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L’épidémie de coronavirus qui frappe la Chine peut-elle parvenir jusqu’en Europe ? La question se pose, alors que les autorités chinoises ne cessent d’annoncer de nouveaux cas sur leur sol, et que huit cas ont déjà été exportés dans d’autres pays. Une équipe Inserm menée par la chercheuse Vittoria Colizza au sein de l’Institut Pierre Louis d’épidémiologie et de santé publique (Inserm/Sorbonne Université) a modélisé la diffusion possible de l’épidémie afin de guider les politiques de prévention et de surveillance du virus 2019-nCov. Les chercheurs précisent cependant que ce modèle issu de la recherche reste un outil théorique d’aide à la décision publique et n’a par conséquent pas un but prédictif.

Deux semaines seulement après avoir annoncé la découverte d’un nouveau virus de la famille des coronavirus responsable de pneumonies sévères, la Chine comptabilisait 571 cas sur son territoire. Afin de contenir l’épidémie, déjà à l’origine de 18 décès, plusieurs mesures drastiques ont déjà été mises en place par les autorités chinoises, notamment des restrictions de voyage au départ de la province de Hubei, où se trouve la ville de Wuhan.

A l’heure actuelle, de nombreuses questions se posent encore sur l’origine de ce nouveau virus, baptisé 2019-nCov, mais aussi sur la capacité de l’épidémie à s’étendre à d’autres régions du monde, notamment à l’Europe. En deux semaines, huit cas ont déjà été exportés depuis la Chine vers le Japon, la Corée du Sud, les Etats-Unis, la Thaïlande et Taiwan.

Dès le début de l’épidémie, des chercheurs Inserm sous l’égide du groupe de recherche REACTing ont travaillé pour développer des modèles de diffusion possibles de l’épidémie.

Sous la direction de la chercheuse Inserm Vittoria Colizza au sein de l’Institut Pierre Louis d’épidémiologie et de santé publique (Inserm/Sorbonne Université), une équipe est désormais en mesure de proposer un modèle permettant d’anticiper une potentielle arrivée de l’épidémie en Europe afin d’orienter les mesures de surveillance et de prévention. Il est néanmoins important de noter que ce modèle ne constitue en aucun cas une prédiction du nombre de cas à venir sur le territoire français et européen, mais bien un outil théorique d’aide à la décision publique. 

Flux aériens en provenance de la Chine

Pour développer leur modèle, les chercheurs se sont intéressées à toutes les provinces chinoises déclarant plus de dix cas. Leurs estimations des risques d’exportation de ces cas s’appuient sur les données des flux aériens en provenance de ces régions vers l’Europe datant de janvier 2019 et issues de l’OAG, une organisation mondiale leader dans la collecte de données sur les vols aériens.

Quel est le risque qu’au moins un cas soit importé en Europe dans les deux prochaines semaines ? C’est la question à laquelle l’équipe a cherché à répondre en élaborant deux scénarios, celui d’un faible risque de diffusion de l’épidémie et celui d’un risque élevé de diffusion.

Le scénario à faible risque de diffusion se base sur l’état de la situation (7 cas exportés hors de Chine) avant la quarantaine aérienne décidée par le gouvernement chinois. Il estime ainsi le risque de l’exportation d’au moins un cas en Europe si sept cas étaient exportés depuis les provinces chinoises affectées par l’épidémie dans les deux prochaines semaines.

Le scénario à haut risque de diffusion de l’épidémie propose une estimation de ce même risque si trois fois plus de cas étaient exportés hors de Chine. « Il s’agit là d’un choix arbitraire, mais qui reflète le fait que le nombre de cas chinois ne cesse d’augmenter et qui permet d’anticiper le cas d’une exportation plus massive du nombre de personnes infectées », souligne Vittoria Colizza.

D’après les chercheurs, le risque qu’au moins un cas soit importé en Europe dans le premier scénario est de 33 % et de 70 % dans le deuxième scénario. Étant donné les flux aériens, les pays les plus exposés seraient l’Allemagne et le Royaume-Uni. Le risque qu’un passager infecté arrive en France est lui de 5% dans le scénario 1 et de 13% dans le scénario 2, et se concentrerait surtout sur les aéroports de la région parisienne. « Nos résultats ne sont pas des prédictions, ils permettent simplement d’identifier là où se situe le risque et là où il faut déployer des moyens de surveillance et de prévention accrus », insiste Vittoria Colizza.  

Les recommandations internationales insistent sur la nécessité de bouger pour lutter contre la mortalité cardiovasculaire. Crédits : Adobe Stock

Contre les maladies cardiovasculaires, l’activité physique serait notre meilleure alliée. Mais entre la pratique régulière d’un sport, le port de charges lourdes sur notre lieu de travail ou la marche entre amis, ces effets protecteurs pourraient bien varier. C’est ce que montre une nouvelle étude coordonnée par le chercheur Inserm Jean-Philippe Empana (U970 PARCC, Inserm/Université de Paris), en collaboration avec une équipe australienne. Les résultats sont publiés dans la revue Hypertension.

Les maladies cardiovasculaires constituent la première cause de mortalité dans le monde, et la tendance n’est pas près de s’inverser. Néanmoins, de nombreux décès prématurés pourraient être évités grâce à des mesures de prévention adaptées. Parmi celles-ci, l’activité physique est souvent présentée comme particulièrement bénéfique, et les recommandations internationales insistent sur la nécessité de bouger pour lutter contre la mortalité cardiovasculaire[1].

Cependant, le concept d’activité physique est large, et peu de travaux scientifiques se sont penchés sur les effets de différents types d’exercices physiques sur la santé. Ceux-ci pourraient pourtant être variables. C’est l’objet de la nouvelle étude publiée dans Hypertension, et menée par les équipes de Jean-Philippe Empana et Xavier Jouven, Pierre Boutouyrie (Inserm/Université de Paris), en collaboration avec Rachel Climie du Baker Heart and Diabetes Institute, Melbourne, Australie.

« Notre idée était de regarder si toute activité physique est bénéfique, ou si dans certains cas, elle peut être délétère. Nous voulions notamment explorer les conséquences de l’activité physique réalisée dans le cadre du travail, en particulier les activités physiques pénibles comme le port répété de charges lourdes, qui pourraient avoir un impact négatif », explique Jean-Philippe Empana.

Sport, travail ou loisirs

Jean-Philippe Empana et ses collègues se sont appuyés sur les données des participants de l’Enquête Prospective Parisienne III.  Cette grande étude française suit depuis dix ans l’état de santé de plus de 10 000 volontaires, âgés de 50 à 75 ans et recrutés au cours d’un bilan de santé au Centre d’examen de santé de Paris (Investigations Précliniques de Paris, IPC).

Les participants ont été invités à remplir un questionnaire portant sur la fréquence, la durée et l’intensité de leur activité physique réalisée dans 3 contextes différents : l’activité physique sportive, l’activité physique au travail (par exemple le port de charges lourdes), et l’activité physique de loisirs (par exemple le jardinage).

La santé cardiovasculaire des participants a par ailleurs été évaluée par la santé de leurs artères grâce à une échographie ultra sophistiquée de l’artère carotide (artère superficielle du cou). Cet examen, l’« echo-tracking », permet notamment de quantifier la sensibilité du baroréflexe, mécanisme d’adaptation automatique aux variations brutales de pression artérielle. Une altération de ce système peut engendrer d’importants problèmes de santé, et est associée à un risque élevé d’arrêt cardiaque.

Étudier la pénibilité au travail

Dans leurs analyses, les chercheurs ont distingué deux composantes du baroréflexe : le baroréflexe mécanique qui correspond à une mesure de la rigidité de l’artère, et le baroréflexe neural, qui correspond à une mesure des signaux nerveux envoyés par les récepteurs présents sur les parois de l’artère, en réponse à une distension de celle-ci. Une anomalie de la composante mécanique est plutôt associée à des pathologies cardiovasculaires du vieillissement, alors qu’une anomalie de la composante neurale est plutôt liée à des pathologies rythmiques pouvant aboutir à un arrêt cardiaque.

L’étude montre que l’activité physique sportive de haute intensité est associée à un meilleur baroréflexe neural. A l’inverse, l’activité physique au travail (de type port répété de charges lourdes) serait plutôt associée à un baroréflexe neural anormal et à une plus grande rigidité artérielle. Elle pourrait donc être délétère pour la santé cardiovasculaire, et notamment être associée à des maladies rythmiques. 

« Nos résultats constituent une piste de recherche intéressante pour mieux comprendre les associations entre activité physique et maladies cardiovasculaires. Bien sûr, toute activité physique au travail n’est pas mauvaise pour la santé, mais certaines activités physiques répétées comme le port de charges lourdes peuvent l’être », souligne Jean-Philippe Empana.

Les chercheurs tenteront de répliquer ces résultats dans d’autres populations, et d’explorer plus en détails les interactions entre activité physique, santé et pénibilité. « Concernant l’activité physique au travail, il y a des implications en santé publique importantes. Nous souhaiterions maintenant aller plus loin dans notre analyse des interactions entre activité physique et état de santé des personnes au travail », conclut Jean-Philippe Empana.

[1] Voir l’expertise collective de l’Inserm : « Activité physique : Prévention et traitement des maladies chroniques » https://www.inserm.fr/information-en-sante/expertises-collectives/activite-physique-prevention-et-traitement-maladies-chroniques

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Comment prédire la réponse d’un patient à tel ou tel traitement ? Grâce à un travail colossal de mise en commun de données scientifiques, mené par une chercheuse de l’Institut Curie avec ses collègues de l’Inserm, un outil innovant et collaboratif pourrait aider à affiner les stratégies thérapeutiques pour lutter contre le cancer.  Ses résultats sont publiés dans Nature Communications du 22 octobre 2019.

« L’action du système immunitaire inné est à double tranchant dans le cancer. S’il doit normalement lutter contre son expansion, il peut aussi jouer un rôle qui favorise le développement d’une tumeur », explique Inna Kuperstein, chercheuse en bio-informatique (U900 Inserm – Institut Curie)[1].

Pour y voir plus clair dans ce double jeu, la chercheuse a coordonné l’élaboration d’une représentation cartographiée et interactive de ce système. Ce travail, mené en collaboration étroite avec les immunologistes de l’Institut Curie, autour de Sebastian Amigorena et Vassili Soumelis, est publié dans Nature Communications, une revue prestigieuse en open access. Ainsi ce nouvel outil est mis à la disposition de tous les membres de la communauté scientifique et médicale mondiale, qui peuvent l’utiliser pour mieux comprendre son action, mais aussi l’enrichir, l’améliorer, le personnaliser selon leurs besoins.

Le système immunitaire inné est un ensemble complexe, qui fait intervenir plusieurs types de cellules comme les macrophages, les cellules dendritiques, les lymphocytes NK (natural killers). La présence et le comportement de ces cellules sont sous le contrôle d’une multitude de facteurs biologiques. Et les tumeurs cancéreuses baignent dans ce micro-environnement qui peut avoir un impact critique sur la progression de la maladie et la réponse aux traitements. C’est pourquoi « le manque de ressources intégrées décrivant la complexité de la réponse du système immunitaire inné dans le cancer représente un goulot d’étranglement pour l’interprétation des données à haut débit », commente Sebastian Amigorena, directeur de l’unité Immunité et Cancer (U932 Inserm – Institut Curie)[2] .

Cette cartographie qui relie tous les éléments du système immunitaire inné offre donc aux chercheurs comme aux médecins une vision complète et intuitive des phénomènes en jeu. « Nous pouvons entrer dans la carte les données d’un patient ou d’un modèle d’étude et avoir immédiatement une idée du rôle que jouera le système immunitaire inné dans cette situation, note le Dr Vassili Soumelis, médecin-chercheur à l’Inserm. Nous pouvons alors tirer profit de la carte pour nous aider à prédire quelle sera la réponse du patient à tel ou tel traitement, et choisir la meilleure combinaison de médicaments et la meilleure stratégie thérapeutique ».

« L’élaboration de cette carte a demandé un travail colossal, à commencer par la lecture exhaustive de toute la littérature scientifique disponible sur le sujet », ajoute Inna Kuperstein. Soit 837 articles lus par Maria Kondratova, chercheuse à l’Institut Curie et premier auteure de cette publication.

Elle en a extrait les informations concernant plus de 1 000 réactions biochimiques, concernant 582 protéines et les a présentées sous forme d’une carte qui contient au final 1 466 « nœuds » reliés par plusieurs milliers de routes, les processus moléculaires impliqués dans chaque grande famille de phénomènes biologiques ayant été regroupés par « régions » : croissance tumorale, reconnaissance tumorale, recrutement des cellules immunitaires…

« La carte sera sans aucun doute utile pour introduire la connaissance biologique sur le système immunitaire dans l’analyse de « big data » en cancer, en utilisant les méthodes d’intelligence artificielle », commente Andrei Zinovyev, coordinateur scientifique de l’équipe « Biologie des systèmes du cancer » (U900 Inserm – Institut Curie).

Dans l’article, un exemple concret de cette approche est décrit dans le cas des données de séquençage de cellule unique de mélanome. Cette analyse réalisée par Urszula Czerwinska et Nicolas Sompairac, chercheurs à l’Institut Curie, a permis de distinguer plusieurs sous-types de cellules immunitaires à l’intérieur d’une tumeur, avec des fonctions distinctes.

Il est notable que toutes ces cartes et les données qui ont servi à leur élaboration sont mises à disposition sur plusieurs plateformes en ligne. « Cet outil n’est pas fait pour être figé. Les chercheurs peuvent en faire des analyses plus sophistiquées, couper ou étendre la carte selon leurs besoins… », indique Emmanuel Barillot, directeur de l’Unité « Cancer et génome : bioinformatique, biostatistiques et épidémiologie » (U900 Inserm – Institut Curie), qui attend avec impatience les retours de la communauté internationale sur cet outil innovant.

Déplétion de l’oxygène au sein de la muqueuse intestinale par Shigella (vert), induisant une hypoxie (rouge) au sein des foyers infectieux inflammatoires (neutrophiles: marqués à l’aide du Myelotracker, bleu). ©Benoit Marteyn/ Inserm/ Institut Pasteur

La dysenterie bacillaire causée par la bactérie intestinale Shigella est un problème sanitaire majeur dans les régions tropicales et les pays en développement. Ses complications sont à l’origine de plusieurs centaines de milliers de morts par an, principalement des enfants en bas âge. Des chercheurs de l’Inserm et de l’Institut Pasteur se sont intéressés aux mécanismes de la virulence de Shigella. Ils ont observé que cette dernière était capable non seulement de consommer l’oxygène des tissus du côlon pour se développer et créer des foyers infectieux, mais également d’adapter son mode de respiration pour continuer de se développer une fois l’oxygène épuisé dans ces foyers. Ces résultats parus dans Nature microbiology ouvrent de nouvelles perspectives pour la mise au point d’antibiotiques ou de vaccins contre cette bactérie classée par l’OMS dans les 12 pathogènes prioritaires. 

Shigella est une entérobactérie (bactérie du tube digestif) pathogène responsable de la dysenterie bacillaire ou shigellose. Elle se transmet par voie féco-orale, par exemple via des aliments ou de l’eau souillés par des matières fécales. Elle sévit par conséquent essentiellement dans les régions tropicales, et en particulier dans les pays en développement où le manque d’hygiène et d’infrastructures sanitaires favorise les flambées épidémiques. Après ingestion, Shigella envahit les cellules de la paroi intestinale puis de la muqueuse du côlon, entraînant une inflammation importante associée à une sévère destruction des tissus. Apparaissent alors des symptômes tels que douleurs abdominales, vomissements, diarrhées glairo-sanglantes et fièvre.

En l’absence de vaccin commercialisé (l’infection est actuellement traitée avec des antibiotiques), la shigellose demeure un problème de santé publique majeur provoquant 700 000 morts par an dans le monde − principalement des enfants de moins de 5 ans − suite aux complications aiguës.

L’apparition de nouvelles souches de Shigella multirésistantes aux antibiotiques a justifié son classement par l’OMS parmi les 12 « pathogènes prioritaires » pour lesquels de nouveaux traitements (vaccins ou antibiotiques) doivent être rapidement trouvés.

Dans cet objectif, une équipe dirigée par Benoit Marteyn, chercheur Inserm au sein de l’unité 1202 « Pathogénie microbienne moléculaire » (Institut Pasteur/Inserm) a cherché à mieux comprendre le mécanisme utilisé par Shigella pour infecter les tissus en y modulant les niveaux d’oxygène. Les chercheurs ont utilisé pour ce faire des méthodes d’analyse d’images innovantes développées à l’Imagopole de l’Institut Pasteur, qui permettent d’étudier individuellement chaque cellule (single-cell analysis) et d’observer les variations des taux d’oxygène O₂ au sein des tissus intestinaux autour des bactéries isolées et dans les foyers infectieux où les bactéries sont nombreuses. 

L’équipe de recherche a ainsi pu observer que les taux d’oxygène au niveau des foyers infectieux de Shigella étaient anormalement bas (on parle alors d’hypoxie). La consommation d’O₂ était d’autant plus importante que la population bactérienne était dense. Cette hypoxie ne se retrouvait en revanche pas au niveau des bactéries isolées à l’écart des foyers infectieux.

Shigella est une bactérie dite « anaérobie facultative », c’est-à-dire que si elle privilégie la respiration aérobie (qui utilise l’O₂ comme carburant), elle est aussi capable de changer de mode de respiration quand l’oxygène vient à manquer, en utilisant une respiration dite « anaérobie », qui ne nécessite pas de O₂. Cette particularité lui permet de continuer de se développer dans des foyers hypoxiques voire anoxiques (privés d’O₂) lorsqu’elle a consommé tout l’oxygène des tissus.

Les chercheurs ont ainsi montré que la respiration aérobie de Shigella et sa capacité à moduler l’oxygénation des tissus infectés permettait la formation de foyers infectieux hypoxiques au sein de la muqueuse intestinale, ce qui constitue la première étape dans sa stratégie de colonisation avec plus de 99 % de la population bactérienne évoluant dans ces foyers. Lorsque ces derniers sont épuisés en oxygène, l’adaptabilité de la bactérie aux milieux pauvres en O₂ lui offre un avantage crucial qui explique sa virulence et celle des autres entérobactéries anaérobies facultatives.

 « Ces résultats revêtent un intérêt important pour la recherche de nouveaux antibiotiques ou de candidat-vaccins permettant de lutter contre les infections à Shigella. Leurs mécanismes d’action devront être confirmés en hypoxie voire en anoxie, reflétant les conditions physiopathologiques dans lesquelles Shigella évolue préférentiellement au sein de la muqueuse colique », conclut Benoit Marteyn.