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Année : 2012

Maladie auto-immune : la piste virale confirmée

Posted on by Priscille Rivière

Pourquoi le système immunitaire peut-il se retourner contre nos propres cellules ? C’est à cette question que tente de répondre les chercheurs de l’unité mixte Inserm/CNRS/Université Pierre et Marie Curie/Association Institut de myologie « Thérapies des maladies du muscle strié », en se penchant plus particulièrement sur une maladie auto-immune, la myasthénie grave. Dans le cadre du projet FIGHT-MG (Combattre la Myasthénie Grave), financé par la Commission Européenne et coordonné par l’Inserm, Sonia Berrih-Aknin et Rozen Le Panse ont apporté la preuve du concept qu’une molécule mimant un virus peut déclencher une réponse immunitaire inappropriée dégradant les fonctions musculaires. Ces résultats sont publiés dans la revue Annals of Neurology, accessible en ligne.

La myasthénie, une maladie auto-immune rare
La myasthénie grave est une maladie auto-immune rare (5 à 6 000 patients en France) entrainant une faiblesse musculaire et une fatigabilité excessive. Elle touche généralement d’abord les muscles du visage, puis elle peut se généraliser aux muscles des membres ou encore aux muscles respiratoires entrainant une détresse respiratoire.
Elle est due à la production d’auto-anticorps circulants qui bloquent les récepteurs de l’acétylcholine (RACh), un neurotransmetteur nécessaire à la transmission du signal nerveux moteur, au niveau de la jonction neuromusculaire.

Est-ce qu’une infection virale peut-être à l‘origine de la myasthénie ?
La myasthénie est une maladie multifactorielle où des facteurs environnementaux semblent jouer un rôle clé dans son déclenchement. Les infections virales sont suspectées mais prouver le rôle d’un virus dans le déclenchement est difficile. En effet, le diagnostic de myasthénie est souvent fait des mois, voire des années après le réel début de la maladie quand le virus n’est plus détectable, alors qu’une signature laissée par le virus peut se voir longtemps après l‘infection.

La preuve de concept de l’origine virale apportée par les chercheurs
Dans le cadre du projet européen FIGHT-MG, l’équipe de chercheurs est parvenue à décrypter le déclenchement de la maladie en utilisant une molécule mimant l’ARN double brin viral (le Poly(I:C)).
Pour cela, ils se sont penchés sur l’organe jouant un rôle central dans cette pathologie : le thymus. Cet organe, situé au niveau du thorax, sert de lieu de maturation aux lymphocytes T, acteurs centraux des réponses immunitaires et normalement éduqués pour éviter le développement d’une auto-immunité.
Ils ont ainsi mis en évidence in vitro que le Poly(I:C) était capable d’induire spécifiquement une surexpression de RACh par les cellules épithéliales thymiques, tout en activant trois protéines (le récepteur « toll-like » 3 (TLR3), la protéine kinase R (PKR) et l’interféron-beta (IFN-â)) ; cette dernière entrainant une inflammation au niveau du thymus.
En parallèle, ils ont analysé les thymus pathologiques des malades atteints de myasthénie, chez lesquels ils ont observé une surexpression de ces 3 mêmes protéines du système immunitaire, surexpression caractéristique d’une infection virale.
Enfin, les chercheurs sont parvenus également à identifier les mêmes changements moléculaires dans le thymus de souris, suite à l’injection de Poly(I:C). Après une période d’injection prolongée, ils ont aussi observé chez ces souris la prolifération de cellules B anti-RACh, la présence d’auto-anticorps bloquant les récepteurs RACh et des signes cliniques synonymes de faiblesse musculaire comme dans la myasthénie.

Ces résultats originaux montrent que des molécules mimant une infection virale sont capables d’induire une myasthénie chez la souris, ce qui jusqu’à présent n’avait jamais été démontré.


L’ensemble des travaux publiés dans la revue Annals of Neurology apporte une preuve de concept qu’une infection virale pourrait entrainer une inflammation du thymus et conduire au développement d’une myasthénie auto-immune.
Les prochaines étapes de recherche consisteront à déterminer de quel virus exogène il pourrait s’agir ou s’il s’agit d’une activation anormale d’une réponse anti-virale par des molécules endogènes.

© Inserm / R. Le Panse

L’introduction de l’ARN double brin (Poly(I:C) dans la cellule épithéliale thymique induit une surexpression de récepteurs de l’acétylcholine (RACh), via l’activation du récepteur « toll-like » 3 (TLR3) et de la protéine kinase R (PKR), ainsi que la production d’interféron-beta (IFN-β)). Ces modifications au niveau du thymus entrainent la formation de cellules B anti-RACh et la production d’auto-anticoprs circulants qui bloquent les récepteurs de l’acétylcholine, présents à la jonction neuromusculaire.

FIGHT-MG (Combattre la Myasthénie Grave) – une collaboration européenne pour avancer à pas de géant

Le projet FIGHT-MG cherche à déterminer les facteurs de risque génétiques et environnementaux associés à la survenue de la maladie et à son évolution. Le projet s’attache à identifier également les molécules immunologiques clés associées à son apparition, à étudier les mécanismes pathogènes à la jonction neuromusculaire, à établir de nouveaux tests de diagnostic, ainsi que de nouvelles thérapies (thérapies cellulaires, thérapies immunorégulatrices, immuno-absorption des auto-anticorps pathogènes et autres thérapies pharmacologiques).

« Quand on travaille sur une maladie rare, il est essentiel de travailler en réseau, afin de mutualiser nos moyens et ressources pour promouvoir les recherches fondamentales et cliniques. Il est également crucial de communiquer en permanence avec les associations de patients. C’est cette combinaison qui permet d’avancer à pas de géant vers le traitement des maladies rares » explique Sonia Berrih-Aknin.

Pour en savoir plus

FIGHT-MG : https://www.fight-mg.eu/ 

FIGHT-MG a démarré en décembre 2009 et durera 4 ans, avec un budget total d’environ 6 millions d’euros de l’Union Européenne (PC7). Le projet implique 12 partenaires, basés dans 7 pays européens :

Les 12 partenaires :

Inserm (coordinateur), France 
Hellenic Pasteur Institute (HPI), Grèce
Open University of Israel (OUI), Israël
Fondazione Istituto Neurologico “Carlo Besta” (INNCB), Italie
Oslo University Hospital (OUS), Norvège
Hadassah Hebrew University Medical Center (HMO), Israël
Israel Institute of Technology (TECHNION), Israël
Université Paris 6 Pierre et Marie Curie (UPMC), France
University of Basel (UNIBAS), Suisse
ProteoSys (PSY), Allemagne
Genopolis Consortium for Functional Genomics (GENOPOLIS), Italie
INSERM TRANSFERT SA (IT), France

L’équipe « Myasthénie »

L’équipe « Myasthénie » dirigée par Sonia Berrih-Aknin a rejoint l’institut de Myologie dirigé par le Prof T. Voit,  il y a un peu plus d’un anpour se rapprocher du centre de références sur les maladies neuromusculaires dirigé par le prof B. Eymard, à l’hôpital de la Pitié-Salpêtrière. L’Institut de Myologie est un centre d’expertise international sur le muscle et ses maladies,  membre de l’Institut des Biothérapies des maladies rares créé par l’AFM-Téléthon. L’équipe de Sonia Berrih-Aknin s’intéresse aux mécanismes étiologiques et physiopathologiques de la myasthénie et aux thérapies innovantes pouvant améliorer la qualité de vie de patients.

Alors que l’obtention de projet européen est très compétitive, cette équipe a de façon exceptionnelle obtenu trois autres projets depuis 2001, et en a assuré la coordination. En effet, Sonia Berrih-Aknin  a été coordinatrice du projet « Mécanismes de la myasthénie » (2001-2005) dans le cadre du PC5, du projet MYASTAID (2006-2010) dans le cadre du PC6, ainsi que du projet Euromyasthenia (2006-2009) dans le cadre du directoire Européen « santé publique » ; projets qui ont regroupé au total plus d’une cinquantaine d’équipes de cliniciens, chercheurs et associations de malades en Europe.

Le rôle des cellules immunitaires innées dans le développement du diabète de type 1

Posted on by Priscille Rivière

Julien Diana, Yannick Simoni de l’équipe « Mécanismes immunitaires du Diabète de Type 1 » (Inserm/Université Paris Descartes), dirigée par Agnès Lehuen, viennent de publier les résultats de leurs travaux dans la revue Nature Medicine sur le diabète du type 1, maladie caractérisée par l’autodestruction des cellules β pancréatiques productrices d’insuline. Les chercheurs révèlent le rôle des cellules immunitaires innées, en particulier les cellules dendritiques, qui entrainent l’activation des lymphocytes T tueurs dirigés contre les cellules β pancréatiques. Ces résultats obtenus chez la souris permettent d’envisager de nouvelles pistes pour réguler cette réaction auto-immune générée par les cellules immunitaires innées.

Le diabète de type 1, ou diabète insulino-dépendant, est une maladie auto-immune caractérisée par la destruction des cellules β pancréatiques, productrices d’insuline, présentes au sien des îlots de Langerhans au niveau du pancréas. La particularité de ce type de diabète réside dans le fait que ces cellules sont détruites par les lymphocytes T tueurs du système immunitaire du patient. Il s’agit d’une réaction auto-immune. De nombreux travaux ont mis en évidence le rôle de ces lymphocytes T autoréactifs dans la mort des cellules β pancréatiques. Toutefois les mécanismes impliqués dans l’activation initiale du système immunitaire, qui déclenche la cascade d’événements conduisant à la mort des cellules, sont encore mal définis.

Les travaux de l’équipe  » Mécanismes immunitaires du diabète de Type 1″ (Inserm/Université Paris Descartes) chez des souris NOD (Non obese diabetic), modèle utilisé pour l’étude du diabète de type 1, révèlent le rôle essentiel des cellules du système immunitaire inné[1] qui n’avaient jusqu’à lors pas été impliquées dans le diabète. On savait que celles-ci jouaient un rôle dans d’autres pathologies auto-immunes telles que le lupus ou le psoriasis. Dans cette étude, les chercheurs sont parvenus à décrire les mécanismes qui initient l’activation des lymphocytes T dirigés contre les cellules β pancréatiques.

Le système immunitaire inné est activé en temps normal lors d’une infection. On observe alors le recrutement et l’activation des neutrophiles et des cellules dendritiques qui constituent les premières étapes de la réponse immunitaire. De façon anormale chez les souris diabétiques NOD, la mort physiologique naturelle des cellules β pancréatiques, qui survient au cours du développement, induit une réponse auto-immune innée dans le pancréas. Les chercheurs détaillent la mise en place d’une cascade d’activation de ces cellules immunitaires innées dans les îlots de Langerhans.

Activation du système immunitaire conduisant à la mort des cellules β

©Inserm / Agnès Lehuen – Juliette Hardy

La dégradation naturelle des cellules β (1) laisse dans les tissus des débris cellulaires qui activent anormalement les neutrophiles (2). Ces cellules d’alerte du système immunitaire informent les cellules dendritiques (pDC) (3) qui provoquent à leur tour la production d’interférons IFN α, une molécule d’alerte (4). L’interféron α stimule alors les lymphocytes T qui, en reconnaissant les cellules β pancréatiques fonctionnelles, induisent la mort de ces cellules (5).

Les cellules immunitaires innées et les cellules T tueuses dans les îlots de Langherans

©Inserm / Yannick Simoni

A-B) Photographies en fluorescence d’un îlot pancréatique (vert) et zoom (B) sur un neutrophile (jaune) produisant une molécule activatrice (rouge)
C) Photographie d’îlots de souris non traitées où l’on observe les cellules T tueuses (flèches blanches)

« Nous avons observé chez les souris que des traitements empêchant l’activation de ces cellules immunitaires innées, les neutrophiles et les cellules dendritiques, prévient la survenue du diabète en inhibant l’apparition des réponses T auto-immunes contre le pancréas » explique Agnès Lehuen, responsable de l’équipe Inserm.

Ces résultats montrent pour la première fois le rôle important des cellules immunitaires innées dans la cascade d’évènements qui mène au développement du diabète de type 1. Les chercheurs poursuivent leurs travaux pour comprendre comment réguler cette réaction auto-immune en ciblant les cellules dendritiques sans compromettre le système immunitaire inné, essentiel en cas d’infection. Plusieurs pistes sont menées pour tenter de réguler la production de la molécule d’alerte INF α qui précède l’activation des cellules T tueuses, par exemple en ciblant spécifiquement certaines voies d’activation des cellules dendritiques pDC.

« De telles approches thérapeutiques sont actuellement testées dans d’autres maladies auto-immunes comme le lupus et le psoriasis. Ces traitements innovants pourraient être utiles dans la prévention du diabète de type 1. Toutefois, il est nécessaire de réaliser au préalable des études chez les patients diabétiques et pré-diabétiques pour mieux appréhender la fonction de ces cellules immunitaires innées, qui jusqu’alors étaient peu étudiées dans le diabète auto-immun, » conclue Agnès Lehuen.

Ces travaux ont bénéficié d’un financement du LabEx INFLAMEX dans le cadre des investissements d’avenir et de la région île de France.

POUR CITER CETTE PAGE :
Communiqué – Salle de presse de l’Inserm – Le rôle des cellules immunitaires innées dans le développement du diabète de type 1
avec ce lien cliquable:
https://presse.inserm.fr/le-role-des-cellules-immunitaires-innees-dans-le-developpement-du-diabete-de-type-1/5888/

[1] Système présent dès la naissance qui permet d’initier une réponse immunitaire lors d’une infection, quel que soit le soit l’agent infectieux concerné. Il se distingue du système immunitaire « acquis » ou dit « adaptatif » qui est une réponse spécifique impliquant la reconnaissance de l’agent infectieux et la mise en mémoire de l’événement infectieux.

Le cerveau des parfumeurs se modifie en fonction de leur expérience

Posted on by Priscille Rivière

Les aires cérébrales associées à l’olfaction sont plus développées chez les parfumeurs professionnels que chez le « commun des mortels ». En outre, plus ces experts ont une longue carrière derrière eux, plus grande est la quantité de matière grise dans leurs aires olfactives. Ce nouvel exemple de l’étonnante plasticité cérébrale dont est doté l’être humain vient d’être révélé par des chercheurs du CNRS et de l’Inserm de l’équipe Codage et mémoire olfactive du Centre de recherche en neurosciences de Lyon (CNRS/Inserm/Université Claude Bernard Lyon 1/Université Jean Monnet Saint–Etienne). Ces résultats, obtenus grâce à des IRM anatomiques réalisées sur des parfumeurs professionnels, des étudiants en parfumerie et des sujets témoins montrent que l’entraînement permet d’inverser la diminution du volume de matière grise des aires olfactives liée à l’âge et observée dans la population générale. Ces travaux ont été publiés dans la revue NeuroImage  du 12 décembre 2012.

Des images anatomiques de cerveaux de parfumeurs novices et professionnels ainsi que ceux de sujets témoins appariés en âge ont été acquises à l’aide d’un scanner IRMf.

Copyright : JP Royet.

Lors de travaux précédents, les mêmes chercheurs avaient démontré que, grâce à l’entraînement, les parfumeurs acquièrent la capacité d’imaginer mentalement une odeur au point de la « sentir » dans leur nez alors qu’elle est physiquement absente, une faculté qui est hors de portée du « commun des mortels ». Les scientifiques avaient aussi observé que plus l’expertise des parfumeurs était grande, plus l’activité dans les régions olfactives et mnésiques diminuait. Ce résultat, paradoxal à première vue, s’explique par le fait que la communication neuronale est, chez ces experts, plus efficace, rapide et spécifique.

Suite à ces travaux, les chercheurs se sont demandé si l’entraînement intensif des parfumeurs se traduisait aussi par une augmentation du volume de matière grise dans les zones cérébrales liées à l’olfaction. Pour répondre à cette question, ils ont fait passer une IRM à 14 experts parfumeurs réputés, parmi lesquels Jean-Claude Ellena et Daniel André. Le même examen a été réalisé sur 13 étudiants de l’Institut Supérieur International de la Parfumerie, de la Cosmétique et de l’Aromatique de Versailles, et 21 sujets dits « naïfs », n’ayant aucune expertise olfactive particulière.

L’IRM a montré que le volume de matière grise du cortex olfactif primaire et d’une région orbitofrontale qui avoisine le sillon olfactif est plus grand chez les parfumeurs que chez les volontaires naïfs. Ce développement cérébral pourrait être dû à une augmentation du nombre des arborisations dendritiques (1), voire à une augmentation du nombre de neurones, mais cela n’est pas encore démontré. .

Ces travaux montrent aussi que le volume de matière grise est directement corrélé avec l’expérience des parfumeurs. Plus ils sont entraînés, plus le volume de ces aires olfactives est grand.


En revanche, les chercheurs ont observé que, chez les sujets naïfs, ces aires cérébrales se réduisent notablement avec l’âge, phénomène continu et général lorsqu’aucun entraînement n’est réalisé. Ainsi, cela indique que les modifications cérébrales observées chez les parfumeurs seraient le fruit de l’entraînement, et non de particularités innées.

Ces résultats rappellent les modifications structurales observées chez d’autres types d’experts comme les musiciens, les sportifs, les personnes multilingues, les mathématiciens, ou les chauffeurs de taxi. Tous ces spécialistes réorganisent et surdéveloppent des aires cérébrales spécifiques à leur expertise. L’extraordinaire capacité du cerveau à s’adapter à la demande environnementale et à se réorganiser avec l’expérience semble être sans limite.

Les parfumeurs novices et professionnels présentent un volume de matière grise des cortex olfactif primaire et orbital médian (en jaune) plus importants que chez les sujets témoins. Plus les parfumeurs professionnels ont de l’expérience, plus le volume de matière grise dans le cortex orbital médian est élevé (en vert). Inversement, plus les sujets témoins sont âgés, plus ce volume diminue (en bleu).

Copyright : JP Royet.

(1) Prolongements du corps cellulaire des neurones au bout desquels se trouvent les synapses qui permettent la communication entre deux neurones.

Un essai clinique prometteur pour diminuer la sévérité des troubles autistiques

Posted on by Priscille Rivière

Yehezkel Ben-Ari, fondateur et directeur honoraire Inserm de l’Institut de neurobiologie de la méditerranée et Eric Lemonnier, clinicien spécialiste de l’autisme au CHRU de Brest, viennent de publier les résultats d’un essai clinique en double aveugle pour évaluer l’intérêt d’un diurétique dans le traitement de l’autisme. Soixante enfants autistes et Asperger de 3 à 11 ans ont reçu pendant 3 mois soit un diurétique pour réduire les niveaux de chlore intracellulaire, soit un placebo. Bien que non curatif, ce traitement entraine, pour les trois quarts des enfants, une diminution de la sévérité des troubles autistiques. Une demande d’autorisation pour un essai multicentrique à l’échelle européenne vient d’être déposée par les chercheurs pour mieux déterminer la population concernée par ce traitement.

Le détail de ces travaux est publié dans la revue Translational Psychiatry datée du 11 décembre 2012


L’apport de la recherche fondamentale sur le chlore neuronal

De précédents travaux menés par l’équipe de chercheurs dirigée par Yehezkel Ben-Ari à l’unité Inserm 901 « Institut de neurobiologie de la méditerranée », à Marseille sur les concentrations intracellulaires de chlore, ont permis de montrer qu’elles sont anormalement élevées dans les neurones immatures, ceux ayant subi des crises d’épilepsie ou d’autres lésions cérébrales. De nombreux anxiolytiques, analgésiques et antiépileptiques, agissent en augmentant les effets du GABA – le principal médiateur chimique du cerveau – qui inhibe, en temps normal, les neurones. En présence d’une forte concentration de chlore dans les cellules, les effets du GABA sont inversés. Les molécules anxiolytiques accentuent ces effets : le GABA n’inhibe plus les neurones. Ces molécules vont augmenter l’excitation et donc aggraver la maladie au lieu de la réduire[1]. C’est ce qui a été observé dans le cas de l’épilepsie : le diazépam, un anxiolytique, aggravait les crises dans certaines conditions. L’équipe de recherche avait alors montré l’intérêt d’un diurétique pour pallier cet effet.

De la recherche fondamentale à la recherche clinique

Des données expérimentales indirectes suggèrent des modifications de l’inhibition cérébrale médiée par le GABA dans l’autisme. Eric Lemonnier, clinicien au CHRU de Brest a fait remarquer à Yehezkel Ben-Ari que le valium n’est pas prescrit aux enfants souffrant de l’autisme car ils deviennent, selon les parents, plus agités, suggérant comme dans l’épilepsie et d’autres pathologies cérébrales, que le chlore intracellulaire serait plus élevé. De cette rencontre est née l’idée de tester un diurétique – de la même manière que pour l’épilepsie – afin de déterminer si cela pouvait améliorer les troubles autistiques. Un essai pilote sur 5 enfants a été rapidement mis en place en 2010 car le bumétanide, le diurétique testé, est couramment utilisé, notamment dans le traitement de l’hypertension. La prise de ces molécules peut toutefois entrainer une baisse de potassium qui nécessite une supplémentation. Les chercheurs ont alors démarré un essai randomisé en double aveugle sur 60 enfants autistes et Asperger âgés de 3 à 11 ans.

Diminution de la sévérité des troubles autistiques

Les enfants ont été suivis pendant 4 mois. Un groupe a reçu le traitement diurétique (1mg de bumétanide) et le deuxième groupe un placebo pendant 3 mois. Le dernier mois, aucun traitement n’a été donné. La sévérité des troubles autistiques des enfants a été évaluée au démarrage de l’essai, à la fin du traitement, c’est-à-dire au bout de 90 jours et un mois après la fin de ce dernier.

Après 90 jours de traitement, le score moyen au test CARS (Childhood Autism Rating Scale) des enfants traités au bumétanide s’est amélioré de façon significative. La sévérité des troubles autistiques du groupe traité passe du niveau élevé (>36,5) à moyen (Clinical Global Impressions). A l’arrêt du traitement, certains troubles réapparaissent. Le traitement au bumétanide serait donc réversible.

Différents critères pour évaluer la sévérité des troubles : CARS, CGI, ADOS G

L’échelle comportementale CARS (Childhood Autism Rating Scale) couramment utilisée a permis d’évaluer la sévérité des troubles à partir de séquences filmées des enfants lors d’une activité initiée par un personnel soignant. Les films ont été analysés avec l’aide des parents. Un score est obtenu à partir de l’analyse : entre 30 et 36, l’enfant souffre d’un trouble modéré ou moyen, au-delà de 36, l’autisme de l’enfant est sévère.

Deux autres indicateurs permettent d’évaluer la sévérité des troubles : le diagnostic clinique CGI (Clinical Global Impressions) et un indicateur, ADOS G (Autism Diagnostic Observation Schedule Generic), qui regroupe les critères d’évaluation comme l’interaction sociale et la communication.

Le Dr Lemonnier explique le cas d’un garçon de 6 ans :

« Avant le traitement, l’enfant avait de faibles capacités de langage, une faible interaction sociale, une hyperactivité et un comportement en constante opposition. Après trois mois de traitement, ses parents, ses professeurs, le personnel de soin de l’hôpital et ses amis à l’école ont attesté qu’il participait mieux, notamment aux jeux proposés par le psychologue. Son attention et le contact visuel se sont également améliorés. »

« Même s’il ne peut pas guérir la maladie, le diurétique diminue la sévérité des troubles autistiques de la plupart des enfants. D’après les parents de ces enfants, ils sont plus « présents » »

ajoute Yehezkel Ben-Ari.

Etant donnée l’hétérogénéité de la population, les chercheurs ont supposé que le traitement pourrait agir différemment selon la sévérité des troubles autistiques. En reconstituant des groupes en fonction de la sévérité, les résultats suggèrent que le traitement serait plus efficace chez les enfants les moins affectés.

C’est pourquoi les chercheurs ont déposé une demande d’autorisation pour réaliser un essai multicentrique à l’échelle européenne afin de mieux déterminer la population concernée par ce traitement et à terme obtenir une AMM pour cette indication. Cet essai est piloté par une entreprise créée par le Prof. Ben-Ari et le Dr Lemonnier (Neurochlore). Des analyses sont également indispensables pour évaluer l’impact de la prise à long terme de ces molécules et la dose requise. Enfin, les chercheurs soulignent la nécessité de poursuivre les travaux sur les modèles expérimentaux afin de déterminer comment le chlore est régulé et comment il se dérégule dans les réseaux neuronaux de patients autistes.

Ces travaux ont fait l’objet d’un dépôt de brevet et d’une concession de licence accordée à la start-up Neurochlore. Neurochlore a reçu un financement de l’ANR (RPIB, projet « Cure Autism »).

POUR CITER CETTE PAGE :
avec ce lien cliquable:
https://presse.inserm.fr/un-essai-clinique-prometteur-pour-diminuer-la-severite-des-troubles-autistiques/5743/

[1] Altération de l’action du GABA

© Inserm – F.Koulikoff

Schéma de gauche : dans les neurones matures, le GABA – le principal médiateur chimique du cerveau – inhibe les neurones en se fixant aux récepteurs (GABA R). L’entrée d’ions chlore (Cl–) dans la cellule génère une entrée de chlore qui inhibe les neurones. Deux co-transporteurs de chlore contrôlent ces taux: le NKCC1 importe le chlore et est bloqué par le bumétanide ; le KCC2 se charge de rejeter l’excès de chlore hors de la cellule pour maintenir l’équilibre cellulaire.

Schéma de droite : Dans les neurones immatures, les taux élevés de chlore initiaux entrainent l’inversion de l’effet du GABA, dont l’action dépend du niveau de chlore initial, qui va exciter les neurones au lieu de les inhiber. L’importateur de chlore  NKCC1 domine dans les neurones immatures. Par contre,  l’exportateur naturel de chlore KCC2 va s’exprimer plus tard et sera éliminé dans des situations pathologiques. Cette dégradation entraine l’augmentation du chlore intracellulaire qui transforme l’inhibition en excitation cellulaire.

Adipocyte inflammatoire de l’obèse : une cellule en perte de contrôle

Posted on by Priscille Rivière

Une étude menée chez des sujets obèses par Nicolas Venteclef, chargé de recherche Inserm et Pr Karine Clément (Equipe « Nutrition et obésité : approche génétique et transcriptomique », Centre des Cordeliers Inserm, Université Pierre et Marie Curie , Institut de Cardio-métabolisme et Nutrition, Paris) en collaboration avec une équipe du Karolinska Institutet en Suède, dirigée par le Pr Eckardt Treuter en Suède, vient de mettre en évidence un mécanisme moléculaire contrôlant l’inflammation dans le tissu adipeux. Or, on sait que l’inflammation participe à la survenue des complications liées à l’obésité : diabète, hypertension artérielle entre autres. Ces résultats suggèrent qu’il existe, chez les personnes obèses, une altération du système de régulation des gènes de l’inflammation du tissu graisseux. Lors de l’amaigrissement induit par la chirurgie de l’obésité, les chercheurs ont observé une réduction de l’inflammation de la cellule adipeuse. Ce travail associant des cliniciens et des biologistes moléculaires décrit un mécanisme original du contrôle de l’inflammation dans la cellule spécialisée dans le stockage des graisses chez l’obèse, Le détail de ces résultats est publié dans l’édition du mois de janvier 2013 de la revue The Journal of Clinical Investigation publiée ce jour.

Cette recherche est le fruit d’une collaboration dans le cadre de l’Institut de Cardiométabolisme et Nutrition ICAN crée dans le cadre des investissements d’Avenir impliquant des cliniciens de l’obésité et du diabète, de l’Hôpital Pitié-Salpêtrière (AP-HP), des chirurgiens de l’obésité, des chercheurs de l’Inserm/ UPMC et du Karolinska Institutet en Suède. Ce travail a aussi été soutenu par la région Ile de France (CODDIM).

L’obésité se définit comme une inflation de masse grasse ayant des conséquences néfastes pour la santé. Le tissu adipeux est composé de cellules spécialisées dans le stockage des graisses -les adipocytes- et d’autres cellules, comme des cellules de l’immunité (macrophages, lymphocytes), qui s’accumulent au cours de l’obésité. Lors de la prise de poids, la taille des adipocytes augmente, aboutissant à une hypertrophie permettant le stockage des graisses. Cette hypertrophie entraine des perturbations fortes de la biologie de la cellule avec une élévation chronique de la production de molécules de l’inflammation comme l’interleukine 6.

Ces facteurs inflammatoires produits par l’adipocyte et les cellules immunitaires ont aussi une action locale sur le tissu adipeux lui-même. Libérés en excès par le tissu adipeux dans le sang, ils participent au développement des complications liées à l’obésité comme le diabète, l’hypertension artérielle, l’athérosclérose, ou les maladies du foie.

Ainsi, il devient particulièrement important de mieux comprendre les mécanismes sous-tendant la production de facteurs inflammatoires par les différentes cellules du tissu adipeux, de manière à essayer de mieux les contrôler dans le futur.

L’objectif de Nicolas Venteclef, chercheur à l’Inserm et ses collaborateurs était d’étudier les mécanismes de contrôle de cette inflammation chronique des adipocytes hypertrophiques.

L’étude a porté dans un premier temps sur 14 personnes non obèses, comparés à 36 personnes obèses, en poids stables puis, dans un second temps, 6 mois après un amaigrissement induit par le bypass gastrique. Cette procédure chirurgicale est bien connue pour induire une perte de poids importante mais aussi pour réduire l’inflammation dans le tissu adipeux et en particulier dans les adipocytes.

Les chercheurs ont isolé les adipocytes du tissu adipeux et analysé l’activité du « complexe co-represseur GPS2/ SMRT », identifié en 2010 par Nicolas Venteclef et Eckardt Treuter comme un répresseur de l’inflammation aiguë dans le foie.

Ce complexe est composé de protéines (GPS2 et SMRT) se fixant dans les régions de régulation des gènes de l’inflammation. Ces protéines, fixées empêchent les gènes de l’inflammation de s’exprimer et par conséquent, il n’y a pas de production de facteurs inflammatoires par la cellule.

Grâce à des techniques de biologie moléculaire fines, les chercheurs ont montré qu’à l’inverse, lorsque ce complexe (GPS2/SMRT) était absent (ou dégradé) dans d’adipocyte de personnes obèses, une élévation de la production de molécules inflammatoires était observée. Ce phénomène moléculaire est réversible au cours du bypass. En effet, la fixation de GPS2/SMRT permet de « réprimer » l’inflammation adipocytaire lors de perte de poids.

Ces travaux révèlent que l’inflammation de l’adipocyte au cours de l’obésité, si délétère pour la biologie du tissu adipeux et les complications de l’obésité, pourrait être contrôlée afin de limiter les complications en augmentant l’activité du complexe SMRT/ GPS2.

Un diagnostic prénatal des maladies génétiques sur simple prise de sang

Posted on by Priscille Rivière

Première application à l’Amyotrophie Spinale et à la Mucoviscidose

L’équipe de Patrizia Paterlini-Bréchot, Professeur en biologie cellulaire et oncologie à l’Université Paris Descartes, et chercheuse au sein de l’unité mixte de recherche Inserm/Université Paris Descartes « Diagnostic des maladies génétiques par l’analyse de la signalisation calcique et des cellules fœtales circulantes » hôpital Necker-Enfants malades (AP-HP) publie des résultats dans le diagnostic prénatal non invasif des maladies génétiques, avec comme exemple son application à l’amyotrophie spinale et à la mucoviscidose. Ce test sensible et spécifique à 100% sur un échantillon de 63 femmes est le premier à proposer une alternative à des méthodes dites invasives telles que l’amniocentèse et la biopsie de villosités choriales (BVC). Il s’agit donc d’une évolution majeure dans le diagnostic prénatal. De plus, l’étude, parue dans la revue Reproductive Biomedicine Online, montre que ce test est réalisable à partir de la 5ème semaine d’aménorrhée (SA), c’est-à-dire, avant toute autre méthode de diagnostic prénatal.

© P Latron/Inserm

Seuls procédés existant réputés fiables à 100%, l’amniocentèse et la biopsie de villosités choriales (BVC) restent aujourd’hui massivement pratiquées dans l’hexagone. En France, sur 800 000 naissances par an, on estime que plus de 80 000 femmes enceintes « à risque » ont recourt à ces tests qui donnent lieu à plus de 800 fausses couches de fœtus sains. Face à ce constat, de nombreux chercheurs travaillent depuis des années sur des méthodes non-invasives de diagnostic des maladies génétiques.

Dans une première étude parue en 2006 dans la revue Prenatal Diagnosis, l’équipe du Professeur Paterlini-Bréchot dévoilait la méthode ISET qui permet de réaliser un diagnostic prénatal de la mucoviscidose à partir de quelques cellules fœtales issues du sang maternel. Ces premiers résultats encourageants, ont permis de diagnostiquer cette maladie de façon certaine par un test non-invasif et donc sans aucun risque pour la mère et le fœtus. Suite à ces travaux, la méthode ISET a fait l’objet d’une étude de validation clinique pour son application au diagnostic prénatal sur simple prise de sang de l’amyotrophie spinale et de la mucoviscidose.

La méthode a été testée sur une cohorte de 63 femmes enceintes suivies à l’Hôpital Necker Enfants malades et présentant un risque élevé de mettre au monde un enfant atteint de maladie génétique (amyotrophie spinale ou mucoviscidose). Pour chacune d’entre elle, un test de diagnostic ISET a été effectué, suivi d’un prélèvement pour BVC. Une fois les examens accomplis, les résultats obtenus par les deux méthodes, invasive et non-invasive, ont été comparés : sur les 63 femmes, la méthode ISET a donné le même résultat que la BVC. Ainsi, pour la première fois, un diagnostic non-invasif et totalement fiable de maladies génétiques telles que la mucoviscidose et l’amyotrophie spinale a été mis au point et validé cliniquement. Il permet d’avoir accès aux cellules fœtales trophoblastiques qui circulent dans le sang maternel et de développer des tests diagnostiques non invasifs aussi fiables que l’amniocentèse et la BVC, pour tout type de maladie génétique actuellement diagnostiquée de façon invasive, y compris la Trisomie 21.

Pour Patricia Paterlini Bréchot : « Ces résultats de première importance ouvrent le débat sur la possibilité d’offrir un diagnostic prénatal non invasif à l’ensemble des femmes enceintes ».

Ce test devrait être commercialisé l’année prochaine.

Améliorer l’efficacité de la chimiothérapie en agissant sur le système immunitaire

Posted on by Priscille Rivière

Un article publié cette semaine dans la revue Nature Medicine par une équipe de l’Inserm dirigée par François Ghiringhelli (Unité Inserm 866 « Lipides, nutrition et cancer ») à Dijon souligne que deux médicaments de chimiothérapie couramment utilisés pour le traitement des cancers digestifs et mammaires peuvent favoriser le développement des tumeurs chez la souris en modulant la réponse immunitaire antitumorale. Ces résultats dévoilent comment le système immunitaire peut ainsi limiter l’efficacité de certaines chimiothérapies anticancéreuses. Pour les chercheurs il s’agit maintenant de bloquer les molécules responsables de l’activation délétère du système immunitaire pour augmenter l’efficacité des chimiothérapies.Un essai clinique testant cette hypothèse devrait démarrer très prochainement.

La chimiothérapie est l’un des traitements les plus utilisés pour éliminer les cellules cancéreuses. Ces médicaments tuent, en fait, toutes les cellules qui se trouvent en cours de multiplication ou bloquent leur prolifération (c’est le cas par exemple des cellules responsables de la pousse des cheveux ce qui explique leur perte chez les patients traités).Outre leurs effets toxiques directs, les agents chimio thérapeutiques semblent aussi agir sur le système immunitaire et permettraient à l’organisme de déclencher dans un second temps une réponse immunitaire anti tumorale directe.

© fotolia

Toutefois, ce dernier effet reste actuellement très débattu, car  certaines études suggèrent à l’inverse que la chimiothérapie supprime toutes les défenses immunitaires.

Alors ?

L’équipe Inserm du Professeur François Ghiringhelli (Unité Inserm 866 « Lipides nutrition et cancer ») travaillant au centre de lutte Contre le Cancer Georges François Leclerc à Dijon a constaté que deux agents chimiothérapeutiques le 5-fluorouracile et la gemcitabine utilisés dans le traitement des cancers du côlon du sein et du pancréas activent un complexe protéique, appelé « inflammasome NLRP3 » au sein de certaines cellules du système immunitaire.

Dans le détail, cette activation conduit à la libération par ces cellules de la cytokine proinflammatoire, l’interleukine IL-1beta. Cette cytokine « pervertit » la réponse immunitaire liée aux lymphocytes T et induit la production d’une autre cytokine (la cytokine IL-17) qui a des propriétés protumorales en favorisant l’angiogénèse tumorale, c’est-à-dire l’irrigation vasculaire des tumeurs.

 « Nos résultats ont permis d’identifier que l’activation de l’inflammasome limite l’efficacité anti-tumorale de la chimiothérapie. Tout l’enjeu était ensuite de voir si nous pouvions empêcher l’activation de l’inflammasome  »explique François Ghiringhelli.


Les chercheurs ont alors testé deux stratégies différentes :

La première d’entre-elles a consisté à tester ces deux médicaments chez des souris déficientes pour l’inflammasome NLRP3 ou pour la cytokine IL-17. Dans ce cas-là, les chercheurs ont montré que l’activité antitumorale était non seulement bien présente mais augmentée reflétant que ces deux élements (NLRP3 et IL-17) étaient des freins à l’action de la chimiothérapie.

La seconde stratégie a consisté à  traiter des souris par un inhibiteur de l’IL-1beta. Là encore, cela a permis  d’augmenter l’efficacité de la chimiothérapie.

Ces résultats suggèrent que cibler la voie de l’inflammasome et de l’IL-1beta en conjonction avec l’utilisation de ces deux agents de chimiothérapie peut améliorer leur efficacité. Les cellules tumorales sont éliminées et les réponses immunitaires délétères supprimés en parallèle.

Un essai thérapeutique associant 5-fluorouracil et inhibiteur d’IL-1 beta est actuellement en préparation et devrait voir le jour prochainement au centre lutte Contre le Cancer Georges François Leclerc à Dijon.

“Our results have made it possible to ascertain that the activation of inflammasome limits the effectiveness of chemotherapy. The challenge was then to see whether we could prevent the activation of inflammasome” explains François Ghiringhelli. The researchers then tested two different strategies:

The first was to test the two drugs on inflammasome NLRP3- or cytokine IL-17-deficient mice.  In these cases, the researchers showed that antitumor activity was not only present, but it actually increased, demonstrating that these two elements (NLRP3 and IL-17) slow down the chemotherapy action.

The second strategy was to treat the mice using an IL-1beta inhibitor. Here again, the effectiveness of chemotherapy was again increased.

These results suggest that targeting the inflammasome and IL-1beta channels, combined with the use of these two chemotherapy agents, can improve the effectiveness of the latter. These tumour cells are eliminated and, in parallel, the damaging immune responses are deleted.

A therapeutic trial combining 5-fluorouracil and IL-1 beta is currently being prepared and should begin soon at the Georges François Leclerc Cancer Research in Dijon.

La profonde réorganisation des réseaux cérébraux dans le coma

Posted on by Priscille Rivière

Des chercheurs de l’Inserm et du CNRS à l’Université Joseph Fourier de Grenoble, en collaboration avec des chercheurs de l’Université de Cambridge et de Strasbourg, et des cliniciens du CHU de Strasbourg, ont analysé les données de 17 patients dans le coma à partir des données d’IRM fonctionnelle. Ils ont pu mettre en évidence, chez ces patients, une réorganisation des réseaux cérébraux. Ces résultats, parus dans la revue PNAS datée du 26 novembre 2012, pourraient aider les cliniciens dans l’élaboration du diagnostic en cas de coma.

Les chercheurs se sont penchés sur l’analyse des réseaux cérébraux de patients cérébrolésés (non traumatisés) dans le coma, un état où la personne est considérée comme inconsciente.

Les auteurs de l’étude ont employé une méthodologie originale, basée sur la théorie des graphes, des images construites à partir de données d’IRM fonctionnelle au repos et à l’aide de méthodes robustes de traitement statistique du signal. Des index d’efficacité locale et globale des réseaux cérébraux fonctionnels ont été obtenus chez 17 patients cérébrolésés, et chez 20 volontaires sains. Les corrélations de 417 régions cérébrales ont été extraites afin de réaliser les graphes de connexions cérébrales à partir des corrélations statistiquement significatives.

Les chercheurs du CNRS au « GIPSA lab », de l’unité Inserm 836 « Grenoble Institut des neurosciences » et du Behavioural and Clinical Neuroscience Institute à Cambridge, en collaboration avec des cliniciens du CHU de Strasbourg, ont pu mettre en évidence chez les patients cérébrolésés (non traumatisés) dans le coma, une réorganisation des réseaux cérébraux.

Les résultats montrent que la connectivité cérébrale globale est conservée chez les patients dans le coma en comparaison avec les volontaires sains. En analysant la connectivité au niveau local, les auteurs de l’étude ont observé que certaines régions cérébrales fortement connectées (appelées « hubs ») chez les volontaires sains, sont plus faiblement connectées chez les patients dans le coma. Et inversement, des régions moins densément connectées du réseau chez le sujet sain deviennent des « hubs » chez les patients dans le coma.

Représentations cérébrales obtenues à partir des graphes de connectivité

Photos: © Sophie Achard – Petra Vertes

Selon une hypothèse en cours, les troubles de la conscience chez les patients en état de coma persistant seraient liés à des phénomènes de déconnexions entre certaines régions corticales, en particulier le précunéus. Les résultats de ces travaux vont dans ce sens. « La topologie des connexions cérébrales a bien résisté d’un point de vue global au traumatisme en réorganisant les régions les plus connectées du réseau. Il semble donc que le coma puisse être lié à des changements dans la localisation des « hubs » parmi les réseaux cérébraux », suggère Chantal Delon Martin, chargée de recherche à l’Inserm.  

L’évaluation des lésions cérébrales et le coma

Le patient peut traverser différents états cliniquement définis lorsqu’il présente des lésions cérébrales: l’état végétatif caractérisé par la préservation du cycle éveil-sommeil (ouverture des yeux spontanée, respiration autonome…) ; l’état de conscience minimale témoignant d’une certaine conscience de l’environnement (capacité de suivre des yeux, réagir à une stimulation) ; le syndrome de verrouillage (« locked in » syndrome) où le patient est paralysé mais conscient (il communique avec les yeux) ; la mort cérébrale lorsque le coma est irréversible (électroencéphalogramme plat, absence de flux sanguin).

Le coma (du grec κῶμα kôma signifiant « sommeil profond ») est un de ces différents états où l’on observe une abolition de la conscience de soi et du monde extérieur, qui survient suite à un accident (cérébral, cardiaque, …). Il existe deux phases de coma : la phase de coma dite « aigüe » (quelques jours après l’accident) et la phase dite « chronique » (au-delà d’un mois). La réorganisation cérébrale a été observée par les chercheurs lors de la phase « aigüe », lors de laquelle on ne sait pas vers quel type de coma le patient va évoluer.

L’évaluation des lésions cérébrales chez les patients dans le coma se fait actuellement par l’examen clinique, l’IRM morphologique, les potentiels évoqués et par le SPECT (Tomodensitométrie par émission photonique) ou la TEP (Tomographie par émission de positons). « Les résultats de cette étude pourraient aider les cliniciens dans l’élaboration difficile du diagnostic des patients dans le cas de coma car cette méthode permet de caractériser chaque patient individuellement », concluent les chercheurs.

Les bactéries intestinales, facteur d’aggravation des maladies liées à l’obésité

Posted on by Priscille Rivière

Les bactéries de l’intestin (ou microbiote intestinal) sont responsables du développement des complications métaboliques du foie associés à l’obésité. Pour la première fois, des chercheurs de l’Inra et de l’Inserm établissent ce lien de causalité grâce à des transplantations de bactéries intestinales chez des souris. Publiés en ligne sur le site de la revue Gut le 29 novembre 2012, ces résultats laissent entrevoir des pistes préventives et thérapeutiques basées sur la maîtrise du microbiote intestinal pour enrayer le diabète de type 2 ou les maladies hépatiques liées à l’obésité.

© Fotolia

Un certain nombre de maladies hépatiques sont associées au syndrome métabolique et surviennent notamment chez les personnes obèses. Ces pathologies se déclinent en plusieurs stades : depuis la stéatose hépatique caractérisée par le stockage de lipides dans le foie et qui affecte 80% des personnes obèses jusqu’à la cirrhose pour 20 à 30% d’entre eux.

Le métabolisme des individus ne réagit pas de manière identique à un même régime riche en graisses.


Partant de ce constat, une équipe de l’Inra a voulu tester, en collaboration avec une équipe Inserm, le rôle des milliards de bactéries qui peuplent le tube digestif (le microbiote intestinal) sur la survenue ou l’aggravation des maladies du foie associées à l’obésité. Pour établir le rôle réel de ces bactéries intestinales, les chercheurs ont effectué des transplantations de microbiote chez des souris ne possédant pas de germe. Un groupe a reçu le microbiote intestinal d’une souris présentant une insulino-résistance et une stéatose hépatique tandis qu’un autre groupe a reçu le microbiote d’une souris saine. Nourries pendant 16 semaines avec un régime hyperlipidique, tous les animaux sont devenus obèses mais ceux qui avaient reçu le microbiote de la souris insulino-résistante et stéatosique ont développé une hyper-glycémie et une hyper-insulinémie, au contraire des autres animaux qui n’ont pas développé ces complications métaboliques. De plus, l’examen des tissus hépatiques révèle une stéatose plus importante dans le premier groupe, analyse confirmée par une concentration de lipides plus élevée dans le foie de ces souris (voir photos ci-dessous). L’analyse de la composition du microbiote par séquençage a par ailleurs mis en évidence des espèces bactériennes différentes dans les deux groupes de souris.

Ces résultats révèlent que la composition du microbiote intestinal (qui dépend de facteurs très divers : alimentation, génétique, environnement…) détermine le développement des pathologies associées au syndrome métabolique. Si on ne connait pas le mécanisme d’action de ces bactéries,

cette étude suggère qu’une maîtrise ou des transplantations de microbiote intestinal pourraient constituer de nouvelles voies pour la prévention ou le traitement du diabète de type 2 ou des maladies du foie liées à l’obésité.

  

Coupes de foie des souris associées au microbiote de la souris présentant des désordres métaboliques (à gauche) ou au microbiote de la souris sans désordre métabolique (à droite). Seules les souris associées au « mauvais » microbiote (à gauche) développent une stéatose hépatique massive en réponse à un régime hyperlipidique (on distingue nettement les gouttelettes de lipides (en blanc)).

© Stephan Bouet, Atelier d’histologie, GABI, INRA

[1] Le syndrome métabolique décrit un état qui est considéré comme préfigurant plusieurs maladies graves : diabète de type 2, troubles cardiovasculaires, accident vasculaire cérébral (AVC).

[2] L’insulino-résistance est caractéristique de l’obésité. Pendant la période d’insulino-résistance, le pancréas des personnes obèses sécrète toujours de l’insuline mais celle-ci n’agit plus sur ces récepteurs : c’est le phénomène d’insensibilisation. Malgré l’insuline, le glucose ne pénètre donc plus autant dans les cellules et s’accumule dans la circulation sanguine ; d’où l’augmentation de la glycémie (hyper-glycémie). Cette augmentation stimule une hypersécrétion de l’insuline du pancréas (hyper-insulinémie).

Prédire l’âge de la ménopause chez les femmes ayant eu un cancer pédiatrique

Posted on by Priscille Rivière

Des chercheurs de l’Inserm, de l’AP-HP, de l’Institut Gustave Roussy et de l’Université Paris-Sud ont étudié l’âge de la ménopause d’une cohorte de 706 femmes ayant eu un cancer dans l’enfance. Les données révèlent que ces femmes, en particulier celles qui ont subi une ovariectomie unilatérale ou été traitées par des agents alkylants et reçu une dose d’irradiation au niveau des ovaires, ont une avance de 4 à 7 ans de l’âge moyen de la ménopause. Cette étude apporte des données importantes sur la fenêtre de fertilité des femmes ayant eu un cancer dans l’enfance, des informations sur les facteurs de risque associés mais ne confirme pas le risque élevé de ménopause précoce (avant 40 ans) rapporté par les études américaines.

Les résultats sont publiés dans la revue Human Reproduction datée du 15 novembre.

Les femmes ayant eu un cancer dans l’enfance sont connues pour être à risque d’avoir une ménopause précoce. Cependant, les données sur les facteurs de risque associés sont limitées. Des chercheurs de l’unité 1018 « Centre d’Epidémiologie et de santé publique (CESP) » (Inserm/Université Paris-Sud/Institut Gustave Roussy) et de l’AP-HP, ont analysé les données d’une cohorte française, Euro2k, de 1522 survivants d’un cancer pédiatrique diagnostiqué avant l’âge de 18 ans entre 1945 et 1986 afin d’étudier initialement leur mortalité. Chez les femmes de cette cohorte ayant été traitées par radiothérapie, les doses de radiations reçues au niveau des ovaires ont été estimées. Dans cette cohorte, 706 femmes ont fourni un questionnaire détaillé sur leur état de santé. Parmi elles, 32% ont déjà atteint l’âge de 40 ans, 7% ont plus de 50 ans. L’équipe de recherche a  étudié l’âge de la ménopause des femmes et les facteurs de risques potentiellement associés. Les auteurs de l’étude se sont appuyés sur des auto-questionnaires adressés aux femmes pour obtenir des informations sur la ménopause, sans mesure des taux de l’hormone FSH.

L’analyse des données montre que 97 femmes (13,7%) ont été ménopausées à un âge médian de 44 ans, soit 7 ans plus tôt que dans la population générale. Pour un tiers d’entre elles (36%), la ménopause était secondaire à une chirurgie.

Les chercheurs se sont penchés sur les facteurs de risque de ménopause chez ces femmes qui ont subi des traitements variés pendant l’enfance pour soigner leur cancer. Il apparait que le statut pubertaire au moment de la prise du traitement est associé au risque de ménopause (ménopause non-chirurgicale). A un âge donné, le risque maximal d’être ménopausée est observé chez les femmes ayant été traitées après le début de la puberté par des agents alkylants (seuls ou associés à une dose même minime d’irradiation au niveau des ovaires comme 0.01 Gray). La ménopause survient 4 ans plus tôt en moyenne chez les femmes ayant été exposées à ces agents. Le fait d’avoir subi une ovariectomie unilatérale est également associé à une avance de 7 ans de l’âge de la ménopause (ménopause chirurgicale principalement).

Les résultats montrent une avance de l’âge de la ménopause chez les femmes ayant eu un cancer dans l’enfance mais ne confirment pas le risque élevé d’une ménopause précoce (c’est-à-dire avant 40 ans) ayant été rapporté par les études américaines, probablement dû à la différence entre les populations étudiées (pas de leucémies et peu de lymphomes dans la population de la cohorte Euro2k).

« Dans cette cohorte, parmi lesquelles peu de femmes ont reçu une chimiothérapie à fortes doses pour transplantation médullaire, seulement 2.1% d’entre elles (soit le double de l’incidence dans la population générale) ont développé une ménopause précoce avant 40 ans. » explique Cécile Teinturier, premier auteur de l’étude. Les principaux facteurs de risque associés à ces cas de ménopause précoce sont : l’âge plus élevé des femmes lors du traitement du cancer, la dose d’agents alkylants, tels que le Cyclophosphamide ou le Melphalan, reçue dans le cadre d’une transplantation médullaire et la dose d’irradiation aux ovaires.

« Cette étude apporte des informations sur les facteurs de risque de réduction de la fenêtre de fertilité des femmes ayant eu un cancer pédiatrique. Ces nouvelles données devraient permettre d’informer les patientes à risque de ménopause précoce pour leur conseiller de ne pas retarder leur 1ère grossesse après 30 ans et de rassurer les femmes pour lesquelles le risque est faible »

conclut Cécile Teinturier.

La cohorte Euro2K va être étendue à tous les sujets traités pour un cancer solide avant l’âge de 18 ans et avant l’année 2000 en France, ce qui permettra d’étudier l’impact des chimiothérapies à fortes doses sur l’incidence de ménopause précoce.

METACARDIS : un projet européen qui décrypte les gènes de la flore intestinale responsables des maladies cardio-métaboliques

Posted on by Priscille Rivière

Le projet européen METACARDIS (Metagenomics in Cardiometabolic Diseases), coordonné par l’Inserm, vise à étudier le rôle de la flore intestinale dans le développement des maladies cardio-métaboliques. Grâce au soutien de la Commission Européenne, quatorze partenaires de six pays européens s’engagent sur 5 ans à traduire les résultats obtenus en nouvelles méthodes de diagnostic et de traitement de ces pathologies, dans un esprit de médecine personnalisée. Ce projet implique également des chercheurs et cliniciens de l’Institut Hospitalo-Universitaire ICAN.

Le projet METACARDIS a pour but le développement et la mise en place de traitements personnalisés des patients atteints de maladies cardio-métaboliques pour répondre à l’urgence d’une meilleure prise en charge, et diminuer le fardeau socio-économique pour le système de santé. En effet, les maladies cardio-métaboliques – qui regroupent les maladies cardiovasculaires, les maladies métaboliques et l’obésité – représentent une cause majeure de mortalité et de morbidité dans le monde. Elles sont associées à un coût socio-économique considérable, puisqu’on estime les seuls coûts des maladies cardiovasculaires à plus de 192 milliards d’euros par an pour l’économie européenne (57% dus aux traitements directs, 21% à la perte de productivité et 22% dus à la prise en charge indirecte[1]).

L’objectif de METACARDIS est d’étudier l’impact des changements de la flore intestinale sur l’apparition et la progression des maladies cardio-métaboliques et des pathologies associées. Ces pathologies se manifestent de façon très hétérogène et sont vraisemblablement reliées les unes aux autres par des voies et des dysfonctions initiales communes. Ce constat rend indispensable une connaissance accrue des mécanismes physiopathologiques, la mise en place d’un diagnostic précoce et fin, ainsi que de traitements adaptés à chaque pathologie. C’est-à-dire :

  • Trouver des nouvelles cibles et voies biologiques partagées jouant un rôle dans la progression des maladies cardio-métaboliques.
  • Valider les cibles et bio-marqueurs venant de la flore intestinale.
  • Affiner l’analyse des profils cliniques des patients par un phénotypage moléculaire.
  • Développer de nouveaux systèmes (logiciels) pour l’intégration des données venant de l’environnement et des informations cliniques et biologiques des patients.

METACARDIS représente la première étude systémique pour corréler la flore intestinale et les maladies cardio-métaboliques chez l’homme.

Le projet allie des groupes de chercheurs européens multidisciplinaires et des experts du secteur de la biotechnologie et de l’industrie, qui auront accès à des technologies de pointe pour faire progresser le développement de nouvelles stratégies préventives et thérapeutiques des maladies cardio-métaboliques. Parmi ces équipes, celles de Karine Clément et Dominique Gauguier de l’unité Inserm 872 « Centre de recherche des Cordeliers » et de l’Institut Hospitalo-Universitaire ICAN, de Serge Hercberg de l’unité Inserm 557 « Epidémiologie nutritionnelle »,  d’Hervé Blottière, de Joel Dore et de Dusko Ehrlich de l’INRA.

Les études préliminaires sur lesquelles s’appuie le projet METACARDIS

Ces dernières années, la caractérisation génomique de la flore intestinale, c’est-à-dire l’ensemble du génome bactérien de l’intestin, a ouvert de nouvelles perspectives dans la connaissance fondamentale de possibles voies partagées entre les différentes pathologies que composent les maladies cardio-métaboliques.

Dans le domaine de l’oncologie, des signatures biologiques ont été identifiées comme permettant de prédire les caractéristiques des tumeurs. De même, des travaux ont montré que des modèles d’expression des gènes de la flore intestinale varient dans les différentes affections cardio-métaboliques. Des patients obèses présentant une résistance à l’insuline, un syndrome inflammatoire, une dyslipidémie et/ou et une dérégulation du glucose sont caractérisés par une altération de la diversité et de la composition de la flore microbienne intestinale. Certaines espèces bactériennes de la flore intestinale ont même été trouvées associées à des pathologies vasculaires et coronariennes. Ainsi, des déséquilibres de la flore digestive pourraient contribuer au développement d’affections cardio-métaboliques.

Les patients impliqués dès la fin de l’année 2012

Dés le début du projet – fin 2012 – METACARDIS conduira les premières études sur une cohorte de patients déjà existante (projets MetaHIT et Micro-Obes ; > 200 sujets), laquelle donnera un accès immédiat à de nombreuses données cliniques, médicales et environnementales ainsi qu’à des échantillons biologiques. Ceci permettra d’entreprendre une première recherche sur des biomarqueurs des maladies cardio-métaboliques par approche métabolomique et profilage métagénomique. Une deuxième cohorte de patients avec des maladies cardio-métaboliques à différents stades sera mise en place au cours du projet dans 3 pays (France, Danemark, Allemagne) (fin du recrutement prévu mi-2015). Plus de 2000 patients dont près de la moitié, sera collectée dans le pôle cœur et métabolisme de l’Hôpital Pitié-Salpêtrière.

Des informations sur le style de vie (nutrition, activité physique et des facteurs psychosociaux) seront intégrées aux données cliniques et biologiques des patients pour évaluer leur influence sur la flore intestinale et la progression des maladies associées. Ces données seront combinées avec des études interventionnelles reconnues pour diminuer les risques des maladies cardio-métaboliques.

Pour en savoir plus

Les 12 partenaires du projet METACARDIS :

Inserm, France

INRA, France

Imperial College London, Royaume-Uni

University of Copenhagen, Danemark

European Molecular Biology Laboratory, Allemagne

University of Göteborg, Suède

Flemish Institute for Biotechnology, Belgique

Assistance Publique – Hôpitaux de Paris, France

University of Leipzig, Allemagne

Danone Research, France

Cargill, France

Chalmers University of Technology, Suède

Inserm Transfert, France

Biobyte Solutions, Allemagne

[1] Leal J. et al, 2012, Economic Costs In: European Cardiovascular Disease Statistics

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