération chirurgicale. Dans la plupart de ces réactions extrêmes, on peut constater chez les patients des signes d’activation cellulaire par des anticorps de type IgE. Cependant 10 à 20% des chocs anaphylactiques ne présentent aucun signe de l’activation de cette voie IgE-dépendante. Des équipes de l’Institut Pasteur, de l’Inserm, de l’AP-HP, du CNRS, de l’université Paris-Sud et Sorbonne université sont parvenues à identifier un nouveau mécanisme d’action responsable de ces chocs jusqu’à présent inexpliqués, impliquant des polynucléaires neutrophiles activés par des anticorps de type IgG. Ces résultats, publiés le 10 juillet dans la revue Science Translational Medicine, permettront une meilleure prise en charge du diagnostic des patients qui ont subi ce type de choc.
 

L’anaphylaxie est une réaction allergique hyper-aiguë. Elle est le résultat d’une réaction immunitaire inappropriée suite à l’introduction dans l’organisme d’un antigène habituellement inoffensif. La fixation de cet antigène à des anticorps préexistants dans l’organisme déclenche la sécrétion massive de puissants médiateurs vasodilatateurs, ce qui provoque un état de choc pouvant entraîner une défaillance de plusieurs organes, voire la mort.

L’anaphylaxie peut être induite par de nombreuses substances : les médicaments (antibiotiques, curares), les aliments, ou encore les venins d’insectes. Dans cette étude, les scientifiques se sont concentrés sur les réactions allergiques aux curares, médicaments utilisés durant les anesthésies générales pour provoquer un relâchement musculaire.

La fréquence d’apparition de choc anaphylactique aux curares est d’un cas pour 10 000 à 20 000 opérations, ce qui représente environ 3 à 5 chocs par semaine sur la région parisienne.

S’il était déjà connu que les anticorps IgE pouvaient déclencher l’anaphylaxie, des équipes  de l’Institut Pasteur, de l’Inserm, de l’AP-HP, du CNRS, de l’université Paris-Sud et de Sorbonne université, ont montré dans une étude clinique que les anticorps IgG peuvent aussi être impliqués dans certains chocs anaphylactiques. Ce rôle inattendu des anticorps IgG avait déjà été identifié chez la souris en 2011 par une partie des mêmes auteurs [1].

Cette étude multicentrique appelée « NASA » a été réalisée depuis 2012 par un consortium de chercheurs, biologistes médicaux et médecins anesthésistes et portée par l’hôpital Bichat AP-HP. Le consortium a suivi 86 patients ayant présenté un choc anaphylactique péri-opératoire et 86 témoins, dans 11 hôpitaux d’Ile-de-France sous la coordination à l’hôpital Bichat AP-HP du Pr Sylvie Chollet-Martin (Université Paris-Sud), immunologiste, et du Pr Dan Longrois, anesthésiste. Des prélèvements sanguins ont été effectués au moment de l’apparition du choc anaphylactique au bloc opératoire, qui ont permis d’identifier ce mécanisme alternatif, dépendant des IgG. Les chercheurs ont, en particulier, démontré que les anticorps IgG activent les neutrophiles (70-80% de nos globules blancs) qui libèrent des médiateurs vasodilatateurs néfastes à forte dose. Cette activation des neutrophiles était plus importante au cours des chocs sévères qu’au cours des chocs d’intensité modérée. De manière intéressante, l’implication de la voie IgG-neutrophiles était également évidente dans des chocs où le mécanisme classique IgE-dépendant était observé, suggérant que les IgG et les neutrophiles pourraient contribuer à la sévérité de la majorité des chocs, par un effet additif.

« Ces résultats permettent d’élucider 10 à 20% des chocs anaphylactiques qui étaient jusqu’à présent sans explication biologique. Ils seront d’une aide précieuse pour affiner le diagnostic de ces patients, et pour éviter à l’avenir de nouveaux contacts avec le médicament qui a été à l’origine de la réaction allergique » explique le Pr Sylvie Chollet-Martin (Université Paris-Sud), co-dernière auteure de l’étude et responsable du laboratoire d’Immunologie « Auto-immunité et Hypersensibilités » à l’Hôpital Bichat AP-HP.

« Alors que les anticorps IgG sont connus pour être des protecteurs de l’organisme face aux infections, et des agresseurs dans certaines maladies auto-immunes, grâce à cette étude on constate qu’ils peuvent être impliqués dans une nouvelle réaction néfaste pour l’organisme, l’anaphylaxie. Nous sommes déjà en train d’explorer expérimentalement comment bloquer cette nouvelle voie d’activation des anticorps IgG afin de proposer une solution thérapeutique » commente Pierre Bruhns, co-dernier auteur de l’étude, directeur de recherche Inserm et responsable de l’unité Anticorps en thérapie et pathologie à l’Institut Pasteur.

Ces travaux ont été financés par les organismes cités dans le premier paragraphe, ainsi que par l’European Research Council (ERC – FP7 ; projet MyeloSHOCK).

[1] Mouse and Human Neutrophils induce Anaphylaxis, The Journal of Clinical Investigation, 23 mars 2011. doi: 10.1172/JCI45232

De nouveaux antibiotiques mis au point par un laboratoire de l’Inserm et l’Université de Rennes 1

Posted on by Graziella Cara
 Résistances émergentes aux antibiotiques

Culture de bactéries dans une boite de Pétri© Inserm/Latron, Patrice

Non seulement ils sont efficaces contre les bactéries multi-résistantes à Gram positif et négatif mais, de surcroît, ils ne semblent pas déclencher de résistances lors de leur utilisation pour traiter des souris infectées: voici la double promesse de deux nouveaux antibiotiques créés par le Pr Brice Felden et son équipe du laboratoire Inserm-Université de Rennes 1 U1230 ‘ARN régulateurs bactériens et médecine’, avec une équipe de l’Institut des sciences chimiques de Rennes (CNRS/Université Rennes 1/ENSCR/INSA Rennes). Cette avancée française pourrait apporter un nouveau souffle ainsi que de nouvelles possibilités pour lutter contre l’antibiorésistance mondiale. Le détail de ces travaux est publié le 9 juillet dans la revue scientifique Plos Biology.

Les antibiotiques ont sauvé tant de vies depuis un siècle d’utilisation chez l’humain qu’ils sont considérés comme une avancée majeure en médecine contemporaine. Malheureusement, une augmentation croissante des résistances aux traitements les rend progressivement inefficaces. Si cette tendance se généralisait, les conséquences pour la santé publique seraient catastrophiques. Les nouveaux antibiotiques mis sur le marché sont peu nombreux et se résument à des dérivés de classes existantes, les ‘me-too drugs’.

Des chercheurs de l’Inserm et de l’université de Rennes 1 ont récemment identifié une nouvelle toxine bactérienne et l’ont transformée en antibiotiques puissants et actifs contre différentes bactéries responsables d’infections humaines, tant à Gram positif que négatif.

« Tout est parti d’une découverte fondamentale en 2011 », explique Brice Felden, directeur du laboratoire ‘ARN régulateurs bactériens et médecine’ de Rennes. « Nous nous sommes rendu compte qu’une toxine fabriquée par les staphylocoques dorés dont le rôle était de faciliter l’infection était également capable de tuer d’autres bactéries présentes dans notre organisme. Nous avions ainsi identifié une molécule qui possédait une double activité toxique et antibiotique. Nous nous sommes dit que si nous arrivions à dissocier ces 2 activités, nous serions capables de créer un nouvel antibiotique dépourvu de toxicité sur notre organisme. Restait à relever ce challenge ».

En collaboration avec l’équipe de Michèle Baudy Floc’h, chimiste au sein de l’ISCR, une nouvelle famille de « peptidomimétiques » a été synthétisée. Comme leur nom l’indique, ces peptides sont inspirés du peptide bactérien naturel initial mais ont été raccourcis et modifiés. Sur la vingtaine de molécules créées, deux se sont avérées efficaces contre le Staphylocoque doré et les Pseudomonas aeruginosa résistants sur des modèles murins atteints de sepsis sévères ou d’infections cutanées. De plus, aucune toxicité sur les autres cellules et organes, que ce soit chez l’animal ou sur des cellules humaines n’a été observée. Ces nouveaux composés sont bien tolérés à leurs doses actives et même au-delà, et sont dépourvus de toxicité rénale, problèmes souvent rencontrés avec ce type de composés. « Nous les avons testés à des doses 10 à 50 fois supérieures à la dose efficace sans observer de toxicité » précise Brice Felden qui raconte par ailleurs « qu’il a fallu la contribution et l’imagination de l’équipe et de nos collaborateurs chimistes pour concevoir les molécules les plus actives possibles».

Peu d’antibio-résistance identifiée en conditions expérimentales

Fait important, les bactéries que les chercheurs ont laissées en contact pendant plusieurs jours chez l’animal avec ces antibiotiques n’ont pas montré de signes de résistances. Afin d’aller plus loin, les chercheurs ont créé des conditions favorables au développement de résistances in vitro et in vivo. Et rien ne s’est déclaré. La prudence reste encore de mise sur ce point car l’expérience a été réalisée sur des temps courts, jusqu’à 15 jours.

L’activité antibactérienne de ces peptidomimétiques est, en partie, due à la capacité de ses acides aminés non naturels à renforcer l’association de ces composés avec les membranes des bactéries infectieuses. Cette forte liaison induit une perméabilité de la membrane et entraîne la mort des bactéries. « Nous pensons que ces nouvelles molécules représentent des candidats prometteurs au développement de nouveaux antibiotiques, pouvant apporter des traitements alternatifs à la résistance aux antimicrobiens ».

La prochaine étape consiste à démarrer les essais cliniques de phase I chez l’humain. Le brevet vient d’être licencié et une start-up vient d’être créée.

Pour voir ces explications en vidéo : https://bit.ly/video-antibio

Récidives et chronicité de l’eczéma : comment l’expliquer ?

Posted on by Lea Roy

©AdobeStock

Pourquoi les plaques d’eczéma provoquées par le contact de la peau avec un allergène réapparaissent-elles aux mêmes endroits alors que la lésion a eu le temps de guérir ? C’est sur cette question que s’est penchée une équipe de recherche associant l’Inserm, l’Université Claude Bernard Lyon 1, l’Ecole normale supérieure de Lyon et le CNRS au sein du Centre international de recherche en infectiologie. Les chercheurs ont découvert que non seulement les allergènes persistaient dans la peau pendant plusieurs semaines mais qu’ils n’étaient pas les seuls. Des cellules immunitaires appelées lymphocytes T mémoire résidents prolifèrent en effet sur les sites de lésion et y persistent pendant de longues périodes, réactivant l’apparition de plaques d’eczéma lors d’un nouveau contact avec l’allergène. Ces travaux parus dans The Journal of Allergy and Clinical Immunology ouvrent de nouvelles perspectives dans la compréhension du fonctionnement et le traitement de l’eczéma de contact allergique.

L’eczéma de contact (ou dermite de contact) allergique est une réaction cutanée provoquée par l’exposition à des substances allergènes. L’inflammation des couches supérieures de la peau qu’elle provoque peut perdurer pendant plusieurs jours, ne disparaît pas tant que la peau reste en contact avec l’allergène responsable et peut même devenir chronique. Elle se manifeste par des éruptions cutanées (plaques d’eczéma) locales, accompagnées de brûlures et de démangeaisons, et réapparaît lorsque les zones guéries sont à nouveau en contact avec l’allergène.

Les lymphocytes T mémoire résidents (TRM) sont des cellules de l’immunité qui persistent à long terme dans les tissus périphériques, comme la peau. Ils participent à la réponse immunitaire secondaire, particulièrement rapide et efficace contre les pathogènes déjà rencontrés mais qui peut être responsable de l’aggravation de certaines maladies inflammatoires comme la dermite de contact. Dans les plaques d’eczéma causées par cette dernière, on observe en effet une accumulation de TRM.

Une équipe de recherche associant l’Inserm, l’Université Claude Bernard Lyon 1, l’Ecole normale supérieure de Lyon et le CNRS, au sein du Centre international de recherche en infectiologie (CIRI) s’est intéressée, chez la souris, à la contribution de ces TRM à la sévérité et à la chronicité de l’eczéma de contact et a observé qu’ils proliféraient localement au niveau des zones cutanées en contact avec un allergène.

Les TRM s’accumulent progressivement dans l’épiderme lorsque l’inflammation due à l’allergie de contact se résorbe et y persistent plusieurs semaines.

Ils sont ensuite à l’origine de l’apparition de plaques d’eczéma dès que l’allergène entre à nouveau en contact avec la lésion eczémateuse et ce, même si elle semble guérie.

L’équipe de recherche a donc essayé de comprendre les causes de la persistance de ces TRM dans la peau.

Elle a ainsi constaté que les allergènes pouvaient rester dans l’épiderme pour une période bien supérieure à celle estimée jusqu’à présent (au minimum un mois).

Cette persistance des allergènes dans les zones guéries pourrait expliquer la stimulation durant plusieurs semaines de la prolifération des TRM qui leur sont spécifiques, ainsi que leur persistance dans la lésion eczémateuse.

Enfin les chercheurs ont pu observer que la réactivation des TRM responsables des plaques d’eczéma était soumise à un rétrocontrôle permis par un ensemble spécifique de récepteurs inhibiteurs porté par les TRM eux-mêmes. Lors d’une réexposition à une faible dose d’allergène, ces récepteurs sont activés et répriment l’activité des TRM en empêchant ainsi une réaction immunitaire excessive.

Ces travaux permettent de mieux comprendre comment les TRM sont impliqués dans la réapparition locale des plaques d’eczéma. Ils montrent également que le développement de stratégies thérapeutiques empêchant la réactivation locale des TRM à travers leurs récepteurs inhibiteurs pourrait ouvrir de nouvelles perspectives dans le traitement de la dermite de contact allergique.

L’hépatite D, un virus qui en utilise d’autres

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Foie humain avec fibres de collagène. Hépatocyte et cellules circulantes (x2000).© Inserm/U56

Si la plupart des virus sont capables de se répliquer seuls dans les cellules qu’ils infectent, ce n’est pas le cas du virus de l’hépatite D (VHD). Celui-ci a besoin que le virus de l’hépatite B (VHB) co-infecte une cellule afin de se transmettre à d’autres cellules. En effet, le VHD ne possède pas de gènes codant les protéines d’enveloppe virale sans lesquelles il est incapable de sortir d’une cellule pour en infecter une autre, mais utilise celles du VHB. Cette interaction, rare au sein des virus animaux, fait l’objet d’une étude de l’équipe de François-Loïc Cosset, directeur de recherche CNRS au Centre International de Recherche en Infectiologie (CIRI, CNRS/ENS Lyon/Université Claude Bernard – Lyon 1/Inserm). Ces recherches, soutenues par l’ANRS, démontrent dans un modèle de souris au foie humanisé, que le VHD est capable in vitro et in vivo d’utiliser l’enveloppe d’autres virus que celle du VHB, comme celle du virus de l’hépatite C et de virus d’autres genres, comme celui de la dengue. Ces résultats sont parus le 8 mai 2019 dans Nature Communications.

Le virus de l’hépatite D (VHD) a été découvert il y a 40 ans chez des patients préalablement diagnostiqués comme atteints d’hépatite B (VHB). Cette co-infection virale s’est rapidement révélée nécessaire pour le VHD, celui-ci étant incapable d’infecter seul d’autres cellules.

En effet, son génome ne contient pas les gènes nécessaires à la production d’une enveloppe virale, élément entourant le virus et lui permettant de sortir de la cellule pour en infecter d’autres (figure 1). Un tel virus, nécessitant une co-infection pour se multiplier, est dit « satellite ». L’infection par le VHD est responsable de symptômes plus marqués que lors d’une infection par le VHB seul, mais, si à présent ce virus a été sujet de plusieurs études, son origine reste à ce jour inconnue.

 

Figure 1 : Utilisation des enveloppes virales par le VHD. Les gènes du VHD ne codent que pour ses ribonucléoprotéines (RNP), d’où son besoin d’utiliser des enveloppes de virus différents pour former une particule virale complète. Les particules dites « conventionnelles » sont celles utilisant l’enveloppe du VHB, alors que l’existence des particules « non conventionnelles », c’est-à-dire utilisant l’enveloppe d’un autre virus, est montrée dans ce travail.

Une étude menée par l’équipe de François-Loïc Cosset au Centre International de Recherche en Infectiologie (CIRI) à Lyon, soutenue par l’ANRS et le LabEx ECOFECT, publiée le 8 mai 2019 dans Nature Communications s’intéresse à l’utilisation par le VHD de l’enveloppe d’autres virus que celle du VHB, notamment virus de l’hépatite C (VHC) et virus de la dengue. Dans ce travail, les chercheurs montrent in vitro que des cellules infectées à la fois par le VHD et des virus différents du VHB et formant des enveloppes permettent la production de VHD fonctionnel et infectieux. Ce dernier a donc été capable d’utiliser l’enveloppe d’un autre virus et de se propager indépendamment du VHB.

Ces résultats sont validés in vivo dans un modèle de souris au foie humanisé, dans lequel la co-infection du VHD avec le VHC lui permet de se multiplier. Ce dernier, d’une famille différente du VHB, illustre et prouve la capacité qu’a le VHD à utiliser des enveloppes de virus variés pour créer des particules virales infectieuses.

Les chercheurs concluent que « Le VHD est capable d’être le satellite de virus de familles différentes du VHB, ce qui ouvre la possibilité qu’il puisse s’associer avec d’autres virus humains. Ainsi, des nouveaux scénarios de pathogénèse et des modes de transmission différents, jusqu’à présent inenvisageables, sont possibles et doivent être recherchés. » Suite à ce travail, l’équipe souhaite vérifier ces hypothèses à partir d’échantillons issus de cohortes de patients infectés par le VHD afin de saisir l’ampleur de ce mécanisme chez l’humain.

Fertilité, endométriose : l’Inserm fait le point sur les recherches

Posted on by Graziella Cara

©2019 Flore Avram/Inserm

Aujourd’hui, environ un couple sur 8 consulte pour des difficultés à procréer. Les raisons sont probablement liées au fait que les projets parentaux ont lieu plus tardivement qu’autrefois, ou encore que les couples consultent plus facilement en mettant de côté les tabous liés à l’infertilité. Ainsi, l’infertilité est devenue un problème de santé publique et la communauté scientifique se mobilise.

Où en sont les recherches sur ces questions au cœur des problématiques sociétales actuelles ? Quel est leur transfert possible vers la clinique ? Les axes de recherche sur les troubles de la fertilité sont nombreux. L’objet de ce point presse n’est pas de les aborder de manière exhaustive mais d’évoquer les secteurs sur lesquels la recherche avance.

Quand la recherche avance, c’est la santé de tous qui progresse.

  1. Recherche contre l’infertilité

On parle d’infertilité au sein d’un couple lorsque celui-ci n’a pas réussi à avoir un enfant de manière naturelle après 12 mois de tentative. Cette définition englobe des situations de stérilité totale, sans espoir de conception naturelle, et une majorité de cas d’hypofertilité, c’est-à-dire de couples ayant des chances réduites  –  mais non nulles  –  d’obtenir une grossesse.

On classe ces infertilités en 4 catégories selon leur origine :

–  30 % sont d’origine féminine ;

– 30 % sont d’origine masculine. Chez l’homme, l’azoospermie, et l’oligospermie sont les deux principales causes d’infertilité identifiées à ce jour ;

– 30 % sont d’origine féminine et masculine, c’est-à-dire qu’elles sont liées à un déficit de fécondité qui touche les deux partenaires ;

– 10 % de cas sont inexpliqués.

Chez la femme, à l’exception des causes mécaniques tubaires – lorsque les trompes sont altérées ou bouchées (le plus souvent suite à une infection) –  ou utérines, l’endométriose et les anomalies de l’ovulation sont les causes d’infertilité les plus fréquentes.

Parmi les anomalies de l’ovulation, on retrouve, entre autres, le syndrome des ovaires polykystiques (ce syndrome touche environ 10 % des femmes dans le monde), l’hyperprolactinémie et l’insuffisance ovarienne primaire (qui peut être aussi secondaire aux effets de la chimiothérapie).

La recherche actuelle vise, d’une part, à mieux comprendre les causes des infertilités et,  d’autre part, à rechercher de nouveaux traitements ou prises en charge ayant pour objectif d’augmenter les chances de procréer.

1.1. Mieux comprendre les causes

Approche génétique

La recherche des causes génétiques de l’insuffisance ovarienne est un axe sur lequel de nombreux chercheurs travaillent. Certains gènes ne fonctionnent pas ou fonctionnent mal dans plusieurs troubles de la fertilité. L’un des domaines de recherche en pleine expansion, notamment du fait de l’amélioration des méthodes de criblage à haut débit, est la recherche de variants génétiques.

Le laboratoire Inserm de Nadine Binart travaille, par exemple, sur l’insuffisance ovarienne primaire (IOP) caractérisée par une incapacité de maturation des follicules ovariens ou une perte du pool des follicules de réserve. À partir de l’analyse de l’ADN de femmes atteintes d’IOP, les chercheurs travaillent à isoler dans leur patrimoine génétique les gènes impliqués/altérés. Cette approche aide à mieux comprendre les pathologies mais ne peut pas permettre de traiter spécifiquement ces femmes car, lorsque l’ovaire ne contient plus d’ovocytes, la stérilité est définitive. En revanche, une prise en charge préventive peut être déclenchée si l’anomalie génétique est retrouvée avant que le stock de follicules soit totalement épuisé – lors d’une enquête familiale par exemple. C’est le rôle de la recherche clinique qui permet de pallier ces maladies lorsque des mutations sont identifiées dans des familles atteintes, d’informer les jeunes patientes sur le risque de voir leur ovaire s’appauvrir en ovocytes au fil du temps et éventuellement de mettre en place des techniques de préservation de la fertilité.

Approche hormonale : exemple de la kisspeptine et de la prolactine

Il est bien établi que l’allaitement entraîne à la fois une augmentation de la sécrétion de prolactine (PRL) par l’hypophyse et inhibe les capacités d’une femme à ovuler. Ceci empêche la survenue d’une nouvelle grossesse. Il existe des situations pathologiques où la PRL augmente : c’est le cas des tumeurs situées sur l’hypophyse sécrétant cette hormone. Ces hyperprolactinémies, responsables de troubles des règles et d’infertilité, sont une cause majeure d’anovulation. L’équipe Inserm de Jacques Young et de Nadine Binart a permis, en 2011, de décortiquer le mécanisme sous-jacent du blocage du fonctionnement ovarien. Les chercheurs ont démontré, en utilisant un modèle de souris de la maladie,  que la PRL inhibe la  sécrétion d’une neuro-hormone appelée kisspeptine. Or, cette kisspeptine est le point de départ de toute la cascade hormonale responsable de la cyclicité ovarienne. Dans un modèle de souris, l’administration de kisspeptine a permis de rétablir le fonctionnement cyclique des ovaires malgré l’hyperprolactinémie.

Cette découverte physiopathologique explique pour la première fois le lien entre l’infertilité et l’hyperprolactinémie et permet une ouverture thérapeutique originale. La validation de ce concept chez la femme vient d’être réalisée[1] ce qui permettra de proposer une alternative thérapeutique en cas de résistance aux médicaments actuels.

1.2. Préserver la fertilité : axes de recherche et derniers résultats

Depuis plusieurs années, des consultations spécialisées dites d’oncofertilité se sont largement développées et doivent maintenant faire partie intégrante du parcours de soin des patientes jeunes atteintes de cancer. Plusieurs techniques dites de préservation de la fertilité visant à cryoconserver des gamètes ou à préserver les capacités reproductives sont aujourd’hui disponibles et d’autres sont en cours de développement. En France, ces démarches s’inscrivent, depuis 1994, dans les différentes lois de bioéthique. L’article L.2141 11, modifié par la loi 2011-814 du 7 juillet 2011 prévoit que « Toute personne dont la prise en charge médicale est susceptible d’altérer la fertilité, ou dont la fertilité risque d’être prématurément altérée, peut bénéficier du recueil et de la conservation de ses gamètes ou de ses tissus germinaux, en vue de la réalisation ultérieure, à son bénéfice, d’une assistance médicale à la procréation, ou en vue de la préservation et de la restauration de sa fertilité ». Par ailleurs, le plan Cancer 2014-2019 a intégré des mesures de préservation de la fertilité stipulant que « l’accès aux traitements du cancer et en particulier aux traitements innovants, doit être garanti à tous les malades ».

Améliorer la conservation des gamètes

Plusieurs techniques permettant de cryoconserver des gamètes des femmes sont aujourd’hui disponibles. La congélation d’ovocytes matures ou d’embryons obtenus à partir de ces ovocytes représente la méthode de référence. Cependant, elle ne peut être réalisée chez les jeunes filles prépubères, lorsque le traitement doit être débuté en urgence. Elle peut également être problématique dans le cadre de pathologies hormono-sensibles. Aussi, d’autres techniques, bien qu’encore considérées comme expérimentales, peuvent être proposées dans ces situations.

Actuellement l’amélioration des méthodes disponibles et le développement de nouvelles stratégies sont un enjeu majeur en oncofertilité. C’est l’objet d’un des axes de recherche de l’équipe Inserm de Nadine Binard et Charlotte Sonigo en collaboration avec le Pr Michael Grynberg.

Utiliser l’hormone anti-müllérienne

La chimiothérapie fait baisser la fertilité en exerçant une toxicité directe sur les ovaires. Couramment utilisé dans le traitement du cancer, le cyclophosphamide provoque une destruction massive des cellules germinales contenues dans les follicules ovariens. Les chercheurs viennent de montrer, dans un modèle de souris, qu’un traitement par l’hormone anti-müllérienne, normalement secrétée par les ovaires, permettait de limiter la réduction du stock de follicules lors d’une chimiothérapie. L’hormone anti-müllérienne constitue ainsi une nouvelle promesse pour préserver la fertilité.

1.3. L’apport des nouvelles technologies : L’intelligence artificielle au service de la recherche en reproduction

Le stock des cellules germinales, contenues dans les follicules, constitue la réserve ovarienne. L’évaluation de la quantité de ces cellules germinales est couramment utilisée pour comprendre la physiologie ovarienne ou mesurer l’impact de l’environnement sur les ovaires. La méthode de référence utilisée chez la souris est longue et fastidieuse. Les chercheurs de l’Inserm viennent de développer, avec une entreprise spécialisée dans l’intelligence artificielle, une méthode d’intelligence artificielle automatisée de comptage folliculaire par  deep learning[2]. Ce nouvel outil sera disponible pour la communauté scientifique s’intéressant à la fertilité permettant un grand gain de temps et une meilleure reproductibilité des données.

 

  1. Recherche contre l’endométriose

L’endométriose est un syndrome complexe caractérisé par un processus inflammatoire chronique dû à la présence de tissu semblable à la muqueuse utérine en dehors de l’utérus. Cet « utérus ectopique » continue à fonctionner sous l’influence des hormones ovariennes provoquant chez certaines femmes de fortes douleurs et parfois une infertilité. En parallèle d’une médiatisation importante, notamment sous l’impulsion des associations de malades, la ministre de la Santé a annoncé un plan d’action pour renforcer la prise en charge de l’endométriose. Au niveau de la recherche, il existe une explosion des études sur le sujet depuis les 5 dernières années. Environ 1200 articles par an sont produits par les chercheurs du monde entier pour faire avancer les connaissances sur cette pathologie.

Qu’est ce que l’endométriose ?

©2019 Flore Avram/Inserm 

  • 1 femme sur 10 serait concernée par une forme d’endométriose
  • les localisations des lésions d’endométriose sont hétérogènes
  • le reflux de cellules de l’endomètre au moment des règles existe chez 90 % des femmes mais seules 10 % développent une pathologie
  • 4 stades sont classiquement décrits pour la maladie en fonction de l’étendue des lésions et de leur profondeur ; cependant, il n’y a pas de corrélation entre les symptômes et la sévérité de la maladie
  • on distingue 3 formes d’endométriose : l’endométriose superficielle ou péritonéale, l’endométriose ovarienne (ou kyste endométriosique, ou endométriome) et l’endométriose profonde.

2.1. Mieux comprendre les causes

L’approche épidémiologique

Aujourd’hui peu de choses sont connues sur les causes de l’endométriose, son évolution naturelle et les facteurs qui influencent sa progression. L’apport de la recherche en épidémiologie est primordial pour faire avancer ces connaissances. Seules quelques grandes cohortes épidémiologiques permettant d’explorer ces aspects existent à travers le monde. En termes d’exploration des facteurs de risque d’endométriose, la plus grande à ce jour est une cohorte de 116 430 infirmières américaines âgées de 25 à 42 ans en 1989. Parmi les facteurs de risques identifiés dans la littérature et confirmés dans cette cohorte : un faible poids de naissance, des menstruations précoces, un faible indice de masse corporel et des cycles menstruels courts (moins de 24 jours)[3]. Néanmoins, au-delà de ces facteurs, peu de connaissances sont disponibles sur les causes de la maladie, et son histoire naturelle est largement inconnue. Une revue de la littérature parue en août 2018 a permis de dresser le tableau suivant :

* L’association positive entre le tabagisme et la diminution du risque d’endométriose pourrait trouver une explication dans l’effet anti-oestrogénique du tabac. Cette observation viendrait confirmer l’intérêt thérapeutique des antiestrogènes pour  lesquels il existe des médicaments beaucoup plus recommandables que la cigarette dont les effets nocifs sont largement documentés.

Afin de mieux comprendre cette maladie, plusieurs projets épidémiologiques voient le jour en France sous l’impulsion de l’équipe de Marina Kvaskoff, épidémiologiste et chercheuse à l’Inserm. Parmi ceux-ci, une cohorte de patientes dédiée à l’étude de l’endométriose vient d’être mise en place : la cohorte ComPaRe-Endométriose. L’objectif de l’équipe scientifique est d’atteindre un nombre suffisamment important de femmes incluses dans cette cohorte pour obtenir des résultats robustes aux nombreuses questions encore en suspens sur cette pathologie. En moins de 6 mois, déjà plus de 8000 femmes participent à l’étude. L’équipe vise à recruter 15 à 20 000 participantes ; un large appel à participation est lancé aux femmes atteintes d’endométriose ou d’adénomyose (endométriose restreinte au muscle de l’utérus) pour accélérer les recherches sur ces pathologies, en répondant simplement à des questionnaires en ligne sur leur vécu de la maladie (https://compare.aphp.fr/). Les premiers axes de recherche sont d’explorer l’histoire naturelle de la maladie (évolution des symptômes et des caractéristiques de la maladie au cours du temps), et d’identifier les facteurs déterminant sa progression et ceux menant à une meilleure réponse au traitement. L’étude permettra également de décrire les circonstances du diagnostic et les parcours de soin des patientes, et d’examiner l’impact de la maladie sur leur quotidien.

L’étude de l’endométriose fait également l’objet de projets au sein d’autres grandes cohortes françaises, comme la cohorte CONSTANCES, une étude prospective de 200 000 hommes et femmes (105 000 femmes) représentative de la population française. L’équipe de Marina Kvaskoff a développé un projet de recherche épidémiologique qui permettra de déterminer la prévalence et l’incidence de la maladie en France ainsi que d’explorer ses facteurs de risque dans cette cohorte. D’autres travaux sont en développement et seront menés à terme dans d’autres cohortes.

La piste de l’environnement

Plusieurs études épidémiologiques ont exploré les associations entre les produits chimiques organochlorés (solvants, pesticides, insecticides, fongicides…) et l’endométriose, mais les résultats ne sont pas uniformes. Une méta analyse française de 17 études[4] a été publiée en février 2019 pour essayer de tirer des résultats plus robustes. Le risque de développer une endométriose était de 1,65 plus élevé chez les femmes exposées aux dioxines ; 1,70 pour celles exposées aux polychlorobiphényles (PCB) et 1,23 pour les pesticides organochlorés. Bien qu’elles soient statistiquement significatives, ces estimations doivent être considérées avec prudence en raison de leur hétérogénéité notable entre les études et de la faible ampleur de l’effet estimé. Le niveau de preuve a été jugé  » modéré  » avec un risque  sérieux  de biais ce qui justifie la nécessité de mener d’autres recherches épidémiologiques bien conçues pour combler les lacunes persistantes des données.

L’approche génétique et épigénétique pour un dépistage précoce

Le dépistage de l’endométriose à des stades précoces et en l’absence de symptômes permettrait une meilleure prise en charge des patientes. Si l’héritabilité de l’endométriose a été évaluée à 50 %, elle est très complexe et manifestement très polygénique. De nombreux gènes candidats ont été étudiés de ce point de vue dans des analyses de prédisposition à la maladie. Les premiers résultats ont montré qu’il n’existe pas un gène de l’endométriose mais que l’existence de variants génétiques caractéristiques de la pathologie pourraient permettre de diagnostiquer celle-ci et d’améliorer la prise en charge des patientes En 2017, les efforts de la communauté internationale ont permis d’identifier au total 14 variants (situés dans les gènes WNT4, GREB1, ETAA1, IL1A, KDR, ID4, CDKN2B-AS1, VEZT, FN1, CCDC170, SYNE1, FSHB et dans les régions chromosomiques 7p15.2 et 7p12.3). Ces 14 gènes sont impliqués dans la prolifération et le cycle cellulaire, l’adhésion et la matrice extracellulaire et l’inflammation, ce qui fait sens en matière d’endométriose. Néanmoins, chacun des variants identifiés n’explique qu’une part limitée de la variation génétique dans l’endométriose. La combinaison d’allèles à risque chez une patiente pourrait dans l’avenir donner une probabilité d’être atteinte utilisable pour diagnostiquer les patientes et les classer en fonction du type d’endométriose et de sa gravité.

Par ailleurs, l’existence de marques épigénétiques spécifiques de l’endométriose pourrait aussi permettre en théorie le dépistage précoce. Les cellules endométriosiques présentent effectivement des anomalies épigénétiques spécifiques qui modifient l’expression des principaux facteurs de transcription. Toutefois, on ne sait pas comment les interactions entre les cellules épigénomiques défectueuses et les gènes mutés des cellules épithéliales contribuent à la pathogenèse de l’endométriose.

La piste des microARN

La génétique est cependant insuffisante pour rendre compte de l’endométriose dans sa complexité. Les gènes n’interviennent dans le phénotype qu’en tant qu’ils sont exprimés. La régulation de cette expression passe par des mécanismes moléculaires épigénétiques. De ce point de vue, la plupart des études porte sur la recherche de microARN qui « marqueraient » la maladie. Pour l’instant, plusieurs ont été identifiés dans le plasma des patientes, avec cependant une reproductibilité très mauvaise d’une équipe à l’autre. Par exemple, une étude publiée en 2013[5] identifie quatre miARN seulement (miR-199a, miR-122, miR145* et miR-542-3p) comme suffisant pour classer, avec très peu d’erreurs, les patientes. Néanmoins, la confirmation sur des cohortes indépendantes des résultats de cet article tarde à venir. Une explication possible est le fait que l’extraction des ARN circulants demeure très hétérogène d’une étude à l’autre, peut-être en relation avec les outils techniques utilisés lors de l’extraction. Dans l’avenir, de nouvelles approches plus exhaustives pourraient apporter des résultats plus homogènes.

L’approche cellulaire : le stress oxydatif

Plusieurs études ont montré une augmentation du stress oxydatif dans le sérum des femmes atteintes d’endométriose. Le stress oxydatif est un mécanisme très général induisant et causé par l’inflammation. Face une maladie douloureuse, comme l’endométriose, trouver des altérations liées au stress oxydatif n’est pas surprenant. Dans des modèles murins, un traitement par des antioxydants ( N acetyl cystéine) a permis la réduction des lésions endométriosiques.

Par ailleurs, par une approche menée par les chercheurs de l’Institut Cochin, parmi les cascades de gènes dérégulées dans la lésion d’endométriose, ils ont trouvé de nombreux gènes liés au métabolisme du glutathion. Ce tripeptide joue un rôle clef dans la détoxification du peroxyde d’hydrogène, molécule majeure du stress oxydatif. La dérégulation négative en particulier des gènes GCLM et GCLC cruciaux pour la synthèse du glutathion, pourrait expliquer un accroissement du stress oxydatif dans les lésions d’endométriose.

La piste de la défaillance immunitaire ?

La survie des cellules endométriosiques à l’extérieur de l’utérus pourrait être liée à un mauvais fonctionnement du système immunitaire duquel résulterait une inflammation chronique locale, et un échec de ll’élimination de ces cellules ectopiques. Les mécanismes immunitaires en jeu restent mal compris, mais plusieurs éléments pointent à une dérégulation des cellules du système immunitaire, tels que les macrophages et les lymphocytes B. Les macrophages sont des cellules de l’immunité innée participant à l’inflammation et à l’élimination des débris cellulaires. Il a été montré que les macrophages de patientes souffrant d’endométriose favorisaient la croissance des cellules endométriosiques in vitro. Les lymphocytes B sont des cellules de l’immunité adaptative, et sont responsables de la fabrication d’anticorps. Leur dérèglement dans l’endométriose est illustré par une activation importante et la présence d’auto-anticorps contre des antigènes de l’endomètre. D’autres cellules immunitaires sont également impliquées et une recherche active pour mieux comprendre leur implication est en cours.

2.2. Les traitements : axes de recherche et derniers résultats

Changer les modalités du diagnostic : vers la fin de la chirurgie

Avant d’envisager un traitement, la première étape est de réduire le temps de diagnostic de l’endométriose aujourd’hui estimé entre 7 et 10 ans après l’apparition des premiers symptômes. Pour cela, médecins et chercheurs travaillent à l’élaboration d’un score diagnostique, basé sur une dizaine de questions à partir desquelles le médecin pourra poser un diagnostic  fiable à 85-90 %. Ce score pourra être complété si nécessaire par des examens d’imagerie qui, si ils sont réalisés et interprétés par des personnels médicaux formés, peuvent tout à fait renseigner le diagnostic d’endométriose.

Médecins et chercheurs s’accordent à dire qu’il contre-indiqué de pratiquer des chirurgies à visée diagnostiques pour l’endométriose.

Les 3 piliers du traitement

Le traitement médicamenteux, la chirurgie et  l’assistance médicale à procréation (AMP) sont les 3 seules approches existantes pour traiter les symptômes de l’endométriose et ses éventuelles conséquences sur la fertilité. L’enjeu majeur  – en l’absence de nouveaux traitements – est de bien comprendre quel rôle joue chacune des composantes de cet arsenal thérapeutique afin de l’utiliser à bon escient.

Le traitement médicamenteux repose sur le blocage des fonctions ovariennes pour créer une ménopause artificielle via des contraceptifs pris en continu. Ces traitements doivent être personnalisés et adaptés à chaque patiente (estroprogestatifs, progestatifs, analogues de la GnRH. Ils doivent être prescrits en première intention chez la femme sans désir de grossesse et ce afin de réduire les douleurs liées à cette pathologie.

Lors d’un projet de grossesse, l’AMP et la chirurgie peuvent être envisagées. Avant tout geste chirurgical, le recours à l’AMP doit être systématique afin de maximiser les chances de concevoir un enfant pour les couples qui le souhaitent. La chirurgie ne doit  pas être utilisée chez des femmes sans projet d’enfant pour lesquelles le traitement médicamenteux fonctionne. La chirurgie de l’endométriose peut être très invasive et invalidante (résection de certaines parties du côlon, risque élevé d’abîmer la réserve ovarienne en cas de retrait de kyste ovarien etc.,) et, en ne traitant pas la cause,  n’empêche pas la maladie de revenir. Là encore, médecins et chercheurs s’accordent sur le fait qu’une femme opérée jeune présente un risque important que les lésions endométriosiques reviennent et soient à nouveau problématiques au moment d’un éventuel souhait de grossesse.

Tout doit donc être fait pour que la chirurgie ne soit plus le traitement de référence de l’endométriose comme cela a été trop le cas dans le passé.

Aujourd’hui, certaines formes d’endométriose – notamment celles qui touchent les ovaires – sont une indication permettant aux femmes d’avoir accès aux différentes techniques de préservation de la fertilité.

L’apport des nouvelles technologies : l’exemple des ultrasons haute-fréquence

A Lyon, des équipes de cliniciens chercheurs sous l’impulsion du Pr Gil Dubernard (Hospices Civils de Lyon et unité Inserm 1032 LabTAU) ont mis au point un traitement de l’endométriose rectale à base d’ultrasons. Lorsque l’endométriose infiltre la paroi rectale, elle est responsable de douleurs rectales invalidantes qui peuvent altérer la qualité de vie. Après échec du traitement médical, une chirurgie est souvent proposée qui consiste à retirer une partie ou la totalité du rectum et nécessite parfois une dérivation digestive (anus artificiel) transitoire.

Une étude clinique de phase I menée sur 11 patientes a démontré en 2017 que les ultrasons de haute intensité peuvent être une alternative intéressante à la chirurgie. En effet, en quelques minutes, grâce à une sonde à ultrasons introduite par voie rectale, la lésion est « désensibilisée ». Afin de confirmer ces premiers résultats, un nouvel essai incluant 12 patientes s’est terminé le 1er avril 2019. L’analyse des données est en cours et sera bientôt disponible.

En parallèle et en collaboration avec la société EDAP-TMS (promotrice des essais cliniques), le laboratoire Inserm dédié aux ultrasons thérapeutiques dirigé par Cyril Lafon, le LabTAU (Université Claude Bernard Lyon 1/Inserm), travaille sur l’optimisation des conditions de délivrance des ultrasons (insonification) et l’amélioration de l’ergonomie de la sonde pour augmenter le nombre de patientes éligibles à ce nouveau traitement.

Cette thérapeutique innovante permettra très probablement de remplacer une bonne partie des chirurgies rectales réalisées pour cette maladie fonctionnelle qui guérit à la ménopause.

 

[1] Hypothalamic-Pituitary-Ovarian Axis Reactivation by Kisspeptin-10 in Hyperprolactinemic Women With Chronic Amenorrhea.

Millar RP, Sonigo C, Anderson RA, George J, Maione L, Brailly-Tabard S, Chanson P, Binart N, Young J.

[2] Sonigo C, Jankowski S, Yoo O, Trassard O, Bousquet N, Grynberg M, Beau I, Binart N. High-throughput ovarian follicle counting by an innovative deep learning approach. Sci Rep. 2018 Sep 10;8(1):13499. doi: 10.1038/s41598-018-31883-8.

[3] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30017581

[4] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30530163

[5] (Wang et al, JCEM , 2013)

 

Pour en savoir plus :

Lire les dossiers d’information sur inserm.fr :

Endométriose

Technique de préservation de la fertilité

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Vaccin contre la grippe : l’administrer par la peau améliore son efficacité

Posted on by Graziella Cara

©Photo by Kelly Sikkema on Unsplash

Existe-t-il des leviers pour améliorer l’efficacité des vaccins contre la grippe ? Existe-t-il des marqueurs qui pourraient, au moment de la vaccination, prédire la qualité de la réponse immunitaire plusieurs semaines après ? C’est par l’affirmative que répond à ces deux grandes questions, l’équipe de Béhazine Combadière, directrice de recherche Inserm au sein de l’Unité 1135 «  centre d’immunologie et de maladies infectieuses ». Ces travaux sont publiés le 8 avril 2019 dans JCI

Si la grippe tue encore chaque année[1], un vaccin antigrippal existe pour protéger les populations. C’est le meilleur moyen pour prévenir la maladie et réduire le risque de complications graves, voire de décès. Malgré tout, son efficacité n’atteint pas les 100%. Ceci est dû au fait que sa composition est fixée chaque année par l’OMS plusieurs mois avant l’apparition du pic épidémique et qu’elle ne repose que sur la  probabilité que telle ou telle souche de grippe sévisse lors de l’hiver à venir. Les virus grippaux sont effectivement très changeants et la composition du vaccin doit différer d’une année à l’autre. Or, comme il faut 5 à 6 mois pour le développer, le vaccin ne cible pas toujours l’intégralité des souches circulantes.

L’équipe de Behazine Combadière, directrice de recherche Inserm au sein de l’Unité 1135  » Centre d’immunologie et de maladies infectieuses » travaille depuis des années sur l’impact des voies d’administration de vaccin sur la qualité des réponses immunitaires. En effet, les vaccins sont habituellement administrés par voie musculaire et sont efficaces dans l’induction des réponses humorales (production d’anticorps) alors que l’autre composant de la réponse immunitaire, la réponse cytotoxique (production de lymphocytes T qui détruisent directement les cellules infectées) est peu induite par voie musculaire.

L’équipe s’est penchée sur l’intérêt des voies cutanées par injection intradermique ou par application transcutanée (voie des follicules pileux) pour l’induction des réponses cytotoxiques au cours de la vaccination anti-grippale. Pour cela un essai clinique de phase I/II a été mené sur 60 personnes âgées de 18 à 45 ans en collaboration avec le CIC de Vaccinologie dirigé par le Dr Odile Launay. L’étude publiée dans JCI démontre que les voies cutanées induisent chez certains sujets une réponse cytotoxique après vaccination antigrippale.

« Ce résultat plaide en faveur de la considération de cette voie d’injection du vaccin dans la mesure où elle déclenche une réaction immunitaire supplémentaire à celle obtenue dans le cadre d’une vaccination classique. Ces réponses cytotoxiques seraient notamment protectrices chez les personnes âgées après vaccination anti-grippale. » explique Béhazine Combadière.

Au-delà de ces résultats, l’équipe apporte des éléments nouveaux concernant les empreintes spécifiques laissées par ces voies d’injection dans l’organisme. Pour cela, les chercheurs ont étudié la signature génique de l’immunité innée, c’est  dire l’expression des ARN messagers des gènes dans le sang le lendemain de la vaccination pour chaque voie d’administration.

 » Les résultats antérieurs montraient que chaque voie d’administration aurait sa propre réponse innée donc nous nous attendions à avoir 3 signatures de l’immunité innée correspondant aux trois voies d’administration, or nos résultats montrent uniquement 2 signatures. Ces deux signatures sont corrélées à la réponse immunitaire de l’individu : ceux qui répondent au vaccin en augmentant leur réponse humorale et ceux qui répondent en induisant une réponse cytotoxique. »

Parmi ces signatures, un certain nombre de biomarqueurs exprimés le lendemain de la vaccination seraient prédictifs de la  qualité de la réponse immunitaire 3 semaines plus tard. « Ces derniers résultats nécessitent toutefois encore d’autres études pour valider l’intérêt de ces biomarqueurs et leur utilisation ultérieure », concluent les chercheurs.

[1] Pour l’hiver 2018-2019, plus de 2000 décès sont d’ores et déjà imputables à la grippe selon les données de Santé Publique France.

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