A Toulouse, des chercheurs de l’Inserm dirigés par François Chollet (Unité Inserm 825 « Imagerie cérébrale et handicaps neurologiques » viennent de faire une nouvelle avancée dans le traitement des accidents vasculaires cérébraux. Selon l’essai thérapeutique FLAME (Fluoxetine for motor recovery after acute ischaemic stroke), prescrire l’antidépresseur fluoxétine (Prozac) précocement après un accident vasculaire cérébral peut améliorer la récupération de la motricité et augmenter l’indépendance des patients souvent lourdement touchés. Les résultats de ces travaux sont publiés le 10 janvier 2011 dans The Lancet Neurology.

L’accident vasculaire cérébral ischémique (AVC) est consécutif à l’obstruction d’un vaisseau transportant le sang dans le cerveau. Il représente la troisième cause de mortalité et la deuxième cause de handicap de l’adulte en France et touche chaque année environ 130 000 nouveaux patients. Il fait l’objet d’un plan national porté par le ministre de la santé.

L’AVC provoque des dommages parfois irréversibles au cerveau, car les cellules nerveuses ne se renouvellent pas (ou très peu) et leur mort par privation d’oxygène entraîne des pertes fonctionnelles. L’hémiplégie (paralysie de la moitié du corps) et l’hémiparésie (faiblesse de la moitié du corps) constituent les handicaps les plus fréquents après un accident vasculaire cérébral.

Quelques études préliminaires avaient suggéré que les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine pouvaient améliorer la motricité après accident vasculaire cérébral. La même équipe avait montré en 2001(1), sur un petit nombre de patients, que ce médicament était susceptible d’améliorer la motricité en augmentant l’activation et l’excitabilité des neurones des aires motrices cérébrales. Cette première étude a conduit à la réalisation de l’essai clinique dont les résultats sont publiés aujourd’hui.

L’objectif de L’essai FLAME (Fluoxetine for motor recovery after acute ischaemic stroke) était de déterminer si la fluoxétine pouvait augmenter la récupération de la motricité dans un groupe de patients plus important.

© Inserm, F. Koulikoff

Entre mars 2005 et juin 2009, 118 patients hospitalisés pour hémiplégie au sein de neuf unités neurovasculaires en France ont pris 20mg de fluoxétine par jour (59 patients) ou un placebo (59 patients) pendant trois mois après la survenue d’un accident vasculaire cérébral ischémique. Tous les patients ont bénéficié d’une rééducation. Des tests moteurs ont été effectués au début puis au bout de trois mois de traitement. Cette évaluation de la motricité incluait à la fois la réalisation de mouvements simples du membre supérieur et du membre inférieur (flexion extension des doigts, du poignet, du pied…) ainsi que des gestes plus complexes (mettre la main dans le dos, attraper un objet…) inclus dans une échelle d’évaluation motrice validée par la communauté scientifique.

Une récupération motrice avérée

Dans les jours et les mois qui suivent l’accident, tous les patients récupèrent une partie de leurs capacités de manière spontanée. Toutefois l’ampleur de la récupération fonctionnelle reste imprévisible.

Or, une amélioration plus importante de la motricité a été observée chez les patients sous fluoxétine par rapport à ceux sous placebo. Ce gain était présent à la fois au niveau de la récupération motrice des bras et des jambes. De manière générale, la régression de la paralysie est supérieure chez les patients sous fluoxétine par rapport aux personnes sous placebo.

Parallèlement après trois mois de traitement le nombre de patients indépendants dans la vie quotidienne (marche, toilette, gestes courants, déplacements…) était plus important sous fluoxétine que sous placebo.

Globalement le traitement a été bien toléré et les effets secondaires limités. Des troubles digestifs transitoires ont été observés plus fréquemment sous fluoxétine mais la survenue d’une dépression nerveuse s’est avérée plus fréquente sous placebo suggérant que la fluoxétine peut prévenir les syndromes dépressifs post AVC.

Pour François Chollet et ses collaborateurs : « L’effet positif du médicament sur la récupération de la motricité de ces patients suggère que l’action de la Fluoxétine, sur plasticité des neurones et non pas sur les vaisseaux constitue une nouvelle voie thérapeutique au moment de la phase aiguë des accidents vasculaires cérébraux ». Ils ajoutent : « la fluoxétine est un médicament relativement bien toléré, dans le domaine public et dont le coût est raisonnable. »

Des développements sont à prévoir dans un futur proche. Il faut évaluer l’effet à plus long terme, la durée de prescription optimale, l’effet sur les fonctions neurologiques autres que la motricité, l’opportunité de traiter les accidents vasculaires hémorragiques notamment. La question de l’autorisation de mise sur le marché dans cette indication se posera à court ou moyen terme.

Cet essai a reçu la promotion du CHU de Toulouse dans le cadre d’un financement public par le PHRC national.

(1) Le prozac et consorts au service des attaques cérébrales-janvier 2002

Le délai d’action des antidépresseurs, tels que le Prozac, est d’environ 3 semaines. Comment l’expliquer ? Les mécanismes d’adaptation des neurones aux antidépresseurs, restaient jusqu’alors énigmatiques. Les travaux publiés cette semaine par les équipes d’Odile Kellermann (Unité Inserm 747 « Cellules souches, Signalisation et Prions », Université Paris Descartes) et de Jean-Marie Launay (Unité Inserm 942 Hôpital Lariboisière, Paris et Réseau « Santé Mentale », Université Paris Descartes), apportent un nouvel éclairage sur les mécanismes d’action de ces médicaments utilisés depuis plus de 30 ans et très consommés en France. En particulier, les chercheurs mettent en évidence pour la première fois une chaîne de réactions déclenchée par le Prozac au niveau des neurones, qui contribue à l’augmentation de sérotonine, un « messager » chimique essentiel au cerveau, et déficitaire chez les personnes dépressives. Le détail de ces travaux est publié dans la revue Science datée du 17 septembre 2010.

Les états dépressifs sont associés à des déficits en sérotonine (5-HT), un des neurotransmetteurs essentiels aux communications entre les neurones, impliquée notamment dans les comportements alimentaires et sexuels, le cycle veille-sommeil, la douleur, l’anxiété ou les troubles de l’humeur.
Les stratégies des molécules de la classe des antidépresseurs développées depuis les années 60 visent donc, principalement, à augmenter la quantité de sérotonine libérée dans la fente synaptique, l’espace entre 2 neurones, où ont lieu les communications nerveuses via les neurotransmetteurs. Si on sait depuis plusieurs années que les antidépresseurs comme le Prozac ont pour effet d’augmenter le taux de sérotonine en bloquant sa recapture par le transporteur de la sérotonine (SERT) au niveau de la synapse, on ne savait pas, jusqu’alors, expliquer la latence de leur action (3 semaines).
Aujourd’hui, les équipes d’Odile Kellermann et de Jean-Marie Launay, en étroite collaboration avec Hoffmann-LaRoche (Bâle), viennent de caractériser, pour la première fois in vitro puis in vivo, les différentes réactions et molécules intermédiaires produites en présence de Prozac, responsables, au final, d’une plus grande libération de sérotonine. En particulier, les chercheurs ont identifié le rôle-clé d’un microARN dans les mécanismes d’actions des antidépresseurs sur le cerveau (*).

Ce microARN, appelé miR-16, contrôle la synthèse du transporteur de la sérotonine.

Dans des conditions physiologiques normales, ce transporteur est présent dans les neurones dits « à sérotonine », c’est-à-dire les neurones spécialisés dans la production de ce neurotransmetteur. En revanche, l’expression de ce transporteur est réduite au silence par miR-16 dans les neurones dits « à noradrénaline », un autre neurotransmetteur impliqué dans l’attention, les émotions, le sommeil, le rêve et l’apprentissage.

En réponse au Prozac, les neurones à sérotonine libèrent une molécule-signal, qui fait chuter la quantité de miR-16, ce qui déverrouille l’expression du transporteur de la sérotonine dans les neurones à noradrénaline.
Ces neurones deviennent ainsi sensibles au Prozac. Ils continuent à produire de la noradrénaline mais deviennent mixtes : ils synthétisent aussi de la sérotonine. In fine, la quantité de sérotonine libérée est accrue à la fois au niveau des neurones à sérotonine via l’effet direct du Prozac qui empêche sa recapture et au niveau des neurones à noradrénaline via la diminution de miR-16.

Ainsi, « ces travaux dévoilent pour la première fois que les antidépresseurs sont capables d’activer une nouvelle ‘source’ de sérotonine dans le cerveau », expliquent les chercheurs. « Nos résultats démontrent par ailleurs que l’efficacité du Prozac repose sur les propriétés ‘plastiques’ des neurones à noradrénaline, c’est-à-dire leur capacité à acquérir les fonctions des neurones à sérotonine. »

Pour élucider le mode d’action du Prozac, les chercheurs franciliens ont utilisé des cellules souches neuronales capables de se différencier en neurones qui fabriquent la sérotonine ou la noradrénaline. Ces cellules, isolées et caractérisées par les 2 équipes de recherche, ont permis de dévoiler par des approches pharmacologiques et moléculaires, les liens fonctionnels entre le Prozac, miR-16, le transporteur de la sérotonine et la molécule-signal, ‘déclencheur’ appelée S100Beta . Ces liens observés in vitro ont été validés in vivo chez la souris, dans les neurones à sérotonine du raphé et les neurones à noradrénaline du locus coeruleus. Le dialogue entre ces deux zones du cerveau situées sous le cortex, au niveau du tronc cérébral, est donc une des clés de l’action du Prozac.
Des tests comportementaux ont de plus confirmé l’importance de miR-16 en tant que relais dans l’action du Prozac.

Ces résultats ouvrent de nouvelles pistes de recherche pour le traitement des états dépressifs. Chacun des « acteurs » de la chaîne de réactions mobilisée par le Prozac constitue une cible pharmacologique potentielle.

La pharmaco-dynamie des antidépresseurs, c’est-à-dire l’étude de la vitesse d’action de ces molécules, devrait également faire l’objet de nouvelles investigations à l’aune de ces nouveaux concepts.

Note :
* Dans tous les organismes vivants, l’acide ribonucléique, ou ARN, est utilisé comme un support génétique intermédiaire de nos gènes pour fabriquer les protéines dont ils ont besoin. Les microARN, découverts récemment, sont de petits ARN (20 nucléotides) qui ne conduisent à la synthèse d’aucune protéine. Ils ont pour fonction, en se fixant à des ARN cibles, de bloquer la traduction du message génétique en protéines.