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Année : 2012

Le travail de nuit, un risque pour les femmes ?

Posted on by Priscille Rivière

Les résultats d’une étude menée par des chercheurs de l’Inserm (Unité Inserm 1018 « centre de recherche en épidémiologie et santé des populations ») et publiés dans l’International Journal of Cancer, montrent que le risque de cancer du sein est augmenté chez les femmes ayant travaillé de nuit. L’étude réalisée en France et baptisée CECILE a comparé le parcours professionnel de 1200 femmes ayant développé un cancer du sein entre 2005 et 2008 à celui de 1300 autres femmes.

Première cause de mortalité par cancer chez les femmes, le cancer du sein touche 100 femmes sur 100 000 par an dans les pays développés. Chaque année, plus de 1,3 millions de nouveaux cas sont diagnostiqués dont 53 000 en France.

Les facteurs de risque de cancer du sein sont variés. Ils incluent des mutations génétiques, un âge tardif à la première grossesse, une faible parité ou encore les traitements hormonaux mais les facteurs liés au style de vie, les causes environnementales ou professionnelles du cancer du sein ne sont pas complètement identifiés.

En 2010, sur la base de travaux expérimentaux et épidémiologiques, le Centre International de Recherche contre le Cancer (CIRC) a classé le travail entraînant des perturbations du rythme circadien comme « probablement cancérigène ». Le rythme circadien (contrôlant l’alternance veille-sommeil) régule en effet de très nombreuses fonctions biologiques et est altéré chez les personnes travaillant la nuit ou avec des horaires décalés. Plusieurs hypothèses ont été avancées pour expliquer les associations observées entre le travail de nuit et le cancer du sein : l’exposition à la lumière durant la nuit qui supprime le pic nocturne de mélatonine et ses effets anti-cancérigènes; la perturbation du fonctionnement des gènes de l’horloge biologique qui contrôlent la prolifération cellulaire ; ou encore les troubles du sommeil pouvant affaiblir le système immunitaire.

Les chercheurs de l’Inserm ont donc examiné l’impact du travail de nuit sur la santé des femmes dans une grande étude de population effectuée en France entre 2005 et 2008. Le parcours professionnel (incluant chaque période de travail de nuit) de 3000 femmes a été passé à la loupe. Au total, plus de 11% des femmes avaient travaillé de nuit à un moment quelconque de leur carrière.

© Fotolia


Le risque de cancer du sein était augmenté d’environ 30% chez les femmes ayant travaillé de nuit par rapport aux autres femmes. Cette augmentation du risque était particulièrement marquée chez les femmes ayant travaillé de nuit pendant plus de 4 ans, ou chez celles dont le rythme de travail était de moins de 3 nuits par semaine, impliquant des décalages de phase plus fréquents entre le rythme de jour et le rythme de nuit.

Enfin, cette association entre travail de nuit et cancer du sein semblait plus marquée lorsque l’on s’intéressait au travail de nuit effectué avant la première grossesse. Ce résultat pourrait être expliqué par une plus grande vulnérabilité des cellules mammaires incomplètement différenciées chez la femme avant le premier accouchement.

« Nos travaux confortent les résultats d’études antérieures et posent le problème de la prise en compte du travail de nuit dans une optique de santé publique, d’autant que le nombre de femmes travaillant avec des horaires atypiques est en augmentation« , rappelle Pascal Guénel, principal auteur de ce travail.

Œstrogènes et risques cardiovasculaires chez les femmes ménopausées

Posted on by Priscille Rivière

Les femmes sont moins sujettes que les hommes aux maladies cardiovasculaires et cette différence hommes/femmes s’estompe après la ménopause. Cette observation est à l’origine de nombreuses idées reçues laissant supposer un effet bénéfique des œstrogènes sur le cœur et les vaisseaux. Aujourd’hui, de nouvelles données semblent remettre en question ces présupposés. Les résultats d’une étude menée sur 6 000 femmes âgées de plus de 65 ans par une équipe de chercheurs de l’Inserm dirigée par Pierre-Yves Scarabin (Unité Inserm 1018 « Centre de recherche en épidémiologie et santé des populations ») montrent pour la première fois que des taux élevés d’œstradiol sanguin exposent à un risque plus important d’infarctus du myocarde ou d’accident vasculaire cérébral. Ces résultats sont publiés dans The Journal of American Heart Association.

Les œstrogènes sont des hormones jouant un rôle clé dans le développement sexuel et la reproduction chez les femmes. L’œstradiol est l’hormone la plus active. Ses taux sanguins sont particulièrement élevés pendant les années de la vie reproductive. Après la ménopause, l’arrêt du fonctionnement des ovaires entraîne une chute importante des taux sanguins d’œstrogènes dont la principale source devient alors le tissu adipeux. Ces hormones continuent néanmoins de circuler à de faibles concentrations et peuvent encore avoir une action biologique.

Tout au long de la vie, les femmes restent moins exposées que les hommes au risque de maladies cardiovasculaires. Cette relative immunité des femmes a été longtemps attribuée à un rôle protecteur des œstrogènes vis-à-vis de l’athérosclérose et de ses complications. Cette hypothèse n’a cependant pas été confirmée par les travaux récents concernant le traitement hormonal de la ménopause. L’administration d’œstrogènes ne permet pas de prévenir les maladies artérielles ischémiques chez les femmes ménopausées et pourrait même avoir un effet délétère chez les femmes plus âgées.

Aucune étude n’avait pu jusqu’à présent rattacher clairement les hormones sexuelles circulantes endogènes au risque cardiovasculaire chez les femmes ménopausées.

Cette lacune est aujourd’hui comblée par les résultats d’une étude de cohorte française [1] réalisée dans la population générale (Etude des Trois Cités-3C) sur environ 6 000 femmes âgées de plus de 65 ans. Les taux sanguins d’œstradiol ont été mesurés à l’entrée dans la cohorte et, après un suivi de 4 ans, 150 nouveaux cas de maladies cardiovasculaires sont apparus.

Les résultats montrent pour la première fois que des taux élevés d’œstradiol sanguin exposent à un risque augmenté d’infarctus du myocarde ou d’accident vasculaire cérébral sans que le lien de cause à effet ne soit démontré. Cette relation n’est pas influencée par les autres principaux facteurs de risque cardiovasculaire connus, notamment le diabète et l’obésité.

D’autres résultats montrent que les œstrogènes semblent affecter certains mécanismes impliqués dans l’obstruction des artères à l’origine des maladies cardiovasculaires. Si l’effet coagulant des œstrogènes est bien établi, leur rôle dans le processus inflammatoire est aujourd’hui une voie de recherche importante en particulier chez les femmes obèses où l’accumulation de tissus adipeux est associée à des taux élevés d’œstrogènes.

Ces nouvelles données remettent de nouveau en cause le rôle bénéfique des œstrogènes sur le cœur et les vaisseaux. « Les études à venir devront confirmer cet effet délétère et établir si ces résultats sont généralisables aux femmes ménopausées plus jeunes » déclare Pierre-Yves Scarabin.

Note 

(1) https://www.three-city-study.com/l-etude-des-trois-cites-3c-historique.php

BCG et cancer de la vessie : vers un nouveau protocole pour les patients ?

Posted on by Priscille Rivière

Des chercheurs de l’Institut Pasteur, de l’Inserm, de l’université Paris Descartes et de Mines ParisTech ont montré comment renforcer les effets du BCG qui constitue, depuis 35 ans, le traitement standard des tumeurs à haut risque de récidive dans le cancer de la vessie. La validation de ce nouveau protocole thérapeutique permettrait de limiter les rechutes de ce cancer parmi les plus fréquents des pays industrialisés. Cette étude est publiée ce jour sur le site de Science Translational Medicine.

A ce jour, malgré les progrès de l’immunologie, peu d’immunothérapies, ces traitements qui consistent à stimuler le système immunitaire, ont démontré leur efficacité clinique. L’une des exceptions notables est le traitement du cancer de la vessie par le BCG, le bacille de Calmette et Guérin connu du grand public comme le vaccin contre la tuberculose. Le succès de cette « BCG thérapie » repose sur de simples injections répétées de BCG, localement dans la vessie. Le taux de survie des patients varie alors entre 50 et 70%.

En utilisant un modèle murin pour caractériser la dynamique de la réponse immune au BCG dans la vessie, une étude réalisée par Claire Biot dans l’équipe de Matthew Albert*, responsable de l’unité d’Immunobiologie des cellules dendritiques (Institut Pasteur/Inserm/Université Paris Descartes), a montré qu’une simple injection sous-cutanée du BCG préalablement au protocole standard de la « BCG thérapie » améliore la réponse anti-tumorale. Les cellules immunitaires sont ainsi opérationnelles en grand nombre dès la première instillation de BCG dans la vessie.

A la lumière de ces résultats obtenus chez la souris, les chercheurs se sont demandé si les patients vaccinés dans leur enfance par le BCG répondaient mieux au traitement standard. A l’aide d’une étude réalisée par l’université de Berne, ils ont comparé les réponses au traitement de deux types de patients : ceux qui sont vaccinés et répondent toujours positivement au test anti-tuberculinique, preuve que la vaccination est toujours effective. Et ceux dont la vaccination n’est plus active. Ils ont ainsi pu constater que sur une période de cinq ans, 80% des patients positifs survivaient sans récidive contre seulement 45% des patients qui avaient été testés négativement au BCG. Un résultat qui corrobore les données obtenues expérimentalement sur le modèle murin.

Ces données encourageantes suggèrent qu’une simple injection intradermique de BCG préalablement au protocole standard pourrait améliorer la réponse au traitement. Cette nouvelle stratégie thérapeutique devrait très prochainement faire l’objet d’une étude clinique afin d’être validée et de proposer une meilleure prise en charge des patients.

Ces travaux ont pu être réalisés grâce au soutien financier de La Ligue contre le cancer et de l’Institut national du cancer, et grâce à la générosité de la Caisse de retraite et de prévoyance des clercs et employés de notaires et de la Swiss National Foundation.

* Matthew Albert est directeur de recherche Inserm et professeur à l’Institut Pasteur. Il dirige le département d’Immunologie à l’Institut Pasteur ainsi que l’unité d’Immunobiologie des cellules dendritiques (unité mixte 818 Institut Pasteur/Inserm) et rattaché à l’université Paris Descartes.
Dans son équipe, Claire Biot est chercheur à Mines ParisTech, détachée dans l’unité de Matthew Albert.

Mieux cibler les origines du glaucome pour préserver la vue

Posted on by Priscille Rivière

Dans un article à paraître dans Plos One, des chercheurs de l’Inserm ont réussi à préserver la fonction visuelle de rats atteints de glaucome. Cette maladie, associée à une élévation anormale de la pression à l’intérieur de l’œil, peut conduire à la cécité. L’équipe de chercheurs dirigée par Christophe Baudouin au sein de l’Institut de la Vision ((Inserm/CNRS/UPMC) a ciblé des molécules spécifiques de l’inflammation : les chimiokines. Le blocage d’un des récepteurs aux chimiokines (CXCR3) a entrainé une diminution de la pression à l’intérieur de l’œil, grâce à la restauration de l’écoulement normal de l’humeur aqueuse, conduisant à une protection de la rétine et de la fonction visuelle.

Deuxième cause de cécité dans le monde, le glaucome touche cinquante à soixante millions de personnes dont 6 à 7 millions sont aveugles. En France, environ 800 000 personnes sont traitées pour un glaucome. Cette maladie se caractérise par une destruction progressive du nerf optique et une altération irréversible de la fonction visuelle, généralement associée à une élévation anormale de la pression à l’intérieur de l’œil.

Cette forte pression intraoculaire est causée par une résistance à l’écoulement normal de l’humeur aqueuse au niveau d’une structure oculaire spécifique : le trabéculum. Toutefois, la dégénérescence des tissus du trabéculum, à l’origine de ce dysfonctionnement, est mal comprise.

Les traitements actuels contre le glaucome ne ciblent pas directement la trabéculopathie originelle. Ceci pourrait en partie expliquer l’échec thérapeutique souvent observé et conduisant parfois à la cécité en dépit d’une prise en charge médicale optimale.

L’équipe de chercheurs dirigée par Christophe Baudouin à l’Institut de la Vision est impliquée dans l’étude des mécanismes physiopathologiques responsables de la trabéculopathie glaucomateuse, et plus spécifiquement du rôle de certaines molécules de l’inflammation appelées chimiokines.

Plusieurs chercheurs de cette équipe viennent de montrer sur des tissus de patients glaucomateux et sur une lignée cellulaire humaine de trabéculum, l’existence d’une balance entre la chimiokine  dite CXCL12, et une forme tronquée de celle-ci, le SDF-1(5-67). Tandis que la première favorise la viabilité des tissus du trabéculum via le récepteur CXCR4, l’autre forme induit la mort trabéculaire via le récepteur CXCR3. Il semble que le passage d’une forme « saine » à la forme tronquée est favorisé par un environnement particulier et des cytokines et métalloprotéinases impliquées dans le glaucome.

Dans un deuxième temps, les chercheurs ont observé dans un modèle animal de glaucome, que le blocage de CXCR3 permet de diminuer la pression intraoculaire, de restaurer la fonction de filtration du trabéculum, et de préserver ainsi la fonction visuelle en protégeant la rétine.

Ces travaux permettent d’améliorer la compréhension du glaucome. Pour Alexandre Denoyer, premier auteur de cette publication, « La stratégie inédite utilisée ciblant les chimiokines au niveau du trabéculum pourrait aboutir au développement d’un traitement innovant en remplacement ou en complément des traitements à long terme par les collyres actuels. »

Améliorer sa vision grâce à la stimulation magnétique transcrânienne

Posted on by Priscille Rivière

Une équipe internationale menée par des chercheurs du Centre de recherche de l’institut du cerveau et de la moelle épinière (CNRS / Inserm / UPMC), a réussi à augmenter les capacités visuelles d’un groupe de sujets sains grâce à la stimulation magnétique transcranienne (TMS). Après stimulation d’une zone cérébrale de l’hémisphère droit liée à l’orientation de l’attention spatiale et à la conscience perceptive, les sujets ont montré une plus grande aptitude à percevoir une cible apparaissant sur un écran. Ces travaux, qui viennent d’être publiés dans la revue PLoS ONE, pourraient servir à développer de nouvelles techniques de rééducation pour certains troubles de la vision. De plus, ils pourraient permettre d’améliorer les capacités de personnes exerçant des tâches qui nécessitent une très grande précision.

La TMS est une technique non invasive qui consiste à délivrer une impulsion magnétique sur une zone donnée du cerveau. En résulte une activation des neurones corticaux situés dans le rayon d’action du champ magnétique, qui modifie leur activité de façon indolore et temporaire. Depuis quelques années, les scientifiques s’intéressent à la possibilité d’améliorer certaines fonctions cérébrales chez les sujets sains à l’aide de cette technique.

C’est dans ce cadre que se situent les derniers travaux de l’équipe d’Antoni Valero-Cabré sur la stimulation d’une région de l’hémisphère cérébral droit appelée champ oculogyre frontal. Celle-ci n’est pas une aire visuelle primaire à proprement parler, mais elle participe à la planification des mouvements oculaires, ainsi qu’à l’orientation de l’attention de chaque individu dans l’espace visuel. Dans une première expérience, un groupe de sujets sains devait tenter d’apercevoir une cible de très bas contraste apparaissant sur un écran durant 30 ms. Pour certains essais, avant l’apparition de la cible, les sujets recevaient sur cette région frontale une impulsion magnétique d’une durée comprise entre 80 et 140 ms. Résultat, la réussite était plus fréquente après l’utilisation de la TMS. La sensibilité visuelle des sujets sains a été transitoirement augmentée de l’ordre de 12 %. Dans une deuxième expérience, les sujets recevaient un bref indice visuel leur indiquant, l’endroit où la cible pourrait apparaître. Dans cette configuration, l’augmentation de la sensibilité visuelle, qui est restée du même ordre, n’était présente que quand l’indice signalait la vraie localisation de la cible.

Bien que les fonctions cérébrales telles que la vision consciente soient très optimisées chez les adultes en bonne santé, ces résultats montrent qu’il existe une marge d’amélioration importante, et que celle-ci peut être « augmentée » par la TMS. Cette technique pourrait être testée pour la rééducation de patients ayant des lésions au niveau du cortex, dues par exemple à un AVC, ainsi que chez des patients souffrant de problèmes rétiniens.

La seconde expérience suggère qu’une rééducation basée à la fois sur la TMS et sur des indices visuels pourrait être plus sélective que la seule utilisation de la stimulation. Les chercheurs veulent explorer cette voie grâce à la TMS répétitive qui, cette fois-ci, permettrait d’obtenir une modification durable de l’activité cérébrale.

Par ailleurs, selon les chercheurs, dans un futur proche, la TMS pourrait aussi servir à améliorer les capacités attentionnelles d’individus exerçant des tâches qui réclament d’importantes compétences visuelles.

Ces expériences ont bénéficié du soutien de l’initiative européenne ERANET NEURON BEYONDVIS, financée en partie par l’ANR.

La lecture : un vrai travail d’équipe dans le cerveau

Posted on by Priscille Rivière

Combien de neurones devons-nous solliciter pour lire une phrase ? Cette tâche, simple en apparence, mobilise de nombreux neurones dans des parties du cerveau éloignées les unes des autres. Comment alors mettre en commun l’activité de ces différents neurones pour déchiffrer les mots, leur donner un sens et comprendre une phrase ? A Lyon, l’équipe Inserm dirigée par Jean-Philippe Lachaux au sein de l’Unité Inserm 1028 « Centre de recherche en Neurosciences » a mis en évidence la façon dont ces différentes parties du cerveau dialoguent à distance.
Ces travaux sont publiés dans la revue The Journal of Neuroscience

Pour lire et comprendre une phrase comme celle-ci, plusieurs régions de notre cerveau doivent intervenir pour reconnaitre le sens de chaque mot, leur associer une forme sonore et construire progressivement le sens du texte. Chaque région a plus spécifiquement en charge un aspect de la lecture, mais aucune ne travaille seule dans son coin. Le travail se fait à plusieurs grâce à des interactions intenses permettant à chaque aire cérébrale d’échanger avec les autres à longue distance. Comme souvent dans le cerveau, le tout est plus que la somme des parties. Il restait toutefois une zone d’ombre importante dans la compréhension de ces mécanismes : la forme prise par ces interactions neuronales à longue distance. Sans cette donnée essentielle, il n’était pas possible de savoir, dans le cerveau, qui travaille avec qui et à quel moment, ni pendant la lecture ni d’ailleurs pendant aucune autre activité cognitive.

Des chercheurs de l’Inserm au sein Centre de Recherche en Neurosciences de Lyon, du Collège de France et du C.H.U de Grenoble viennent d’observer pour la première fois ces interactions neuronales. Pour y parvenir, les groupes dirigés par Jean-Philippe Lachaux, Alain Berthoz et Philippe Kahane ont mesuré directement l’activité électrique produite par les neurones dans le cerveau de personnes occupées à lire. Les résultats montrent que les composantes rapides de l’activité neuronale mesurée dans les aires de la lecture varient de façon corrélée lorsque ces dernières doivent interagir, notamment lors de l’accès au sens du texte.

Ces composantes rapides, qualifiées d’activité gamma avaient déjà été signalées par cette même équipe comme étant d’excellents ‘biomarqueurs’ du traitement de l’information dans le cortex : elles n’apparaissent effectivement au sein d’une population neuronale que lorsque celle-ci participe à l’activité cognitive du moment. Cette découverte laissait présager que lorsque deux régions cérébrales communiquent pour traiter conjointement une information, l’activité gamma que l’on peut y mesurer varie de la même façon dans le temps. C’est précisément ce qu’a montré cette étude. Bien que ces conclusions ne concernent que la lecture pour l’instant, la même signature devrait permettre de suivre le dialogue entre les différentes parties du cerveau lors d’états cognitifs très divers, car les communications neuronales à distance semblent jouer un rôle central dans toute la cognition humaine, pour former une perception cohérente et intelligible du monde qui nous entoure.

Ces recherches devraient également fournir de nouvelles clefs pour comprendre, entre autres, les déficits cognitifs associés à de nombreuses pathologies neurologiques, comme l’épilepsie.

Dans le cerveau d’une personne occupée à lire, plusieurs régions cérébrales interagissent pour accéder au sens du texte. Ces interactions viennent d’être observées pour la première fois sous la forme de corrélations fortes entre les fluctuations de l’activité électrique haute fréquence produite par les neurones pendant l’analyse de chaque phrase (ici entre l’activité des régions frontales et temporales de l’hémisphère gauche).

Cancer du foie : premiers résultats de séquençage à haut débit obtenus en France

Posted on by Priscille Rivière

Depuis 2009, la France mène un grand essai pilote sur le cancer du foie dans le cadre du projet International Cancer Genome Consortium (ICGC). Ce projet vise à séquencer le génome des tumeurs de plusieurs milliers de patients afin de mieux comprendre, pour une cinquantaine de cancers différents, le rôle des altérations génétiques dans leur développement. Les travaux menés par l’équipe de Jessica Zucman-Rossi (Unité Inserm 674 « Génomique fonctionnelle des tumeurs solides » mixte avec l’Université Paris Descartes) ont révélé 4 gènes n’ayant jamais été décrits dans les tumeurs du foie et qui présentent pourtant des altérations fréquentes. Ces gènes, nommés ARID1A, RPS6KA3, IRF2 et NFE2L2 sont impliqués dans des processus importants qui conduisent à la naissance de tumeurs au niveau du foie.
Ces travaux sont publiés le 6 mai 2012 dans la revue Nature Genetics.

Coordonnée par l’INCa et l’Inserm, la participation française à l’ICGC porte sur 4 programmes concernant un type particulier de cancer du sein, les cancers agressifs de la prostate, le sarcome d’Ewing et le cancer du foie.

Cellules Hep3B : Marquage fluorescent de la N-cadhérine en rouge et Phalloidine en vert de cellules de lignée d'hépatome Hep3B inactivées pour le gène HNF1A. Les noyaux sont marqués en bleu par le Dapi.

© Inserm, Zucman-Rossi, Jessica

Cellules Hep3B : Marquage fluorescent de la N-cadhérine en rouge et Phalloidine en vert de cellules de lignée d’hépatome Hep3B inactivées pour le gène HNF1A. Les noyaux sont marqués en bleu par le Dapi.

Le cancer du foie est la 3ième cause de mortalité dans le monde. Il apparait souvent chez des personnes dont le foie est déjà touché par des pathologies telles qu’une hépatite B ou C, la consommation excessive d’alcool, des surcharges en fer ou l’obésité ; ces pathologies pouvant conduire au développement d’une cirrhose du foie.

En France, une étude pilote incluant une première série de 24 carcinomes hépatocellulaires dans le cadre du consortium ICGC de séquençage de l’ensemble du génome a démarré en 2009. Le but de cette étude menée par Jessica Zucman-Rossi était de mettre en évidence de nouveaux gènes responsables de la formation de ces tumeurs du foie (suppresseurs de tumeur et/ou à l’inverse oncogènes).

Grâce à de nouvelles techniques de séquençage du génome, les chercheurs ont pu établir que le code génétique des personnes atteintes d’un cancer du foie présentait souvent des modifications : les bases G étant remplacées par des bases T. Ces mutations semblent spécifiques et significativement associées aux cancers du foie. Ceci suggère fortement, en dehors d’une cirrhose du foie préexistante, l’implication d’un agent toxique qui entrainerait des mutations dans l’ADN de ces patients.
Dans les zones tropicales, des composés comme l’aflatoxine B1 sont déjà bien connus pour de tels effets cancérigènes. De nouvelles données épidémiologiques et toxicologiques restent à établir pour déterminer précisément quels pourraient être ces agents génotoxiques chez ces patients vivant en France.

Identification de 4 nouveaux gènes impliqués dans les tumeurs du foie

L’analyse de l’ensemble des mutations observées a révélé 4 nouveaux gènes n’ayant jamais été décrits dans les tumeurs hépatiques et qui présentent pourtant des altérations génétiques récurrentes ; ARID1A, RPS6KA3, IRF2 et NFE2L2. Afin de comprendre leur rôle, ces 4 gènes, ainsi que 10 autres, ont été testés sur des échantillons de 125 tumeurs hépatiques.

D’un point de vue physiologique, certaines de ces mutations génétiques altéreraient deux voies de signalisation connues des scientifiques : la voie WNT/β-Caténine et celle de la P53.

D’autres, par ailleurs, sont impliquées dans l’activation de la voie du stress oxydatif, de l’interferon ou de la signalisation RAS qui entrainent des bouleversements de l’état cellulaire.

Enfin, chez les patients avec une intoxication alcoolique chronique, les gènes de remodelage des chromosomes (qui stabilisent l’ADN) sont fréquemment altérés ce qui en fait des contributeurs majeurs de la tumorigenèse hépatique.

Pour Jessica Zucman-Rossi, « cette étude révèle de nouveaux gènes suppresseurs de tumeurs et oncogène impliqués dans la carcinogenèse hépatique. De nouvelles pistes sont à explorer pour utiliser dans le futur de nouveaux médicaments ciblant ces altérations génétiques et ainsi améliorer et adapter le traitement des patients en fonction des anomalies génomiques identifiées dans leur tumeur. »

Ce travail a été coordonné et financé par l’INCa dans le cadre du Plan cancer 2009-2013 en collaboration étroite avec la Ligue nationale contre le cancer et l’Inserm.

Notes

(1) qui est basé sur quatre bases ATCG
(2) L’aflatoxine est une toxine secrétée par un champignon (Ascomycète aspergillus flavus) fréquente sur diverses graines en condition chaude et humide. C’est un agent oncogène puissant, en particulier sur le foie, et un inhibiteur de la synthèse des ARNm.

L’Institut national du cancer partenaire français du consortium international ICGC
L’International Cancer Genome Consortium (ICGC) constitue un des programmes globaux de recherche biomédicale les plus ambitieux depuis le projet Génome Humain (https://www.icgc.org/). Initié en 2008, le programme ICGC, qui regroupe actuellement 14 pays, a pour objectif d’établir une description complète des altérations génomiques, transcriptomiques et épigénomiques de 50 types et/ou sous-types de cancers considérés comme les plus préoccupants aux plans clinique et sociétal.
25 000 génomes de cancers doivent ainsi être séquencés et analysés, et les résultats implémentent progressivement une base de données accessible aux chercheurs du monde entier. Le catalogue des altérations génomiques spécifiques de chaque type de cancer permettra le développement d’investigations fonctionnelles sur les mécanismes de la cancérogénèse conduisant à de nouvelles stratégies de prévention, de diagnostic et de traitement.
Les organisations membres et les centres qui prennent part à l’ICGC se sont engagés sur des normes relatives au respect du consentement éclairé et des règles éthiques communes afin de garantir que l’identité des participants aux études soit protégée.
L’Institut national du cancer (INCa) coordonne la contribution française à ce programme, avec des financements INCa-Inserm à hauteur de 5 M € par an.
Le programme ICGC est une opportunité pour consolider l’effort structurant engagé par l’INCa dans le domaine de la génomique à grande échelle.
En 2012 l’INCa et l’Inserm sont engagés sur 4 projets portant sur les cancers du foie, du sein HER2+, de la prostate et sur le sarcome de Ewing. Un cinquième programme sera engagé en 2012-2013.

CK2 : un rôle important dans la progression des tumeurs mammaires

Posted on by Priscille Rivière

Des chercheurs du CEA (1), de l’Inserm, du CNRS (2) et des universités Joseph-Fourier, d’Aix-Marseille et Claude Bernard Lyon 1, ont mis en évidence le rôle déterminant de la protéine CK2 dans la plasticité cellulaire épithéliale, notamment dans le cas de pathologies cancéreuses. En effet, une altération de l’activité de cette protéine implique des variations importantes dans la transformation des cellules épithéliales en cellules cancéreuses plus mobiles, à l’origine des métastases. Ces travaux, publiés en ligne le 7 mai par la revue Oncogene, révèlent donc un nouveau rôle pour cette protéine-kinase multi-fonctionnelle au niveau de la progression de tumeurs mammaires chez la femme.

Dans leur majorité, les tissus qui composent les organes du corps humain sont constitués d’un ensemble de cellules épithéliales (i) cohésives et polarisées reposant sur une membrane. Au cours du développement du cancer, certaines cellules épithéliales présentes dans la tumeur peuvent réactiver un mécanisme cellulaire appelé « Epithelial-to-Mesenchymal Transition » (EMT). Ce processus est responsable de l’évolution des cellules d’un état épithélial vers un état mésenchymateux caractérisé par une mobilité cellulaire accrue et une résistance à certains anticancéreux. Dans le cas d’une tumeur primaire, cette évolution peut conduire à la dispersion des cellules cancéreuses dans le corps et à l’apparition de métastases. Cette plasticité cellulaire (ii) est régulée par des voies de signalisation et des facteurs de transcription (iii) tels que le facteur Snail1.

Depuis quelques années, l’équipe dirigée par Claude Cochet (3) étudie l’implication de la protéine-kinase (iv) CK2 dans les pathologies cancéreuses. Cette enzyme est un complexe formé de l’association d’une sous-unité catalytique (CK2α) et d’une sous-unité régulatrice (CK2β). Cette équipe, en collaboration avec des chercheurs du CEA, de l’Inserm, du CNRS et des universités d’Aix-Marseille, Joseph-Fourier et Claude Bernard Lyon 1, a récemment mis en évidence qu’une dérégulation de l’activité de cette protéine, observée dans certains cancers du sein, est associée à l’expression de marqueurs de l’EMT. Plus précisément, les chercheurs ont montré qu’une diminution, dans des cellules épithéliales mammaires en culture, de l’expression de la sous-unité régulatrice CK2β, conduit à des changements caractéristiques de l’EMT : en perdant leur cohésion, certaines de ces cellules cancéreuses deviennent mobiles et migrent dans l’organisme. Des analyses cellulaires, biochimiques et transcriptomiques ont permis d’identifier Snail1 comme étant une cible de cette protéine-kinase. Par conséquent, en induisant la phosphorylation (v) de Snail1, l’activité de la protéine-kinase CK2 est nécessaire pour empêcher l’activation de l’EMT, et ainsi diminuer le risque de développement de métastases. Cette kinase est donc essentielle au maintien de l’état épithélial des cellules.

« Ces résultats illustrent l’importance de CK2β dans le contrôle de la plasticité cellulaire, précise Odile Filhol (4). Ils révèlent un mécanisme qui supprime l’EMT et maintient l’intégrité des cellules épithéliales ».

Au total, cette étude révèle que la protéine-kinase CK2 est un régulateur clé de l’homéostasie des cellules épithéliales. Grâce à ses propriétés de marqueur dans plusieurs types de cancers et à ses qualités en tant que cible thérapeutique, CK2 a acquis le statut d’un biomarqueur théranostique (vi) pertinent.

© A. Deshiere, O. Filhol-Cochet

Dans une cellule épithéliale, le facteur Snail1 sous sa forme phosphorylée est continuellement dégradé. En l’absence de la partie CK2b, et donc de phosphorylation, les cellules épithéliales passent alors d’un état épithélial à un état mésenchymateux, plus mobile.

Notes
(1) Institut de recherches en technologies et sciences pour le vivant, Laboratoire de biologie du cancer et de l’infection – Équipe Kinases essentielles dans les carcinomes rénaux BCI (Inserm/CEA), EDyP service (CEA).
(2) Centre de recherche en cancérologie de Lyon (CNRS/Inserm/Université Claude Bernard Lyon 1/Centre anticancéreux Léon Bérard).
(3) Equipe labellisée par la Ligue Nationale contre le Cancer.
(4) Chargée de recherche Inserm au sein de l’Unité mixte Inserm/CEA/UJF Biologie du Cancer et de l’Infection.

(i) Cellules qui forment le tissu de recouvrement de la surface du corps (peau et cavités).
(ii) Propriété des cellules à changer d’identité.
(iii) Protéines nécessaires à la transcription dans l’ensemble du règne vivant.
(iv) Protéine qui réalise des mécanismes cellulaires tels que la phosphorylation (ajout d’un groupement phosphate).
(v) Cf. note (iii)
(vi) Néologisme dérivant de la contraction de thérapeutique et de diagnostic. C’est l’utilisation du diagnostic in vitro pour orienter le traitement du patient. Devant une pathologie donnée, les cliniciens recherchent certains biomarqueurs qui informent sur les mécanismes physiopathologiques sous-jacents et permettent donc de choisir la ou les molécules les plus efficaces dans ce contexte.

Pourquoi l’organisme réagit-il différemment, selon les individus, à un régime riche en graisse ?

Posted on by Priscille Rivière

Une alimentation riche en graisse déséquilibre notre flore intestinale. La composition de cette flore conditionnerait la façon dont l’organisme développe certaines pathologies métaboliques comme le diabète, en dehors de toute modification génétique, du sexe, de l’âge et d’un régime alimentaire particulier. C’est ce que viennent de montrer Rémy Burcelin et Matteo Serino, chercheurs dans l’unité Inserm 1048 « Institut des maladies métaboliques et cardiovasculaires (I2MC) », Université Toulouse III – Paul Sabatier. Des additifs nutritionnels (les gluco-oligosaccharides, fibres alimentaires) visant le microbiote intestinal pourraient empêcher le développement de troubles du métabolisme. Ces résultats sont publiés dans la revue Gut d’Avril 2012.

La flore intestinale ou microbiote intestinal constitue l’ensemble des bactéries vivant dans notre tube digestif. Elle regroupe environ mille espèces bactériennes différentes se nourrissant en partie de ce que nous ingérons. Chaque individu est doté d’une flore intestinale spécifique et d’un métabolisme qui diffère suivant le régime alimentaire suivi. Des études précédentes ont montré, chez la souris, qu’une alimentation riche en graisse est capable de déséquilibrer la flore intestinale, entrainant ainsi des maladies métaboliques telles que le diabète ou l’obésité.

L’équipe de Rémy Burcelin (Unité Inserm 1048, Université Toulouse III – Paul Sabatier) a étudié l’action d’une alimentation grasse (Alimentation diabétogène et non obésitogène), sur la flore intestinale, pendant trois mois, chez des souris mâles du même âge ayant toutes le même fond génétique. La plupart d’entre-elles sont devenues diabétiques en restant maigres mais quelques-unes, toujours maigres, sont restées non-diabétiques. Pour confirmer l’hypothèse selon laquelle la flore intestinale est impliquée dans la façon dont l’organisme réagit face à un régime alimentaire riche en gras, l’équipe de recherche s’est penchée sur le profil microbien de différents types de souris (maigre-diabétique et maigre non diabétique, indiquant deux phénotypes). Ils ont montré que les bactéries de la flore intestinale n’étaient pas présentes en même quantité chez les souris, selon qu’elles étaient diabétiques ou non. Les souris maigres diabétiques sont caractérisées par une flore composée majoritairement de bactéries de type « Bacteroidetes » à la différence des souris maigres non diabétiques, caractérisées par une flore composée majoritairement de bactéries de type « Firmicutes ».

La flore intestinale est-elle la cause ou la conséquence
des maladies métaboliques ?

Pour répondre à cette question, l’équipe de Rémy Burcelin a modifié directement la flore intestinale d’un groupe de souris en ajoutant des fibres alimentaires, des gluco-oligosaccharides, à leur régime en haute teneur en graisse. « La plupart des caractéristiques physiologiques ont été modulées par l’ajout de ces fibres. Le métabolisme des souris traitées avec ces fibres est proche de celui des souris maigres et non diabétiques. Cependant, la flore intestinale des souris traitées par les fibres est devenue très différente par rapport à celle des autres phénotypes observés » précise Matteo Serino.

L’équipe de Rémy Burcelin conclut que « la flore intestinale pourrait orienter le métabolisme vers un état diabétique ou non suivant son profil. Si on ne peut pas comparer la flore bactérienne d’une souris à celle d’un homme (2% seulement de superposition), certains mécanismes inflammatoires liés à certaines bactéries, comme le Faecalibacterium prausnitzii, semblent être les mêmes. » Selon les chercheurs, les bactéries présentent dans la flore intestinale pourraient prédire la survenue du diabète. « Il est possible qu’une supplémentation en fibre, ciblant la flore intestinale, empêche l’apparition de maladies métaboliques (comme le diabète) même en cas de régime riche en graisse », ajoute Matteo Serino.

Ce projet a été subventionné en partie par le programme de recherche « Florinflam » financé par l’ANR ainsi que par le programme de recherche FLORINASH financé par le 7ème programme de la Commission européenne.
FLORINASH (Prevention and treatment of non-alcoholic fatty liver disease) est un projet coordonné par l’Inserm sous la direction de Rémy Burcelin, directeur de recherche Inserm et qui regroupe 6 partenaires dans 4 pays d’Europe.

Les dernières données sur l’espérance de vie en bonne santé dans les 27 pays de l’UE rendues publiques à Paris cette semaine

Posted on by Priscille Rivière

L’espérance de vie sans incapacité (EVSI) indique combien de temps on peut espérer vivre sans incapacité. Elle est calculée annuellement pour tous les pays de l’Union européenne depuis 2005. Ces chiffres sont rendus publics dans le cadre de la première réunion annuelle de l’Action conjointe européenne sur les espérances de vie en bonne santé (EHLEIS pour European Joint Action on Healthy Life Years), organisée à Paris ce jeudi 19 avril 2012 (ASIEM, 6 rue Albert de Lapparent – 75007 PARIS à partir de 13h30) à l’invitation du ministère français de la Santé. Cette action conjointe européenne est dirigée par la France, sa coordination a été confiée à l’Institut national de la santé et de la recherche médicale (Inserm).

En 2009 l’espérance de vie sans incapacité s’établit à 61,3 ans pour les hommes de l’Union européenne (EU27) ; ce qui représente près de 80% de leur espérance de vie à la naissance (76,7 ans). L’EVSI a atteint 62 ans pour les femmes ; ce qui représente les trois quarts de leur espérance de vie à la naissance (82,6 ans).

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LES VALEURS DE 2010 POUR LES HOMMES

En 2010, c’est la Suède qui a l’espérance de vie la plus longue (79,6 ans) pour les hommes de l’Union européenne et la Lituanie la plus courte (68 ans) ; ce qui représente un écart de près de 12 années d’espérance de vie (EV) à la naissance entre ces deux pays. C’est toujours la Suède qui a, cette année-là, l’EVSI la plus longue (71,7 ans) et la République slovaque l’EVSI la plus courte (52,3 ans) ; l’écart de EVSI atteignant près de 20 années entre ces deux pays. Et c’est encore en Suède que la proportion des années vécues sans incapacité (EVSI/EV) atteint son maximum en 2010 : 90% de l’espérance de vie est vécue sans limitations dans les activités usuelles. A l’opposé, c’est en République slovaque que cette proportion atteint son minimum (73%) soit un écart de 17points. Ce premier résultat, observé chez les hommes, suggère que plus l’espérance de vie est longue plus la proportion vécue sans incapacité est grande.

Toutefois sur la très courte période 2008-2010, c’est la Lituanie qui voit son EVSI augmenter le plus, près de 3 années, alors que ce sont les Pays-Bas qui, à l’inverse, affichent la plus forte baisse (-1,3 années). Il y a donc aussi des tendances à la convergence des espérances de santé en Europe puisque l’écart entre la Lituanie et les Pays-Bas s’est réduit de plus de 4 années en à peine 3 ans.

DE MEILLEURS RÉSULTATS POUR LES FEMMES

En 2010, la France et l’Espagne ont l’espérance de vie la plus longue (85,3 ans) pour les femmes de l’Union européenne et la Bulgarie la plus courte (77,4 ans) ; ce qui représente un écart de près de 8 années d’espérance de vie (EV) à la naissance entre ces pays. Malte a l’EVSI la plus longue (71,6 ans) pour les femmes et la République slovaque l’EVSI la plus courte (52,1 ans) ; l’écart d’EVSI atteint, comme pour les hommes, près de 20 années entre ces deux pays. Cependant c’est en Bulgarie que la proportion des années vécues sans incapacité (EVSI/EV) atteint son maximum pour les femmes en 2010 : 87% de l’espérance de vie est vécue sans limitations dans les activités usuelles. A l’opposé, c’est en République slovaque, comme pour les hommes, que cette proportion atteint son minimum (66%) soit un écart de 21 points. Les résultats pour la Bulgarie illustrent un autre cas de figure, où une courte espérance de vie, combinée à une faible déclaration de limitations dans les activités usuelles, conduit à une grande proportion de l’espérance de vie apparemment libre de toute incapacité.

Sur la très courte période 2008-2010, c’est toujours la Lituanie qui voit son espérance de vie sans incapacité (EVSI) augmenter le plus (2,4 années), confirmant l’observation faite chez les hommes, alors que c’est la Finlande qui cette fois affiche la plus forte baisse (-1,7 années). Il y a donc aussi chez les femmes européennes des tendances à la convergence des espérances de santé.

ECARTS ENTRE LES HOMMES ET LES FEMMES

Alors que l’écart d’espérance de vie (EV) entre les hommes et les femmes atteint près de 6 années (5,9 ans) dans l’Union européenne en 2009, l’écart d’espérance de vie sans incapacité (EVSI) atteint à peine une demie année (0,7 an). Si bien que la proportion des années vécues sans incapacité est inférieure de 5 points (-4.9) chez les femmes en comparaison avec les hommes (75% versus 80%).

En 2010, c’est en Lituanie que l’écart d’espérance de vie entre les hommes et les femmes est le plus important (10,9 années) et en Suède qu’il est le plus faible (4 années). C’est aussi en Lituanie que l’écart d’EVSI est le plus important (4,6 années) mais c’est en République slovaque, cette fois, qu’il est le plus faible (0,2 année). C’est au Portugal que l’écart dans la proportion des années libre d’incapacité (EVSI/EV) est le plus grand (près de 9 points) et en Bulgarie que cet écart est le plus faible (environ 3 points). Mais dans tous les cas de figure observés, les femmes européennes vivent plus longtemps que les hommes et passent une plus grande proportion de leur vie avec des incapacités. Par contre, les écarts d’espérance de vie sans incapacité (EVSI) sont beaucoup plus réduits et dans 7 cas sur 27 (chiffres de 2009), les hommes ont une espérance de vie sans incapacité (EVSI) légèrement supérieure à celles des femmes. C’est le cas en 2009 de la Belgique, du Danemark, de l’Italie, des Pays bas, du Portugal, de l’Espagne et de la Suède, soit un nombre significatif des pays de l’Europe de l’ouest.

LE CAS DE LA FRANCE

La France, qui affiche l’espérance de vie la plus longue pour les femmes en 2010 comme en 2009 occupe la 10ème place en terme d’EVSI, illustrant ainsi un cas de figure où longue vie ne coïncide pas avec une faible déclaration de limitations dans les activités usuelles. Les hommes français occupent respectivement la 8ème et 11ème place, sur 27, en termes de longévité et d’espérance de vie sans incapacité avec les valeurs de 2009.

L’espérance de vie sans incapacité (EVSI) est un indicateur important des politiques européennes. L’EVSI a été choisi dans le cadre de la stratégie de Lisbonne (2000-2010) pour apprécier la qualité de la vie et l’état de santé fonctionnel des européens. Elle fait partie des indicateurs de santé de la Communauté européenne (ECHI) et a, en outre, été sélectionnée pour fixer l’objectif fondamental du premier partenariat de l’Union de l’innovation (composante recherche et développement de la nouvelle stratégie Europe 2020) : partenariat Vieillissement actif et en bonne santé ; à savoir augmenter de 2 années le nombre des années vécues sans incapacité (HLY) dans l’Union européenne d’ici à 2020. L’EVSI est obtenue en décomposant l’espérance de vie en deux espérances de santé, avec et sans incapacité, grâce à l’introduction de la prévalence de l’incapacité observée en population générale dans le calcul de l’espérance de vie. Dans le cas de l’indicateur européen, la prévalence de l’incapacité provient de l’enquête annuelle EU-SILC dont la réalisation est coordonnée par EUROSTAT. La prévalence de l’incapacité est mesurée au travers des réponses à une question générale sur les limitations d’activité connue sous le nom de GALI : Dans quelle mesure avez-vous été limité(e) depuis au moins 6 mois, à cause d’un problème de santé, dans les activités que les gens font habituellement ? EUROSTAT calcule et diffuse l’EVSI comme il le fait pour tous les indicateurs des politiques européennes. L’objectif est de fournir l’année t (i.e., 2012) l’EVSI de l’année t-2 (i.e., 2010). EHLEIS effectue des calculs en parallèle et confronte ses résultats avec ceux d’EUROSTAT. L’Action conjointe européenne, soutenue et supervisée par la Commission européenne, diffuse largement les résultats obtenus (country reports, sites web dédiés, Wikipédia, etc.), encourage une bonne interprétation des EVSI (training material and interpretation guide), promeut leur utilisation dans les politiques socio-économiques et surtout produit des analyses scientifiques sur les tendances et les écarts observés : déterminants, causes et mécanismes.

Un nouvel espoir dans la lutte contre la tuberculose : une souche atténuée de Mycobacterium tuberculosis offre une meilleure protection que le BCG chez la souris

Posted on by Priscille Rivière

Des équipes de chercheurs de l’Institut Pasteur et de l’Inserm, en collaboration avec une équipe de l’Université de Pise, viennent de déterminer le rôle essentiel de certaines protéines dans la virulence de la mycobactérie responsable de la tuberculose, Mycobacterium tuberculosis. Ils ont réussi à créer une souche atténuée de cette mycobactérie, qui offre une protection plus importante contre la tuberculose que le BCG chez la souris. Cette découverte représente une avancée majeure pour les recherches visant à développer un vaccin plus efficace contre cette maladie. Cette étude est publiée aujourd’hui dans la revue Cell Host & Microbe.

© Institut Pasteur – Photo de tissus pumoniares infectés par  Mycobacterium tuberculosis (en rose)

La tuberculose est l’une des maladies les plus répandues au monde. Elle est due à une infection par la mycobactérie Mycobacterium tuberculosis, touchant un tiers de la population mondiale. Selon l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS), en 2010, 8,8 millions de personnes ont développé la tuberculose et 1,4 million de personnes en sont mortes. Ainsi, M. tuberculosis reste à ce jour l’un des pathogènes les plus virulents et les plus dangereux pour l’homme. Malgré son efficacité chez l’enfant, le BCG ne protège pas suffisamment l’adulte contre la tuberculose pulmonaire. Cette forme de tuberculose est particulièrement contagieuse, d’où la nécessité de mettre au point un vaccin plus efficace pour combattre cette maladie.

Une étude réalisée par des équipes de l’Institut Pasteur et de l’Inserm, coordonnées par le Dr Laleh Majlessi(1) et le Pr Claude Leclerc (2) (Institut Pasteur/Inserm), en collaboration avec le Dr Roland Brosch (Institut Pasteur) et le Dr Daria Bottai (Université de Pise), révèle qu’une partie du génome de M. tuberculosis peut être modifiée afin d’obtenir une souche non virulente de cette bactérie chez la souris. La mycobactérie ainsi atténuée procure une protection significative contre le développement d’une tuberculose.

Les chercheurs ont réussi, dans la souche mutée, à bloquer la production et le transport de certaines protéines, appelées PE/PPE (3), associées à une région particulière du génome de la mycobactérie, l’appareil de sécrétion ESX-5 qui est présent dans toutes les souches virulentes de mycobactéries. Ils ont constaté que les souris infectées par cette souche atténuée ne développent pas la tuberculose. De ce fait, ils ont démontré que les protéines PE/PPE produites par l’appareil ESX-5 jouent un rôle essentiel dans la virulence de M. tuberculosis.

Par ailleurs, les chercheurs ont établi que les souris immunisées par la souche atténuée sont protégées très efficacement contre l’infection par M. tuberculosis. Cette protection est corrélée à la réponse immunitaire spécifique d’autres protéines PE/PPE encore présentes dans cette souche. Ainsi, les chercheurs ont prouvé que la souche mutée de M. tuberculosis est un candidat vaccin sérieux contre la tuberculose, qui provoque une réaction immunitaire plus forte que le BCG chez la souris.

Cette découverte majeure ouvre de nouvelles perspectives pour la mise au point d’un vaccin plus efficace contre les différentes pathologies provoquées par M. tuberculosis, notamment contre la tuberculose pulmonaire de l’adulte. De nombreuses études seront nécessaires avant qu’une application soit envisageable chez l’homme. La prochaine étape, pour les chercheurs de l’Institut Pasteur et de l’Inserm, sera la création d’une souche dans laquelle une mutation supplémentaire pourrait être introduite afin de lui assurer une totale innocuité, en vue de pratiquer des essais chez l’homme.

Notes

(1) Dr Laleh Majlessi, unité de Régulation immunitaire et Vaccinologie (Institut Pasteur / Inserm U1041)
(2) Pr Claude Leclerc, chef de l’unité de l’unité de Régulation immunitaire et Vaccinologie (Institut Pasteur / Inserm U1041)
(3) Les gènes codant les protéines PE/PPE appartiennent à deux grandes familles uniques aux mycobactéries, et représentent presque 10% du génome de M. tuberculosis

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