S’il est bien une technique d’exploration du corps humain que le médecin pratique lors de tout examen médical pour poser un diagnostic ou prescrire des examens complémentaires, c’est la palpation. Le cerveau présente toutefois la particularité d’être impossible à palper sans une intervention très invasive (ouverture de la boite crânienne) réservée à de rares cas. En s’inspirant de la sismologie, des chercheurs de l’Inserm sous la direction de Stéfan Catheline (Unité Inserm 1032 «Applications des ultrasons à la thérapie») viennent de mettre au point une méthode d’imagerie non invasive du cerveau par IRM qui donne les mêmes indications que la palpation physique. A terme, elle pourrait servir pour le diagnostic précoce des tumeurs cérébrales ou de la maladie d’Alzheimer. Ces travaux sont publiés dans PNAS.

De nombreuses pathologies impliquent des changements structurels des tissus qui se traduisent par une modification de leurs propriétés mécaniques telle l’élasticité. Grâce à la sensibilité de ses mains et à sa connaissance fine du corps, un médecin peut, par un examen dit de palpation, évaluer la taille et la dureté d’une tumeur, la présence de ganglions inflammés, ou encore la taille et la position d’un fœtus chez la femme enceinte par exemple.

Cette palpation est complétée ou remplacée par des techniques modernes qui  transmettent au médecin une indication de l’élasticité d’un tissu biologique. Elles reposent sur la génération et la détection d’ondes dont la vitesse de propagation à travers l’organisme diffère selon la dureté des organes (plus un tissu est dur, moins l’onde se propage vite et inversement). Toutefois, cette méthode ne peut pas s’appliquer au cerveau qui, doublement protégé par la boite crânienne et le liquide céphalorachidien, est difficilement accessible aux ondes provenant de l’extérieur. Impossible donc de palper directement ou indirectement le cerveau, ce qui complique grandement le travail des neurochirurgiens. Par contre, ce dernier est le siège de vibrations naturelles créées par la pulsation du sang dans les artères et la circulation du liquide céphalorachidien. Il restait un défi de taille jusqu’alors non relevé : pouvoir capter ce champ complexe d’ondes de cisaillement naturelles et le traduire sur un écran informatique.

Dans cet article, les chercheurs de l’Inserm ont réussi, via l’IRM, à détecter les ondes de cisaillements cérébrales naturelles en employant des techniques de calcul empruntées aux sismologues et connues sous le nom de « corrélation de bruit ». Ils ont ainsi pu dresser des images d’élasticité du cerveau.

«Si on arrive à ce que cette méthode soit développée en clinique, ce serait à la fois un confort pour le patient et le médecin car aujourd’hui faire vibrer le cerveau est assez pénible. Bien entendu, cette méthode sera complémentaire à celles déjà existantes et l’avenir est à un diagnostic médical multimodal» déclare Stéfan Catheline, directeur de recherche Inserm principal auteur de ce travail.

Cette méthode de palpation du cerveau pourrait connaître d’autres domaines d’application comme l’analyse de l’évolution des processus neurodégénératifs, l’impact d’une lésion traumatique ou tumorale, la réponse à un traitement…

©Inserm/Stéfan Catheline

L’implantation de dispositifs médicaux n’est pas sans risques. Des infections dues à des bactéries ou des champignons peuvent survenir et la réponse immunitaire forte de l’organisme peut entrainer le rejet de l’implant. Des chercheurs de l’Unité 1121 « Biomatériaux et Bioingénierie » (Inserm/Université de Strasbourg) sont parvenus à créer un film biologique aux propriétés antimicrobiennes, antifongiques et anti-inflammatoires. Il pourrait recouvrir les dispositifs médicaux implantables (prothèses orthopédiques, pacemakers…) afin de prévenir ou contrôler les infections post-opératoires. D’autres dispositifs médicaux fréquemment utilisés à l’origine de nombreux problèmes infectieux tels que les cathéters pourraient aussi en bénéficier.

Ces résultats sont publiés dans la revue Advanced Healthcare Materials.

Voir la découverte en vidéo présentée par Philippe Lavalle, directeur de recherche Inserm :

Les dispositifs médicaux implantables (prothèses orthopédiques, pacemakers, valves cardiaques, implants dentaires) constituent une interface idéale pour les micro-organismes qui peuvent facilement coloniser leur surface. L’infection bactérienne peut alors survenir et entrainer une réaction inflammatoire. Elle risque d’aboutir au rejet de l’implant. Ces infections sont principalement dues aux bactéries, telles que les staphylocoques dorés (Staphylococcus aureus) hébergées par l’organisme et au bacille pyocyanique. Elles sont aussi parfois causées par des champignons ou des levures. L’enjeu lié à l’implantation des dispositifs médicaux dans l’organisme est de prévenir l’apparition de ces infections engendrant des réactions immunitaires qui compromettent le succès de l’implantation. Actuellement, des antibiotiques sont utilisés mais l’émergence de bactéries multi-résistantes limite dorénavant leur action.

Un film biologique invisible à l’œil nu…

Dans ce contexte, les chercheurs de l’Unité 1121 « Biomatériaux et Bioingénierie » (Inserm/Université de Strasbourg) en collaboration avec quatre laboratoires[1], ont mis au point un film biologique aux propriétés antimicrobiennes et anti-inflammatoires. Pour sa mise au point, les scientifiques ont utilisé la combinaison de deux substances : la poly(arginine) (PAR) et l’acide hyaluronique (HA) pour réaliser un film invisible à l’œil nu (entre 400 et 600 nm d’épaisseur) constitué de plusieurs couches. L’arginine est métabolisée par les cellules immunitaires pour combattre les pathogènes, c’est pourquoi elle a été utilisée pour communiquer avec le système immunitaire afin d’obtenir l’effet anti-inflammatoire souhaité. L’acide hyaluronique, un composant naturel de l’organisme, a été choisi pour sa biocompatibilité et son effet inhibiteur de la croissance bactérienne.

…avec des peptides antimicrobiens embarqués,

L’originalité du film vient également du fait qu’il embarque des peptides antimicrobiens naturels, en particulier la catéstatine, pour empêcher d’éventuelles infections autour de l’implant. Ceux-ci constituent une alternative aux antibiotiques actuellement utilisés. En plus d’avoir une activité antimicrobienne importante, ces peptides sont peu toxiques pour l’organisme qui en sécrète également. Ils sont capables de tuer les bactéries en créant des trous dans leur paroi cellulaire tout en empêchant une contre-attaque de leur part.

…déposé sur une fine couche d’argent,

Dans cette étude, les chercheurs montrent que la poly(arginine) associée à l’acide hyaluronique possède une activité antimicrobienne contre le staphylocoque doré pendant plus de 24h. « Pour prolonger cette activité, nous avons déposé sur l’implant en titane un précurseur à base d’argent avant l’apposition du film. L’argent est une substance anti infectieuse actuellement utilisée sur les cathéters et les pansements. Cette stratégie nous a permis d’obtenir une activité antimicrobienne à long terme » explique Philippe Lavalle, directeur de recherche Inserm.

… efficace pour limiter l’inflammation, prévenir et contrôler les infections

Les résultats des nombreux tests réalisés sur ce nouveau film révèlent qu’il limite l’inflammation et prévient les infections bactériennes et fongiques les plus courantes.

D’une part, les chercheurs montrent, qu’au contact du sang humain, la présence du film sur l’implant supprime l’activation des marqueurs de l’inflammation produits en temps normal par les cellules du système immunitaire en réaction à l’implantation. D’autre part, « en présence de bactéries staphylocoques (Staphylococcus. aureus), d’une souche de levure (Candida albicans) ou de champignon (Aspegillus fumigatus) à l’origine d’infections fréquentes associées à l’implant, le film inhibe leur croissance et leur prolifération à long terme » souligne Philippe Lavalle.

Selon les chercheurs, ce film pourrait d’ici quelques années, être utilisé in vivo sur les implants ou dispositifs médicaux pour contrôler le microenvironnement complexe autour des implants et protéger l’organisme des infections.

Ces travaux ont reçu le soutien financier de l’Institut Carnot MICA et de la Commission européenne dans le cadre du projet européen « Immodgel ».

[1] la société Protip Medical, l’Université d’Heidelberg, l’Institut de physique et chimie des matériaux de Strasbourg (CNRS/Université de Strasbourg) et l’Institut Charles Sadron (CNRS) ;

On sait depuis quelques années que la maladie d’Alzheimer est caractérisée par deux lésions : les plaques amyloïdes et les dégénérescences de protéine Tau. Le cholestérol joue un rôle important dans la physiopathologie de cette maladie. Deux équipes de recherche françaises (Inserm/CEA/Université de Lille/Université Paris-Sud[1]) viennent de montrer, sur un modèle rongeur, que la surexpression d’une enzyme capable d’éliminer le cholestérol en excès dans le cerveau peut agir de façon bénéfique sur la composante Tau de la maladie et la corriger complètement. C’est la première fois que l’on montre le lien direct entre la composante Tau de la maladie d’Alzheimer et le cholestérol. Ces travaux sont publiés dans la revue Human Molecular Genetics datée du 10 septembre 2015.

Marquage fluorescent de la protéine Tau dans une cellule humaine hNT. © Inserm/U837

« Pour atteindre cet objectif, nous réalisons toutes les étapes pré-cliniques de développement et validation des outils (vecteur, protocole neurochirurgical, éléments de suivi) pour démontrer l’efficacité et la tolérance de la stratégie, afin de déposer à moyen terme une demande d’autorisation d’essai clinique », explique Nathalie Cartier.

Que signifie, au sens biologique, « être en bonne santé » ? C’est à cette vaste question qu’est consacré le projet du Laboratoire d’Excellence Milieu Intérieur, coordonné à l’Institut Pasteur par le Pr Matthew Albert (unité Immunobiologie des cellules dendritiques, Institut Pasteur/Inserm) et par le Dr Lluis Quintana-Murci (unité de Génétique évolutive humaine, Institut Pasteur/CNRS). Les chercheurs de ce consortium viennent de franchir une étape importante, en analysant les premiers résultats générés à partir de la cohorte Milieu Intérieur – mille donneurs bien portants, première cohorte française du genre – dont l’étude devra servir à définir les paramètres d’un système immunitaire sain. Outre une application directe dans le domaine de la santé, les résultats de ce programme intéressent directement la communauté scientifique, en définissant un nouveau cadre de contrôle aux études menées chez des populations de malades. Ils devraient également permettre de mieux comprendre la variabilité entre individus, et ainsi fournir des outils de référence pour adapter les traitements, en vue du développement de la médecine personnalisée.

Bien que les réponses immunitaires soient particulièrement complexes et variables d’une personne à l’autre, les pratiques médicales et les politiques de santé publique reposent sur un modèle unique de prise en charge des maladies et de développement des médicaments. C’est sur ce paradoxe que le projet Milieu Intérieur s’est construit. Ce Laboratoire d’Excellence, réunissant une trentaine de scientifiques issus des principaux centres de recherche français[1], et coordonné à l’Institut Pasteur par le Pr Matthew Albert, directeur de recherche Inserm, et le Dr Lluis Quintana-Murci, directeur de recherche CNRS, a pour objectif de définir et de comprendre la notion de donneur « sain », afin de permettre au monde de la recherche d’étudier d’une façon sans précédent la relation entre génétique, immunité et environnement.

Les scientifiques viennent ainsi de publier les critères de recrutement d’une cohorte de donneurs sains, constituée de 500 Français et 500 Françaises en bonne santé, de 20 à 69 ans. Le projet a d’ores et déjà permis de constituer une bio-banque des différents prélèvements – sanguins, nasaux, selles et biopsies de peau. Les chercheurs ont par ailleurs collecté des informations médicales, nutritionnelles, sociodémographiques, et relatives au mode de vie de ces donneurs.

L’approche statistique suivie par les chercheurs a d’abord permis de retrouver la corrélation déjà connue entre certains profils biologiques et l’âge et le sexe des donneurs. Elle a notamment confirmé que le taux de cholestérol (LDL) augmentait bien avec l’âge, et que la créatinine (mesure de la fonction rénale) était plus élevée chez les hommes que chez les femmes. Ces tout premiers résultats ont démontré l’intégrité et la puissance des données collectées, et validé la cohorte Milieu Intérieur comme une référence pour la population française.

Grâce à l’analyse des données biologiques et épidémiologiques, les scientifiques ont en outre observé l’impact de l’environnement, et notamment du tabagisme, sur le système immunitaire. Ils ont notamment pu établir un tableau de critères biologiques – augmentation des globules blancs en circulation dans le sang, diminution de certaines classes d’anticorps (IgG) etc. – identifiant les fumeurs parmi l’ensemble des donneurs de la cohorte. Ces travaux soulignent un impact plus général du tabac sur la santé, au-delà de la toxicité pulmonaire. Ils seront mis en perspective et interprétés une fois l’ensemble des résultats analysés.

Le projet Milieu Intérieur vise à terme à fournir un nouveau cadre de référence et de contrôle aux données des études menées chez les malades. En livrant une meilleure compréhension de la variabilité des réponses immunitaires d’un individu à l’autre, il devrait en outre constituer un premier pas vers la médecine personnalisée, pour individualiser les approches et les interventions thérapeutiques et développer des médicaments et des tests de diagnostic adaptés au profil génétique et immunitaire de chaque patient.

[1] Institut Pasteur, Institut Curie, Université Paris-Diderot, Université Paris-13, INSERM et CNRS

Les motoneurones qui innervent les fibres musculaires sont essentiels à la motricité. Leur dégénérescence dans de nombreuses pathologies entraine une paralysie et dans de nombreux cas le décès des patients. Des chercheurs de l’Institut des cellules Souches pour le Traitement et l’Etude des maladies Monogéniques (I-Stem – Inserm/AFM/UEVE), en collaboration le CNRS et l’Université Paris Descartes, viennent de développer une nouvelle approche pour mieux contrôler la différenciation des cellules souches pluripotentes humaines et ainsi fabriquer en seulement 14 jours différentes populations de motoneurones à partir de ces cellules. Cette découverte, publiée dans Nature Biotechnology, permettra d’accroître le processus de fabrication de ces neurones pour avancer plus rapidement dans la compréhension des pathologies motrices telles que l’amyotrophie spinale infantile ou la Sclérose latérale amyotrophique (SLA).

Les cellules souches pluripotentes humaines ont la capacité de donner naissance à toutes les cellules de l’organisme. Comprendre et contrôler leur potentiel de différenciation in vitro offre des opportunités sans précédent à la fois en médecine régénératrice mais également pour avancer dans l’étude des mécanismes physiopathologiques et la recherche de stratégies thérapeutiques. Cependant, le développement et la concrétisation de ces applications cliniques sont souvent limités par l’incapacité à obtenir, de manière efficace et ciblée, des cellules spécialisées telles que les neurones moteurs à partir de cellules souches pluripotentes humaines. Cette inefficacité est en partie due à une mauvaise compréhension des mécanismes moléculaires contrôlant la différenciation de ces cellules.



Motoneurones – Les neurones sont détéctés en vert par le marqueur TuJI alors que les neurones moteurs sont révélés en rouge par l’expression du transporteur vésiculaire de l’acétylcholine. © Inserm/Martinat, Cécile

Les chercheurs de l’Inserm à l’Institut des cellules Souches pour le Traitement et l’Etude des maladies Monogéniques (I-Stem – Inserm/AFM/UEVE) en collaboration le CNRS et l’Université Paris-Descartes ont développé une approche innovante pour étudier la différenciation des cellules souches humaines et ainsi produire de façon optimale de multiples types cellulaires.

« La différenciation ciblée des cellules pluripotentes humaines est souvent un processus long et peu efficace. C’est le cas pour obtenir des neurones moteurs qui sont pourtant touchés dans de nombreuses maladies. Aujourd’hui, nous obtenons ces neurones avec notre approche en seulement 14 jours, quasiment deux fois plus vite qu’auparavant, et ceci avec une homogénéité rarement atteinte. » explique Cécile Martinat, chargée de recherche Inserm à l’I-Stem.

Pour parvenir à ce résultat, les chercheurs ont étudié comment certaines molécules contrôlant le développement embryonnaire interagissent. Ces travaux permettent à la fois de mieux comprendre les mécanismes qui gouvernent la naissance de ces neurones au cours du développement et de disposer d’une « recette » optimale pour les produire efficacement et rapidement.

«Nous sommes désormais capables de produire et donc d’étudier différentes populations de neurones touchées à des degrés divers dans les maladies provoquant la dégénérescence des neurones moteurs. Nous envisageons d’étudier pourquoi certains neurones sont touchés et pourquoi d’autres sont préservés» ajoute Stéphane Nedelec, chercheur à l’Inserm dans l’équipe de Cécile Martinat.

L’approche devrait à moyen terme contribuer à mettre au point des traitements de maladies paralysantes telles que l’amyotrophie spinale infantile ou la sclérose latérale amyotrophique. « Disposer rapidement de grandes quantités de neurones sera utile pour tester un nombre conséquent de molécules pharmacologiques en vue d’identifier celles qui sont capables d’éviter la mort des motoneurones » conclut Cécile Martinat.

Ces résultats font l’objet d’un dépôt de demande de brevet auprès d’Inserm Transfert.

Dans des conditions normales et à défaut de pouvoir le stocker, le cerveau ne supporte pas d’être privé d’oxygène plus de quelques minutes sans risque de provoquer de graves séquelles. Après un accident (traumatisme crânien ou accident vasculaire cérébral (AVC)), c’est donc l’oxygénation cérébrale que les équipes d’urgence et les médecins tentent de restaurer le plus rapidement possible. Plus les médecins seront rapides et précis, plus les chances de récupérer seront grandes. Une équipe multidisciplinaire au sein de l’Institut des Neurosciences de Grenoble (GIN, Inserm / Université Grenoble Alpes / CHU de Grenoble) associant physiciens, biologistes et médecins (neurologues et anesthésistes-réanimateurs) a mis au point une nouvelle approche pour mesurer l’oxygénation cérébrale grâce à l’IRM. En plus d’être non invasive, cette technique identifie précisément les zones du cerveau les moins oxygénées. Elle pourrait à terme guider les interventions thérapeutiques pour les rendre plus précises, moins risquées et plus efficaces.
Ces résultats sont publiés dans la revue Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism.

Alors que le cerveau représente en poids simplement 2 % du corps, il utilise 20 % de l’oxygène total consommé par l’organisme. Il ne sait par ailleurs pas faire de « réserves » et le moindre manque d’oxygène, peut conduire à des séquelles graves (par exemple, perte du langage ou de la motricité) voire au décès s’il n’est pas restauré très rapidement. Idéalement, dans une situation de traumatisme, il faudrait donc être capable de savoir immédiatement quelles sont les zones du cerveau les plus touchées par le manque d’oxygène et si possible sans avoir à intervenir physiquement sur des organismes déjà affaiblis.

Après un accident, le suivi de l’oxygénation du cerveau est primordial. Aujourd’hui des méthodes internationales standardisées, notamment la pose d’une sonde dans le cerveau, permettent d’estimer localement l’oxygénation du cerveau. Cette intervention nécessite un acte neurochirurgical lourd et ne conduit qu’à une mesure très locale de l’oxygénation cérébrale.. Le seul moyen de cartographier la teneur en oxygène du cerveau (développée dans les années 80) est la mesure de l’oxygène radioactif en imagerie fonctionnelle. Mais là aussi cette méthode a ses limites car elle est coûteuse et nécessite la disponibilité d’appareils TEP (Tomographie par émission de positons) peu nombreux sur le territoire. Enfin, si la consommation totale d’oxygène par le cerveau reste constante, elle varie cependant d’une région cérébrale à l’autre.

La nouvelle approche d’IRM, développée par les chercheurs de l’Inserm, caractérise la saturation tissulaire en oxygène du cerveau, c’est-à-dire la quantité d’oxygène présente dans la microvascularisation tissulaire (notée StO₂).

Grâce à cette technique, les chercheurs ont pu observer une réduction importante du niveau d’oxygénation cérébrale dans un modèle animal d’accident vasculaire cérébral (AVC) ischémique et, à un moindre degré, après un traumatisme crânien. En permettant de cartographier l’oxygénation cérébrale, une hétérogénéité régionale de StO₂ a été mise en évidence dans l’AVC, le traumatisme crânien et un modèle de tumeur cérébrale.

Cette approche innovante présente plusieurs avantages, dont celui d’être utilisable immédiatement chez l’homme. L’examen IRM ne nécessite pas d’injection d’un traceur radioactif, contrairement à l’imagerie par émission de positon (ou imagerie TEP), technique de référence. L’IRM permet également d’obtenir des cartes de StO₂ avec une meilleure résolution spatiale. Par ailleurs, un examen IRM est moins coûteux qu’un examen TEP, et les imageurs IRM sont plus répandus en France que les imageurs TEP.

Les résultats obtenus dans cette étude préclinique correspondent parfaitement à ceux obtenus avec deux approches de références et pour différents niveaux d’oxygénation : d’une part, une mesure des gaz du sang et d’autre part, une cartographie des zones privées d’oxygène obtenues par histologie.

D’un point de vue clinique, plusieurs applications sont envisageables, illustrées dans ce travail par 3 situations :

• Chez les patients souffrant d’un traumatisme crânien, cette cartographie peut contribuer à déterminer les zones cérébrales les moins bien oxygénées. Le suivi et la stratégie thérapeutique pourront ainsi être adaptés au mieux.
• Chez les patients atteints d’un AVC, cette technique devrait permettre de mieux identifier la zone de tissu cérébral ischémique susceptible de récupérer après traitement.
• Enfin, certaines tumeurs cérébrales malignes présentent des zones mal oxygénées, connues pour être celles qui résistent aux traitements comme la chimiothérapie ou la radiothérapie. On soupçonne fortement que ces zones mal oxygénées abritent des cellules souches tumorales à l’origine de la récidive tumorale. Mieux les cartographier permettrait d’adapter et personnaliser les traitements.

Si aujourd’hui la fiabilité de ce dispositif a été démontrée, il reste à voir dans quelles mesures il pourra guider le travail des médecins neurologues et ou anesthésistes réanimateurs. 

 » Dans quelques années, nous pourrions imaginer que la cartographie précise de l’oxygénation du cerveau nous permette de délivrer les médicaments au bon endroit ou bien de mieux paramétrer l’intervention chirurgicale pour faire baisser l’hypertension intracrânienne «  explique Emmanuel Barbier directeur de recherche Inserm

Ces travaux ont été réalisés sur la plateforme IRMaGe, une plateforme de l’infrastructure nationale en imagerie du vivant « France Life Imaging ». Ils ont notamment bénéficié du soutien de l’Agence Nationale pour la Recherche (projet IMOXY).

Ces dernières années, l’impression 3D a connu un véritable essor dans le domaine de la santé. Les dispositifs médicaux ou prothèses sur mesure ont été les premières applications de cette nouvelle technologie. En 2011, une mâchoire en titane, imprimée en 3D, était implantée pour la première fois. Deux ans plus tard, une femme de 22 ans aux Pays-Bas recevait une prothèse de crâne (la plus grande jamais posée). Mais qu’en est-il de la bio-impression, c’est-à-dire l’impression de matière vivante cellulaire dans l’optique de réaliser des tissus biologiques fonctionnels ? Comment bio-imprimer des structures cellulaires 3D avec un laser? Que peut-on imprimer actuellement avec les techniques existantes?

Outre les dispositifs médicaux réalisés à partir de matières inertes, les chercheurs se sont lancés un défi d’une toute autre nature : La Bio-impression consiste à imprimer de la matière vivante cellulaire !

Contrairement à l’impression classique 3D, la Bio-impression implique de considérer une 4ème dimension : la dimension temporelle au cours de laquelle les cellules imprimées vont s’organiser, migrer et se différencier de manière autonome pour former des tissus fonctionnels.

Bio-imprimante 3D © Inserm/ Guillemot, Fabien – Alphanov / Lescieux, Ludovic

La Bio-impression Laser à Bordeaux, une approche innovante

Le laboratoire « Bio-ingénierie tissulaire » (Unité Inserm 1026) développe des technologies Laser et de micro-fabrication en vue d’imprimer des tissus in vitro et in vivo. Cette unité mixte de recherche de l’Inserm et de l’Université de Bordeaux est l’une des seules au monde à utiliser ce procédé. Les travaux de Fabien Guillemot, chargé de recherche Inserm, et de son équipe ont donc fait figure de pionniers en Europe : dès 2005, ils ont permis de développer la Bio-impression assistée par Laser. L’objectif de l’équipe de Fabien Guillemot n’est pas seulement de positionner les cellules en 3D mais de définir et modéliser la dynamique d’auto organisation des cellules imprimées.

Quels résultats avec la Bio-impression assistée par Laser?

En laboratoire, la Bio-impression utilise les principes de l’impression 3D, et procède ainsi à l’assemblage couche par couche des constituants des tissus biologiques (tels que les cellules et la matrice extracellulaire) selon des organisations prédéfinies par conception numérique.

Cette technologie permet la fabrication de tissus complexes grâce à l’impression d’encres biologiques dont les concentrations cellulaires sont voisines des conditions physiologiques et ce, avec une très haute résolution et une vitesse d’exécution élevée (> 10 000 gouttelettes par seconde).

« Dans le domaine de la Bio-impression, la technologie Laser est celle qui offre la résolution la plus élevée » explique Fabien Guillemot, chargé de recherche Inserm.

Impression de peau réalisée en juin 2014
© Ludovic Lescieux Alphanov / Fabien Guillemot Inserm.

Actuellement, les chercheurs travaillent sur l’impression de tissus de cornée et de la peau afin de répondre aux besoins de la médecine régénératrice, de la pharmacologie, de la cosmétique.

En parallèle, l’équipe de recherche mène également des expériences in vivo sur des souris. Elle est parvenue en 2010 à imprimer des cellules souches mésenchymateuses directement dans l’os de souris vivantes. La prochaine étape consiste à tester une chirurgie assistée par ordinateur qui permettrait d’imprimer des tissus in vivo directement à l’endroit même où cela est nécessaire.

Quelles perspectives pour demain?

La Bio-impression a pour objectifs de concevoir des tissus fonctionnels dans le but de créer :

• Dans l’immédiat, des modèles prédictifs reproduisant la physiologie de tissus humains sains ou de tissus pathologiques permettant de tester de manière plus prédictive des molécules, ingrédients et candidats médicaments. Ces modèles physiologiques seront utilisés dans le domaine pharmaceutique.
  
  

• D’ici 3 à 5 ans, des tissus individualisés, réalisés à partir des cellules du patient, permettant de sélectionner in vitro sur ces tissus les traitements et de développer des solutions thérapeutiques personnalisées. L’équipe de Fabien Guillemot a pour ambition d’inscrire la Bio-impression dans les développements du nouveau plan cancer qui concernent notamment la médecine individualisée.  Dans le domaine du cancer par exemple, il pourrait être possible grâce à la reconstruction en 3D des tissus du patient eux mêmes (en tenant compte de l’environnement cellulaire de la tumeur) ,de savoir s’il réagira bien ou non à telle ou telle chimiothérapie.
  
  

• D’ici 7 à 10 ans, des tissus implantables pour la médecine régénératrice. Le développement et la fabrication de tissus biologiques représentent des enjeux socio-économiques majeurs. Le marché de l’ingénierie tissulaire est évalué à 15 Milliards de dollars en 2014 et devrait doubler d’ici 2018 (source : MedMarket Diligence, LLC.). Aussi, du fait de l’allongement de la durée de la vie et de l’incidence de pathologies majeures telles que le cancer et le diabète, le nombre de personnes en attente d’une greffe d’organe est en constante augmentation (51 000 personnes en Europe en 2013).

Malgré les avancées des recherches, il n’est actuellement pas possible d’imprimer des organes fonctionnels.

« Quand les chercheurs pourront créer des tissus fonctionnels, ils seront alors capables de modifier ces tissus pour les améliorer. Le débat éthique sera nécessaire pour savoir dans quelles mesures la modification des tissus sera possible et à quelles fins » (Fabien Guillemot)

C’est un bond en avant qui se prépare dans la pratique chirurgicale et médecine régénératrice. Une équipe dirigée par Ludwik Leibler du laboratoire « Matière molle et chimie » (CNRS/ESPCI ParisTech) et Didier Letourneur du Laboratoire de recherche vasculaire translationnelle (Inserm/Universités Paris Diderot et Paris 13), vient de démontrer que le principe d’adhésion par des solutions aqueuses de nanoparticules peut être utilisé in vivo pour réparer des organes « mous » et des tissus. Cette méthode de collage, extrêmement simple d’utilisation, a été testée sur les rats. Appliquée à la peau, elle permet de fermer des blessures profondes en quelques secondes et d’obtenir une cicatrisation de qualité et esthétique. Elle a également été éprouvée avec succès pour réparer des organes difficiles à suturer tels le foie. Enfin, sur le cœur battant, cette solution a permis de fixer un dispositif médical démontrant ainsi le potentiel de la méthode pour délivrer des médicaments ou renforcer les tissus. Ces travaux viennent d’être publiés sur le site de la revue Angewandte Chemie.

En décembre 2013, dans la revue Nature, une équipe dirigée par Ludwik Leibler[1] a présenté un concept entièrement nouveau de collage des gels et des tissus biologiques grâce à des nanoparticules[2]. Le principe est simple : des nanoparticules contenues dans une solution étalée sur des surfaces à coller se lient au réseau moléculaire du gel (ou du tissu), phénomène appelé adsorption, et, dans le même temps, le gel (ou le tissu) lie les particules entre elles. Ainsi, se forment d’innombrables connexions entre les deux surfaces. Le processus d’adhésion, qui ne comporte aucune réaction chimique, ne prend que quelques secondes. Dans leur dernière étude qui vient d’être publiée, les chercheurs, à l’aide d’expériences réalisées sur les rats, montrent que cette méthode appliquée in vivo a le potentiel de bouleverser la pratique clinique.

Dans une première expérience, les chercheurs ont procédé à une analyse comparée de la fermeture d’une plaie profonde de la peau par la méthode traditionnelle des points de suture et par l’application au pinceau de la solution aqueuse de nanoparticules. Cette seconde méthode simple d’utilisation permet de refermer la peau rapidement jusqu’à cicatrisation complète, sans inflammation ni nécrose. La cicatrice résultante est presque invisible.

Illustration de la première expérience réalisée par les chercheurs sur des rats : réparation d’une plaie profonde par application de la solution aqueuse de nanoparticules. La fermeture de la plaie s’effectue en trente secondes. © laboratoire « Matière molle et chimie » (CNRS/ESPCI ParisTech) Des vidéos sont disponibles sur demande auprès du bureau de presse du CNRS

Dans une seconde expérience, toujours chez des rats, les chercheurs ont appliqué cette solution à des organes « mous » qui tels le foie, le poumon ou la rate sont difficiles à suturer car ils se déchirent lors du passage de l’aiguille. Actuellement aucune colle n’allie efficacité d’adhésion et innocuité pour l’organisme. Confrontés à une entaille profonde du foie avec forte hémorragie, les chercheurs ont refermé la blessure en étalant la solution aqueuse de nanoparticules et en pressant les deux bords de la blessure. La perte de sang s’est alors arrêtée. Pour réparer un lobe de foie sectionné, les chercheurs ont également utilisé des nanoparticules : ils ont collé un pansement recouvert de nanoparticules sur la plaie, arrêtant ainsi l’hémorragie. Dans les deux situations, le fonctionnement de l’organe est préservé et les animaux survivent.

« Coller un pansement pour arrêter les fuites » n’est qu’un exemple des possibilités ouvertes par l’adhésion apportés par des nanoparticules. Dans un tout autre domaine, les chercheurs sont parvenus grâce aux nanoparticules à fixer une membrane dégradable utilisée pour la thérapie cellulaire sur le cœur et ce, malgré les fortes contraintes mécaniques liées à ses battements. Ainsi ils démontrent qu’il serait possible de fixer des dispositifs médicaux variés à des fins thérapeutiques ou de réparation et de renforcement mécaniques des organes et des tissus.

Cette méthode d’adhésion est exceptionnelle de par son potentiel champ d’applications cliniques. Elle est simple, facile à mettre en œuvre et les nanoparticules utilisées (silice, oxydes de fer) peuvent être métabolisées par l’organisme. Elle peut facilement être intégrée dans les recherches actuelles sur la cicatrisation et la régénération des tissus et contribuer au développement de la médecine régénératrice.

[1] Ludwik Leibler est lauréat de la médaille de l’innovation 2013.
[2] Voir le communiqué de presse sur ces travaux : https://www2.cnrs.fr/presse/communique/3355.htm