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Année : 2022

Kétamine et dépression : un mécanisme de l’effet antidépresseur dévoilé

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La dépression est le trouble psychiatrique le plus fréquent. Crédits : Adobe Stock

Des chercheurs et chercheuses de l’Inserm, du CNRS, de Sorbonne Université et médecins de l’AP-HP à l’Institut du Cerveau ont identifié l’un des mécanismes d’action de la kétamine qui permet d’expliquer ses effets antidépresseurs. L’équipe a testé ce traitement innovant, utilisé habituellement comme anesthésique, chez des patients atteints de dépression résistante d’intensité sévère. Grâce à la kétamine, ces derniers présentaient une capacité accrue à dépasser les croyances négatives qu’ils ont sur eux-mêmes et sur le monde – qui constituent un des symptômes de la maladie – lorsque des informations positives leurs étaient présentées. Ces résultats, publiés dans la revue JAMA Psychiatry, ouvrent de nouvelles pistes thérapeutiques dans la prise en charge des troubles de l’humeur résistants aux antidépresseurs.

La dépression est le trouble psychiatrique le plus fréquent : on estime que 5 à 15 % de la population française fera un épisode dépressif caractérisé au cours de sa vie. Toutes les tranches d’âge et tous les milieux sociaux sont touchés.

La maladie se caractérise par une tristesse et une perte des sensations hédoniques ne s’améliorant pas lors de l’expérience d’événements positifs. Les patients déprimés développent progressivement des croyances négatives sur eux-mêmes, le monde et le futur, évoluant parfois vers des idées suicidaires. Ces croyances négatives demeurent même lorsque le patient reçoit des informations positives.

Environ un tiers des personnes souffrant de dépression ne répondent pas aux antidépresseurs les plus couramment prescrits, conduisant au diagnostic de dépression résistante au traitement (TRD). Pour ces personnes, la recherche de nouveaux traitements efficaces une priorité.

La kétamine, un anesthésique couramment utilisé, a montré un effet sur la dépression résistante. Alors que les traitements antidépresseurs classiques mettent du temps avant d’agir (en moyenne trois semaines), la kétamine entraine un effet antidépresseur rapide, seulement quelques heures après son administration. Les mécanismes associés à cet effet antidépresseur d’action rapide sont encore méconnus.

Dans le but d’identifier ces mécanismes, le Dr. Hugo Bottemanne et l’équipe de recherche codirigée à l’Institut du Cerveau par le Pr. Philippe Fossati et la Dr Liane Schmidt, chercheuse Inserm, ont coordonné une étude clinique portant sur 26 patients résistants aux antidépresseurs (TRD) et 30 sujets contrôle.

Dans le protocole proposé, les patients et les sujets sains devaient d’abord estimer la probabilité de survenue dans leur vie de 40 évènements « négatifs » (par exemple, avoir un accident de voiture, être atteint d’un cancer, ou perdre son portefeuille).

Après avoir été informés des risques réels de leur survenue dans la population générale, patients et sujets sains étaient à nouveau interrogés pour estimer la probabilité que ces évènements surviennent dans leur vie. L’équipe de recherche s’est intéressée à la mise à jour des croyances face aux informations que les participants avaient reçues. Elle a montré que les sujets sains avaient tendance à mettre davantage à jour leurs croyances initiales après avoir reçu des informations factuelles et positives, ce qui n’était pas le cas dans la population de patients déprimés.

Dans la suite de l’étude, les patients TRD ont reçu trois administrations de kétamine à une posologie subanesthésique (0.5 mg/kg en 40 minutes) en une semaine. Seulement quatre heures après la première administration, la capacité des patients à mettre à jour leurs croyances face à des informations positives était accrue. Ils devenaient moins sensibles aux informations négatives, et retrouvaient une capacité à mettre à jour leurs connaissances comparable à celle des sujets témoins.

Par ailleurs, l’amélioration des symptômes dépressifs après le traitement par kétamine était prédite par ces changements dans la mise à jour des croyances, suggérant qu’il y aurait un lien entre l’amélioration clinique et les modifications de ce mécanisme cognitif. « Autrement dit, plus la capacité de mise à jour des croyances des patients était augmentée, plus l’amélioration des symptômes était importante », expliquent les chercheurs.

En conclusion, dans cette étude, les patients atteints de dépression résistante aux antidépresseurs présentent une diminution significative de leurs symptômes et deviennent plus réceptifs aux expériences « positives » après une semaine de traitement à la kétamine.

Ces travaux mettent pour la première fois en évidence un mécanisme cognitif potentiellement impliqué dans la temporalité d’action précoce de la kétamine. Ils ouvrent la voie vers de nouvelles recherches de thérapies antidépressives modulant les mécanismes de mise à jour des croyances.

Immunothérapie et cancer : la découverte d’un biomarqueur soluble dans le sang fait avancer la thérapie personnalisée

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Interaction entre une cellule tumorale exprimant CD70 et un lymphocyte T-CD27 à partir d’une biopsie d’un patient atteint de cancer du rein. © Professeur Eric Tartour – Université Paris Cité

En moins de dix ans, l’immunothérapie a considérablement progressé au point de constituer aujourd’hui une indication thérapeutique dans plus d’une vingtaine de cancers. L’équipe de recherche dirigée par le Pr Eric Tartour, au PARCC (UMR-S 970 Université Paris Cité, Inserm, Hôpital Européen Georges Pompidou – AP-HP), conduit ses recherches en immunothérapie sur le cancer du rein. Dans ses récents travaux, l’équipe a mis en évidence, non seulement l’existence d’un mécanisme qui permet à certaines cellules tumorales dérivées du cancer du rein de survivre à l’action du système immunitaire mais également l’existence d’un biomarqueur soluble dans le sang, CD27, caractéristique de certaines formes de cancer. Ces travaux ont été publiés dans la revue Clinical Cancer Research et ont donné lieu au dépôt de deux brevets.

Ces dix dernières années la recherche a permis de grandes avancées dans le domaine de l’immunothérapie[1] au point que cette approche complète aujourd’hui l’arsenal thérapeutique disponible en cancérologie dans plus d’une vingtaine de cancer. Pour preuve, seul ou associé à un traitement anti-angiogénique, l’immunothérapie est désormais le traitement de première ligne dans le cas de cancer du rein.

L’équipe de recherche dirigée par le Pr E. Tartour s’intéresse au cancer du rein qui est particulièrement sensible à l’immunothérapie. Aujourd’hui, plusieurs traitements d’immunothérapie sont disponibles pour ce cancer mais encore faut-il pouvoir personnaliser le traitement en proposant celui le plus adapté à chaque forme de cancer. Pour cela, il est indispensable de caractériser de façon approfondie la cellule tumorale et son microenvironnement, composé en partie de cellules immunitaires. Cette identification passe par celle d’un ou plusieurs biomarqueurs (protéine, gène, mutation dans un gène…) spécifiques et donc caractéristiques de chaque forme de cancer. La plupart des biomarqueurs sont identifiés à partir de biopsies réalisées dans la tumeur, ce qui reste un acte médical invasif. L’équipe du Pr E. Tartour, a justement cherché à identifier des biomarqueurs détectables dans le sang grâce à une simple prise de sang et ce, à un stade le plus précoce possible de la maladie.

L’équipe a montré que, dans la tumeur du rein, les cellules tumorales étaient au contact de certaines cellules immunitaires ce qui inhibait la fonction de ces dernières et constituait donc un mécanisme d’échappement de la tumeur au système immunitaire. Plus précisément, ils ont mis en évidence la présence, dans les cellules tumorales, d’une molécule, CD70, qui se lie avec une molécule, CD27, présente sur les cellules immunitaires et particulièrement les lymphocytes T. Quand cette interaction se met en place, les lymphocytes T meurent par apoptose (mécanisme de mort cellulaire) et donc le système immunitaire n’agit plus contre la tumeur.

En mourant, les lymphocytes T libèrent la molécule CD27 sous forme soluble dans le sang. L’équipe du Pr E. Tartour a démontré qu’il y avait un lien étroit entre la présence de CD27 soluble dans le sang et l’interaction entre les cellules tumorales et les lymphocytes T. Elle a également démontré, de manière rétrospective grâce à l’étude de cohortes de biopsies de tumeurs et de plasmas humains, que la présence de CD27 soluble à des taux élevés dans le sang était associée à une mauvaise réponse des patients à l’immunothérapie puisque leurs lymphocytes T, cibles de l’immunothérapie, sont mourants. Ces résultats, publiés dans la revue Clinical Cancer Research, ont donné lieu au dépôt d’un 1er brevet.

Désormais l’équipe s’intéresse au mécanisme amont d’interaction entre CD27 et CD70, interaction délétère puisqu’à l’origine de la mort des lymphocytes T et donc de l’inhibition du système immunitaire. Pourquoi ne pas tenter de bloquer cette interaction par une approche thérapeutique adaptée ? Tel est le questionnement au cœur de leurs travaux pré-cliniques en cours et qui ont, eux aussi, donné lieu au dépôt d’un 2e brevet.

Le Pr E. Tartour se réjouit que ce projet de recherche translationnelle avec des applications cliniques réelles ait été co-porté par Université Paris Cité et l’Inserm transfert, ce qui a permis de bénéficier d’un financement IdEx dans le cadre de l’appel à manifestation d’intérêt (AMI) « Pré-Maturation » d’Université Paris Cité. Cet AMI vise à accompagner les acteurs de la recherche dans leurs projets de transfert technologique et de propriété intellectuelle à valeur marchande vers le monde socio-économique. Ce travail a également bénéficié de l’aide de la plateforme « Cytometry andBiomarkers UtechS » de l’Institut Pasteur.

L’ensemble des travaux et résultats déjà obtenus pourraient intéresser d’autres types de cancers dont les tumeurs expriment, elles aussi, la molécule CD70. Désormais, l’équipe va travailler avec un industriel pour les prochains essais cliniques de façon à tester, de façon prospective, le biomarqueur pour ensuite pouvoir proposer le traitement le mieux adapté au patient selon la forme de cancer qu’il développe.

[1] L’immunothérapie consiste à stimuler, par diverses techniques, le système immunitaire du patient pour que l’organisme se défende seul et ainsi éviter, lorsque c’est possible, de recourir à des traitements lourds aux effets secondaires notables comme la chimiothérapie.

Nouvelles pistes pour réduire les complications à long terme chez les enfants nés prématurés

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Certains neurones à GnRH (vert) expriment la NOS1 (rouge) au cours de leur migration du nez vers le cerveau pendant la vie fœtale. Les cellules doublement marquées GnRH + NOS1 apparaissent en jaune. © Vincent Prévot/Inserm

Les enfants nés prématurément ont un risque plus élevé de souffrir de troubles cognitifs et sensoriels mais aussi d’infertilité à l’âge adulte. Dans une nouvelle étude, une équipe de chercheurs et chercheuses de l’Inserm, du CHU de Lille et de l’Université de Lille, au sein du laboratoire Lille neuroscience et cognition, soulève des pistes intéressantes pour améliorer leur pronostic. En menant des travaux sur une maladie rare appelée hypogonadisme hypogonadotrope congénital, les scientifiques ont en effet découvert le rôle clé d’une enzyme et le potentiel thérapeutique du neurotransmetteur qu’elle synthétise – le monoxyde d’azote – pour réduire le risque de complications à long terme en cas de prématurité. Les résultats sont décrits dans Science Translational Medicine. L’équipe de recherche a par ailleurs lancé un essai clinique au CHU de Lille en partenariat avec un hôpital d’Athènes (Grèce) pour aller plus loin et mesurer l’effet du monoxyde d’azote chez des enfants prématurés.

L’hypogonadisme hypogonadotrope congénital est une maladie rare qui se caractérise par un retard pubertaire ou une absence complète de puberté à l’adolescence, entraînant une infertilité. Certaines formes de la maladie sont dues à un défaut de production de l’hormone GnRH, qui est produite dans le cerveau et qui contrôle à distance, via différents intermédiaires, le développement et le fonctionnement des gonades mâles et femelles.

L’équipe de Vincent Prévot, directeur de recherche Inserm, est spécialiste des dialogues entre le cerveau et le reste de l’organisme.

Les scientifiques se sont ici intéressés à un neurotransmetteur régulant l’activité des neurones à GnRH, le monoxyde d’azote, et plus particulièrement à l’enzyme qui le synthétise, appelée NOS1.

« Le monoxyde d’azote supprime l’activité électrique des neurones à GnRH et module la libération de cette hormone, il n’était donc pas exclu qu’un défaut de fonctionnement de NOS1 soit à l’origine de cas d’hypogonadisme hypogonadotrope congénital », explique Vincent Prévot, coordinateur principal de cette étude.

Pour aller plus loin, son équipe a collaboré avec un laboratoire de Lausanne (Suisse) disposant d’une cohorte de 341 patients atteints de cette maladie. À partir d’échantillons d’ADN, ils ont recherché la présence de mutations rares sur le gène codant l’enzyme NOS1 et en ont trouvé cinq différentes qui pouvaient expliquer la maladie. Certains des individus concernés présentaient, en plus des problèmes de fertilité, des troubles sensoriels et cognitifs (perte d’audition ou d’odorat ou encore déficience intellectuelle).

Une application dans le contexte de la prématurité ?

L’étape suivante de l’étude a consisté à développer un modèle de souris déficientes en NOS1[1] pour mieux comprendre le rôle de cette enzyme. Les chercheurs ont retrouvé les problèmes de puberté, ainsi que des altérations sensorielles et neurologiques, telles qu’observées chez l’humain dans l’hypogonadisme hypogonadotrope congénital. Ils ont également constaté une exacerbation de la minipuberté chez ces animaux. La minipuberté survient chez tous les mammifères, juste après la naissance (entre un et trois mois chez l’humain), et déclenche une première activation par le cerveau de l’axe contrôlant la reproduction avant la « vraie » puberté à l’adolescence.

Les chercheurs ont ici constaté que le pic d’hormone sexuelle associé à cette minipuberté était deux fois plus important chez les souris déficientes en NOS1.

« Cela nous a interpellé car les nourrissons nés prématurément présentent également fréquemment une minipuberté plus intense que la normale. Et plus la prématurité est importante, plus le risque de complications neurosensorielles et mentales à l’âge adulte l’est aussi », rappelle Konstantina Chachlaki, chercheuse Inserm, première auteure de l’étude.

Forts de ces observations, les chercheurs ont testé l’administration de monoxyde d’azote chez les souris déficientes en NOS1 juste après leur naissance, pendant la période de minipuberté. Ils ont alors constaté la réversion de l’ensemble des symptômes développés par ces souris : les problèmes de puberté et les troubles sensoriels et neurologiques disparaissaient et ce, à long terme, pour le restant de leur vie.

Un essai clinique en cours

Ces résultats prometteurs pourraient permettre d’améliorer la prise en charge des enfants prématurés. Il se trouve que le monoxyde d’azote est également administré à certains enfants nés prématurément pour faciliter l’ouverture des bronches en cas de difficultés respiratoires.

« Face à cette concordance d’observations et de pratiques, nous avons décidé de mettre en place un essai clinique pour tester l’effet du monoxyde d’azote chez des enfants prématurés en étudiant les paramètres reproductifs et neurosensoriels », expliquent Vincent Prévot et Konstantina Chachlaki, qui coordonnent ensemble le projet européen miniNo dédié à étudier le rôle de la minipuberté chez les enfants nés prématurés. « L’administration de monoxyde d’azote à la naissance pourrait réduire le risque de complications reproductives, sensorielles et intellectuelles chez les enfants nés prématurément. C’est ce que nous allons tenter de vérifier après avoir fait ces découvertes étonnantes chez la souris », poursuivent-ils.

L’essai miniNO a été lancé au CHU de Lille en partenariat avec un hôpital d’Athènes (Grèce). L’objectif est de vérifier si les enfants bénéficiant de ce traitement ont une minipuberté puis une puberté normales et s’ils développent moins de complications sensorielles et neurologiques, par rapport à des enfants prématurés n’ayant pas reçu de monoxyde d’azote à la naissance.  L’objectif de l’essai clinique est d’inclure 120 patients sur les deux sites en 24 mois (Athènes et Lille).

[1] C’est-à-dire pour lesquelles le gène codant pour l’enzyme NOS1 était désactivé.

AVC : nouvelles perspectives d’innovation thérapeutique et de prédiction de risques

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L’AVC est la deuxième cause de décès dans le monde. © Adobe Stock

Une grande étude génomique internationale sur les accidents vasculaires cérébraux (AVC) a permis de révéler de nouveaux gènes impliqués dans la genèse de cette maladie. Cette étude fournit des informations importantes pour prédire le risque génétique d’AVC, notamment pour la première fois dans des populations d’ascendance non européenne. Elle permettra, à terme, de développer des approches personnalisées pour la prévention et le développement thérapeutique. Les résultats de cette étude génomique sur les AVC, la plus grande réalisée à ce jour et portée par des chercheurs de l’université de Bordeaux, de l’Inserm et du CHU de Bordeaux, ont été publiés en ligne dans la revue Nature.

L’AVC est la deuxième cause de décès dans le monde, responsable d’environ 12 % du nombre total de décès et un contributeur majeur aux années de vie perdues ou vécues avec une incapacité. L’incidence et la gravité des AVC sont particulièrement élevées dans les pays à revenu faible ou intermédiaire, où surviennent 70 % de l’ensemble des décès par AVC. Il est donc extrêmement important d’adopter une perspective globale dans la recherche visant à améliorer la prévention et le traitement de cette maladie.

L’étude, publiée aujourd’hui dans Nature, a été réalisée sur des échantillons d’ADN de près de 200 000 patients victimes d’AVC et environ 2 millions d’individus témoins d’origines géographiques très diverses. Les participants étaient d’ascendance européenne, asiatique de l’Est et du Sud, africaine et latino-américaine (un tiers des patients victimes d’AVC n’étaient pas européens). Ils sont issus de nombreuses cohortes et biobanques hospitalières et populationnelles, ainsi que de cinq essais cliniques.

Des cibles médicamenteuses prometteuses

Cette recherche révèle de nouveaux gènes impliqués dans la genèse des AVC de façon causale les mettant en évidence comme des cibles médicamenteuses potentielles en vue de prévenir ou traiter les AVC. Elle a été menée par des membres du consortium GIGASTROKE, impliquant des réseaux internationaux et des chercheurs de plus de 20 pays, et a été co-dirigée par deux centres de recherche de l’université de Bordeaux et de l’Université LMU de Munich (Allemagne).

« La contribution de participants d’ascendances ethniques diverses a été d’une importance primordiale, améliorant notre capacité à détecter de nouvelles associations génétiques, affinant notre compréhension de leur signification biologique, et améliorant la transférabilité des outils génétiques de prédiction de risque d’une ascendance ethnique à l’autre », explique Stéphanie Debette, professeur d’épidémiologie et neurologue à l’université de Bordeaux, à l’Inserm et au CHU de Bordeaux, directrice du centre de recherche Bordeaux Population Health et principale autrice de cette étude.

Décryptage d’un mécanisme favorisant l’infection par le cytomégalovirus chez la femme enceinte

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Très répandu dans la population humaine et la plupart du temps inoffensif, le cytomégalovirus devient très dangereux pour le fœtus lorsqu’il est contracté durant une grossesse. © AdobeStock

Très répandu dans la population humaine et la plupart du temps inoffensif, le cytomégalovirus devient très dangereux pour le fœtus lorsqu’il est contracté durant une grossesse. Pourtant, les mécanismes de cette infection congénitale sont encore assez peu compris. Pour la première fois, des scientifiques de l’UT3 – Paul Sabatier, de l’Inserm et du CNRS à l’Institut toulousain des maladies infectieuses et inflammatoires (Infinity), sous la responsabilité de Cécile Malnou, maître de conférences UT3, en collaboration avec plusieurs autres laboratoires français1, ont observé en détail un nouvel aspect de l’infection impliquant des médiateurs placentaires encore inexplorés : les vésicules extracellulaires. Leur étude est publiée dans la revue scientifique Viruses.

L’infection par le cytomégalovirus humain (hCMV) est un problème majeur pendant la grossesse, affectant 1% des naissances dans les pays occidentaux. Ce virus, présent chez environ 50% dans la population, est responsable d’infections le plus souvent bénignes, mais qui peuvent être dramatiques pour le fœtus lorsqu’il est contracté au cours de la grossesse. Malgré les nombreuses recherches menées jusqu’à présent, la physiopathologie de cette infection congénitale reste mal comprise.

Depuis quelques années, de plus en plus de travaux ont souligné le rôle clé tout au long de la grossesse de petites vésicules extracellulaires (sEV pour small extracellular vesicles) produites par le placenta. Ces vésicules sont synthétisées par quasiment tous les types cellulaires en conditions physiologiques et pathologiques et sont sécrétées dans le milieu extracellulaire, où elles peuvent voyager sur de très longues distances et être captées par d’autres cellules receveuses. Elles jouent notamment des rôles importants dans la communication intercellulaire en transportant des molécules variées.

La nouvelle étude publiée dans Viruses vient apporter un éclairage nouveau sur le cytomégalovirus humain. Pour la première fois, l’impact de son infection sur la composition protéique et sur la fonction des sEV a été examiné dans différents modèles placentaires humains.

« Nous avons observé que l’infection des cellules placentaires altérait la composition en protéines des sEV sécrétées, les orientant vers un potentiel phénotype proviral », détaille Cécile Malnou, co-cheffe d’équipe à Infinity et responsable du projet de recherche.

Des études fonctionnelles réalisées in vitro ont confirmé la capacité des sEV produites par les cellules placentaires infectées à faciliter une future infection de cellules fœtales receveuses naïves (c’est à dire des cellules n’ayant pas été en contact avec le hCMV auparavant). C’était particulièrement le cas des cellules souches neurales humaines. Autrement dit, une fois infectées par le cytomégalovirus, les cellules placentaires infectées, via la production des sEV, « préparent » le terrain pour faciliter la dissémination du virus.

L’étude suggère que les sEV placentaires sont des acteurs importants de la physiopathologie de l’infection congénitale par le hCMV, qui pourraient jouer un rôle dans la transmission materno-fœtale du virus.

« Nous allons désormais tenter d’observer si nos résultats sont similaires in vivo, notamment avec des sEV issues de liquide amniotique », conclut Cécile Malnou, « s’ils sont corroborés, cela ouvrirait des possibilités inédites pour utiliser ces sEVs en tant qu’outils pour pronostiquer les conséquences de l’infection par le hCMV sur le fœtus en cours de grossesse ».

1 : Les unités de recherche ayant contribué à cette étude sont : Infinity (UT3/INSERM/CNRS), l’Institut de pharmacologie et de biologie structurale (UT3/CNRS), l’unité Physiopathologie et pharmacotoxicologie placentaire humaine : microbiote pré et post natal (3PHM – UMR-S 1139 – INSERM), l’Institut des cellules souches pour le traitement et l’étude des maladies monogéniques (I-STEM – Inserm/Université d’Evry/AFM-Téléthon/Université Paris-Saclay), le Centre d’épidémiologie et de recherche en santé des populations de Toulouse (CERPOP – UT3/INSERM), le laboratoire Développement embryonnaire, fertilité et environnement (DEFE – UT3/UM/INSERM). Ont également contribué le CHU de Toulouse avec le Laboratoire de virologie, le Service de néonatalogie et le Service de diagnostic prénatal, ainsi que l’Infrastructure nationale de protéomique, l’Institut Curie et l’Université Paris Cité.

Maladie de Huntington : restaurer la transmission neuronale à la naissance pourrait prévenir l’apparition de la maladie à l’âge adulte

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Neurones pyramidaux du cortex à 21 jours après la naissance dont l’activité et la morphologie sont similaires chez les souris contrôles et modèles de la maladie de Huntington alors qu’une semaine après la naissance des altérations sont observées. © Barbara Yal Braz (BY Braz)

Si les symptômes de la maladie de Huntington se manifestent généralement entre 30 et 50 ans, des travaux ont montré que la maladie impactait le développement cérébral dès le stade embryonnaire. Une équipe de chercheuses et chercheurs de l’Inserm et de l’Université Grenoble Alpes, au sein du Grenoble Institut des Neurosciences, a mis en évidence, chez la souris, un impact de la maladie sur la qualité de la transmission nerveuse dans certains neurones très tôt après la naissance avec des conséquences anatomiques et comportementales. Ces travaux à paraître dans Science montrent aussi l’intérêt d’un traitement précoce avec une molécule favorisant la transmission nerveuse, qui restaure les défauts néonataux observés et retarde l’apparition de la maladie à l’âge adulte. Ils ouvrent ainsi de nouvelles pistes de recherche sur la prise en charge thérapeutique de la maladie de Huntington chez l’humain.

La maladie de Huntington est une maladie génétique rare et héréditaire du système nerveux central qui se manifeste par des troubles psychiatriques, cognitifs et moteurs qui s’aggravent progressivement. Elle est due à la mutation du gène codant pour une protéine nommée « huntingtine », essentielle au bon fonctionnement des neurones. La maladie se déclenchant tardivement – habituellement entre les âges de 30 et 50 ans, l’impact de la mutation de la huntingtine sur le neurodéveloppement pré- et postnatal a été jusqu’à présent peu étudié.

En 2020, Sandrine Humbert, directrice de recherche Inserm, a codirigé des travaux mettant en évidence des anomalies cérébrales dans des cerveaux d’embryons humains porteurs de la mutation responsable de la maladie de Huntington. Plusieurs fonctions régulées par l’activité neuronale apparaissaient impactées, suggérant une altération de la transmission nerveuse.

Forte de ces observations, l’équipe de Sandrine Humbert au Grenoble Institut des Neurosciences (Inserm/Université Grenoble-Alpes) s’est intéressée à la mise en place des circuits neuronaux et aux comportements cognitifs et sensori-moteurs chez des souriceaux modèles de la maladie de Huntington.

Les chercheuses et chercheurs ont observé différentes altérations chez les souriceaux Huntington : les neurones pyramidaux (voir encadré) de leur cortex cérébral présentaient des défauts morphologiques et de transmission synaptique, associés à des altérations du comportement. Toutefois, après 21 jours de vie, ils retrouvaient une physiologie et une morphologie apparemment similaires à celle des souris saines.

« Ces observations témoignent, dans la maladie de Huntington, de l’altération précoce de la transmission excitatrice des neurones pyramidaux, précise Sandrine Humbert, mais cette déficience temporaire est corrigée pendant le premier mois de vie. »

Pour autant ces compensations ne fonctionneraient qu’un temps puisqu’à partir de 4 à 5 semaines les souris Huntington développent certains signes de la maladie.

À propos des neurones pyramidaux

Ces neurones jouent un rôle majeur dans le contrôle des mouvements volontaires. Ils tiennent leur nom de leur corps triangulaire d’où partent de longues et nombreuses ramifications (appelées « dendrites ») leur donnant une forme rappelant un arbre (d’où l’expression « arbre dendritique ») et qui leur permet de recevoir des signaux excitateurs. À leur base, un long prolongement appelé « axone », permet de transmettre l’information nerveuse à d’autres neurones par son extrémité appelée « synapse ».

Les scientifiques ont ensuite émis l’hypothèse qu’une restauration des défauts transitoires observés au cours de la première semaine de vie pourrait influencer l’apparition de la maladie à l’âge adulte. Pour vérifier cette supposition, ils ont utilisé une molécule thérapeutique de la classe des ampakines, le CX516, connue pour faciliter la transmission nerveuse. Ce traitement néonatal a permis de restaurer l’activité neuronale et les capacités cognitives et sensori-motrices des souriceaux Huntington, et surtout, il les a empêchés de développer les signes caractéristiques de la maladie à l’âge adulte.

« Ces travaux montrent une altération précoce de la transmission nerveuse et de la morphologie des neurones du cortex cérébral dans la maladie de Huntington, associée à des altérations de comportements cognitif et moteur, précise Sandrine Humbert.  Contrecarrer ces déficits temporaires par traitement avec une ampakine au cours de la première semaine postnatale exerce des effets bénéfiques durables chez la souris, puisque les adultes ne développent pas la maladie », ajoute-t-elle.

Si ces résultats obtenus chez l’animal plaident en faveur d’un traitement précoce des personnes portant le gène de la maladie de Huntington pour modifier l’évolution de la maladie à l’âge adulte, ils invitent également à approfondir la compréhension du développement cérébral dans le contexte de cette pathologie. Ils appellent aussi à découvrir les liens entre les anomalies causées par la maladie et les mécanismes compensatoires mis en place par l’organisme avant l’apparition des symptômes.

Cancer du pancréas : la bioélectricité éclaire la communication intercellulaire au sein de la tumeur

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Illustration 3D du pancréas © Fotalia

Décrypter les relations entre les cellules cancéreuses et l’écosystème tumoral est un défi majeur pour comprendre le développement de la maladie et identifier des pistes thérapeutiques dans l’adénocarcinome pancréatiques (AdKP), l’un des cancers solides les plus agressifs, avec un taux de survie à 5 ans inférieur à 10%.

Dans cette étude, les équipes d’Olivier Soriani Professeur à Université Côte d’Azur (Nice, iBV, Institut de Biologie Valrose) et Richard Tomasini, Directeur de recherche Inserm (Marseille, CRCM, Centre de Recherches sur le Cancer) dévoilent comment un canal potassique (SK2) stimule la formation des métastases en sensibilisant les cellules cancéreuses aux signaux du microenvironnement tumoral. Ces travaux sont prochainement publiés dans la revue GUT.

Le cancer du pancréas ou adénocarcinome pancréatique (AdKP) est un cancer dont le pronostic demeure grave avec un taux de survie à 5 ans inférieur à 10%. C’est une tumeur solide dont la structure particulière est en partie responsable de la résistance aux traitements. Elle est en effet constituée de cellules cancéreuses peu nombreuses (<20% des cellules) dispersées au sein d’un compartiment très dense, peu vascularisé, le stroma, majoritairement constitué de cellules fibroblastiques associées au cancer (CAF).

Éléments clefs du stroma, les CAF sont issus de fibroblastes normaux, cellules de soutien naturellement présentes dans le pancréas. Sous l’influence des cellules tumorales, ces fibroblastes prolifèrent, sécrètent des signaux chimiques et des protéines qui forment un réseau, la matrice extracellulaire. Cet environnement très particulier contrôle en retour les cellules tumorales en stimulant leur fonctions pro-invasives. Plus agressives, les cellules cancéreuses forment des métastases qui vont coloniser des organes distants, et en particulier le foie.

La compréhension des voies de communication entre les cellules tumorales et les CAF représente un défi majeur pour permettre le développement de nouveaux traitements.

Quels sont donc les acteurs du dialogue entre les CAF et les cellules tumorales ?

L’équipe d’Olivier Soriani a focalisé ses recherches sur une famille de protéines encore peu étudiée dans le cadre de la recherche sur le cancer, celle des canaux ioniques, qui regroupe plus de 300 membres.

Un canal ionique est une protéine intégrée dans la membrane des cellules, autorisant le passage de petites molécules chargées électriquement, les ions. Le passage des ions à travers les canaux ioniques induit de petits courants qui déterminent un champ électrique à travers la membrane des cellules vivantes. Ce phénomène de « bioélectricité » est à la base de la transmission de l’information dans de nombreux organes tels que le système nerveux, le cœur, les muscles, ou encore le système endocrinien.

Trois questions sont au départ de cette étude : Les canaux ioniques sont-ils impliqués dans le dialogue entre les CAF et les cellules cancéreuses ? Si oui, sont-ils capables de contrôler le comportement des cellules cancéreuses ? Enfin, peut-on cibler ces canaux spécifiquement dans la tumeur à des fins thérapeutiques, sans altérer le fonctionnement normal des autres organes ?

Pour répondre à ces interrogations, les chercheurs de Nice de l’équipe d’Olivier Soriani, spécialistes des canaux ioniques, se sont associés à l’équipe marseillaise de Richard Tomasini, reconnue pour ses travaux sur le rôle des CAF dans le cancer du pancréas.

Dans un premier temps, ils ont montré que la stimulation des cellules cancéreuses par des CAF prélevés chez des patients, induit dans les cellules tumorales, un courant électrique généré par l’ouverture d’un canal ionique particulier, le canal potassique SK2. De plus, des expériences sur des cellules tumorales en culture indiquent que l’inhibition de l’activité du canal SK2 protège ces dernières de l’influence pro-invasive des CAF. Ces résultats sont confirmés in vivo, puisque les CAF ne sont plus capables d’induire la formation de métastases dans le foie de souris-modèles déficientes pour le canal SK2.

Enfin, l’analyse de banques de tumeurs du pancréas humaines montre que l’expression du canal SK2 est associée aux métastases hépatiques.

Par quel mécanisme le canal SK2 est-il capable d’augmenter la réponse des cellules tumorales à l’influence des CAF ?

Les chercheurs ont observé que les CAF, en sécrétant certaines protéines nécessaires à la formation de la matrice extracellulaire (collagène et fibronectine), stimulaient dans les cellules cancéreuses une voie de signalisation primordiale dans l’agressivité tumorale : la voie dépendante de l’AKT, une enzyme qui régule l’activité de nombreuses protéines cellulaires. L’exploration fine de cette voie par les chercheurs niçois a révélé deux faits majeurs : tout d’abord, le canal SK2 est une cible directe de l’AKT : c’est par cette voie que le canal est activé en présence des CAF. Ensuite, le canal se comporte comme un amplificateur de signal dont l’activité augmente considérablement l’efficacité de la voie AKT, et donc la sensibilité des cellules aux signaux pro-métastatiques émis par les CAF. L’utilisation de techniques de microscopie quantitative a d’ailleurs permis de montrer que la stimulation des cellules tumorales par les CAF provoquait le couplage physique entre SK2 et AKT.

Comment agir sur SK2 sans altérer la fonction du canal dans les tissus sains (cerveau, vaisseaux sanguins, cœur) ?

L’équipe d’Olivier Soriani s’intéresse depuis plusieurs années à une protéine auxiliaire de nombreux canaux ioniques : SigmaR1. SigmaR1 est une protéine intracellulaire exprimée dans tous les tissus. Silencieuse dans des conditions normales, elle s’active dans les tissus lésés pour accompagner des protéines –partenaires, contribuant ainsi à la survie des cellules en état de stress. De cette manière, SigmaR1 contribue à ralentir la progression ou à limiter la mort cellulaire dans des pathologies telles que les maladies neurodégénératives, les accidents vasculaires cérébraux, ou encore l’infarctus du myocarde.

En analysant des tumeurs prélevées chez des patients atteints de cancer du pancréas, Olivier Soriani et Richard Tomasini ont remarqué que la distribution de SigmaR1 se superposait très exactement à celle de du canal SK2.

Dans cette configuration, SigmaR1 était-elle susceptible de contribuer à la mobilisation de SK2 dans les cellules cancéreuses du pancréas ? La réponse est positive : la présence de SigmaR1 est même absolument nécessaire à la stimulation de SK2 par les CAF, et pour cause : c’est SigmaR1 qui pilote l’association physique entre AKT et le canal SK2 !

Les chercheurs niçois et marseillais se sont alors tournés vers Patricia Melnyk, chimiste lilloise spécialisée dans la synthèse de petites molécules de type ligands pour des cibles impliquées dans les pathologies du SNC, parmi elles, SigmaR1. Les résultats obtenus avec l’un des ligands sigma qu’elle développe dans son laboratoire sont extrêmement prometteurs : cette molécule inhibe, dans les cellules cancéreuses, l’activation de SK2 par les CAF en empêchant l’association AKT/SK2 via SigmaR1.

Mais les résultats les plus spectaculaires ont été observés in vivo, dans un modèle de souris modifiées génétiquement pour développer spontanément des cancers du pancréas.

Les chercheurs ont constaté la disparition totale des lésions tumorales dans le pancréas des souris traitées avec le ligand sigma ; en parallèle, la survie des animaux traités progresse considérablement, et ceci même si le traitement est mis en place après l’apparition des premières tumeurs.

Ces travaux démontrent pour la première fois le rôle des canaux ioniques dans le dialogue entre les cellules tumorales et les acteurs de leur écosystème. Des études complémentaires permettront de préciser la place de cette nouvelle voie thérapeutique utilisant des ligands sigma comme adjuvant aux traitements de référence ou comme traitement de première ligne. Les perspectives offertes par ces résultats pourraient s’élargir à d’autres cancers dans lesquels le rôle du stroma est prédominent (cancer du sein ou du colon).

 

Schéma décrivant le mécanisme par lequel la Fibronectine (FN) et le Collagène 1 (Col1) sécrétés par les fibroblastes associés au cancer (CAFs) stimulent l’axe de signalisation β-1-intégrine-EGFR-AKT via le canal SK2.

Panneau supérieur : Cible directe de l’AKT, le canal exerce une boucle de rétroaction positive de l’axe de signalisation stimulé de façon paracrine par les CAFs. La présence du canal au sein du complexe augmente la sensibilité des cellules cancéreuses du pancréas (PCC) à la FN et au Col1, renforçant la transition épithélio-mésenchymateuse (EMT) et la formation des métastases.

Panneau inférieur : La protéine chaperon SigmaR1 conditionne l’association locale entre le canal et ses partenaires et peut être spécifiquement ciblée par de petites molécules exogènes (ligands sigma, 1(S)) pour inhiber la communication intercellulaire entre les CAFs et les PCC, ce qui abolit la formation des métastases et augmente la survie in vivo.

Comment réagit notre cerveau quand nous explorons quelque chose de nouveau ?

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Quel restaurant choisir ? Quel livre acheter ? Que faire ce week-end ? Répondre à ces questions nécessite d’explorer son environnement à la recherche d’informations pertinentes. © Adobe Stock

Dans un monde en perpétuel changement, prendre de bonnes décisions requiert de pouvoir explorer différentes stratégies et d’être capable d’identifier celle qui sera la plus adaptée. Des travaux menés par une équipe de neuroscientifiques de l’Inserm et du CNRS à l’École normale supérieure – PSL, en collaboration avec l’université d’Harvard (États-Unis), ont permis de caractériser ce processus cognitif en enregistrant les minuscules changements du champ magnétique émis par l’activité du cerveau humain. Selon les résultats de cette étude, l’exploration de notre environnement, ou le fait d’essayer une nouvelle stratégie, s’accompagne d’une élévation soutenue de l’attention qui se manifeste jusque dans le système nerveux périphérique. Ces travaux font l’objet d’une publication dans la revue eLife.

Dans quel restaurant aller manger ce soir ? Quel livre acheter ? Que faire ce week-end ? Répondre à ces questions, comme à des milliers d’autres, nécessite d’explorer son environnement à la recherche d’informations pertinentes – qu’il s’agisse de critiques de restaurants, d’avis littéraires ou de bulletins météo. Dans les laboratoires de recherche, l’étude des marqueurs comportementaux[1] et cérébraux de ce type d’exploration ne date pas d’hier. Cependant, les protocoles expérimentaux utilisés aujourd’hui ne permettent pas d’isoler les marqueurs spécifiques de l’exploration, car ils sont habituellement masqués par ceux d’autres processus cognitifs qui lui sont associés.

En effet, nous commençons à explorer notre environnement lorsque nos stratégies habituelles ne fonctionnent plus aussi bien qu’auparavant – soit parce que nous nous sommes lassés de notre restaurant habituel, soit parce que la météo du week-end a changé. Mais l’exploration coïncide également avec un changement de comportement. Il est donc difficile de déterminer si les marqueurs de l’exploration décrits dans les études précédentes sont réellement spécifiques de l’exploration elle-même, ou s’ils sont caractéristiques d’autres processus liés au changement de comportement qui se produisent en même temps.

Pour répondre à ce problème, les chercheurs et chercheuses ont développé un nouveau protocole expérimental permettant de dissocier pour la première fois l’exploration des autres processus cognitifs. Comment ? En comparant deux conditions identiques en tout point, excepté la possibilité d’explorer son environnement : la première condition permettait l’exploration libre, tandis que la seconde condition ne permettait que l’observation du même environnement – sans possibilité d’exploration cette fois.

L’équipe, dirigée par Valentin Wyart, directeur de recherche Inserm au sein du Laboratoire de neurosciences cognitives et computationnelles (Inserm/ENS-PSL) et par Valérian Chambon, directeur de recherche CNRS au sein de l’Institut Jean-Nicod (CNRS/ENS-PSL), a testé ce nouveau protocole expérimental chez un groupe de volontaires dont l’activité magnétique cérébrale a été enregistrée.

 

Description du protocole

Dans ce protocole, les deux conditions prenaient la forme de jeux de cartes, de difficulté parfaitement identique d’un point de vue statistique. Dans les deux conditions, des paquets de cartes colorées étaient disposés devant les volontaires. Chaque paquet contenait des cartes de plusieurs couleurs, dans des proportions différentes.

Dans la première condition (d’exploration), les volontaires devaient tirer eux-mêmes des cartes dans les paquets disponibles, avec la possibilité de changer de paquet à chaque nouvelle carte, et avaient pour consigne de tirer un maximum de cartes d’une couleur « cible ».

Dans la seconde condition (d’observation), les mêmes volontaires n’avaient pas l’opportunité d’explorer eux-mêmes les paquets disponibles, puisque les cartes étaient cette fois tirées par l’expérimentateur, sans pouvoir identifier le paquet duquel elles avaient été tirées. Ils avaient pour consigne de le deviner.

« L’agentivité, c’est-à-dire le fait de pouvoir explorer son environnement, et plus généralement de le modifier, est une dimension essentielle mais hélas largement ignorée par les théories de la décision », explique Valérian Chambon. « En manipulant l’agentivité des volontaires testés grâce à notre protocole, nous avons montré que l’exploration est associée à une incertitude ressentie particulièrement élevée, ainsi qu’à une volonté d’essayer de nouvelles stratégies même si elles ne fonctionnent initialement pas très bien », poursuit Marion Rouault, première signataire de l’article et récemment recrutée comme chargée de recherche au CNRS à l’École normale supérieure – PSL.

Les enregistrements en magnétoencéphalographie(MEG), dont la résolution temporelle inférieure à la seconde est bien meilleure qu’en imagerie par résonance magnétique (IRM), ont montré que l’exploration est précédée par une suppression particulièrement marquée des ondes cérébrales dans la bande alpha, un effet bien connu de l’attention. Et ce n’est pas tout.

« En mesurant la dilatation pupillaire des volontaires testés ainsi que leur activité cardiaque, nous avons également observé que l’exploration est associée à une réponse pupillaire prolongée dans le temps, ainsi qu’à un retard des battements cardiaques au déclenchement de l’exploration », ajoute Marion Rouault.

Ces résultats indiquent que l’exploration s’accompagne d’une élévation soutenue de l’attention qui se manifeste jusque dans le système nerveux périphérique.

Ce protocole expérimental ouvre également de nouvelles pistes pour étudier certaines pathologies psychiatriques.

« Le trouble obsessionnel-compulsif est caractérisé par des troubles du comportement en situation d’incertitude, mais l’origine de ces troubles reste encore mal comprise, précise Valentin Wyart. Notre protocole expérimental pourrait expliquer certains de ces troubles par un déficit spécifique de l’exploration, et non par un déficit général de la prise de décision comme c’est souvent le cas », conclut-il.

 

[1] Un « marqueur comportemental » est un comportement caractéristique d’un processus cognitif. Par exemple, dans cette étude, une baisse brutale de confiance au moment d’un changement de comportement est un marqueur comportemental de l’exploration.

La consommation d’édulcorants serait associée à un risque accru de maladies cardiovasculaires

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Les scientifiques se sont ici appuyés sur les données communiquées par 103 388 adultes français participant à l’étude NutriNet-Santé. © Mathilde Touvier/Inserm

Les maladies cardiovasculaires sont la première cause de mortalité dans le monde. Identifier les facteurs de risque associés à ces maladies pour mieux les prévenir représente un véritable enjeu de santé publique. Une équipe de chercheurs et chercheuses de l’Inserm, de l’INRAE, du Cnam, de l’Université Sorbonne Paris Nord et d’Université Paris Cité, au sein de l’Équipe de recherche en épidémiologie nutritionnelle (Eren), s’est intéressée aux conséquences sur la santé de la consommation d’édulcorants. Ils ont analysé les données de santé de 103 388 adultes participants à l’étude de cohorte française NutriNet-Santé au regard de leur consommation globale de ce type d’additifs alimentaires. Les résultats de ces analyses statistiques publiés dans le British Medical Journal suggèrent une association entre la consommation générale d’édulcorants et un risque accru de maladies cardiovasculaires.

Les effets délétères des sucres ajoutés ont été établis pour plusieurs maladies chroniques, ce qui a conduit les industries alimentaires à utiliser des édulcorants artificiels comme alternatives dans une large gamme d’aliments et de boissons. Cependant, l’innocuité des édulcorants artificiels fait l’objet de débats et les données restent contrastées quant à leur rôle dans l’apparition de diverses maladies. Une publication récente avait par exemple observé une association entre la consommation d’édulcorants et le risque accru de cancer[1].

Sur les bases d’une même méthodologie impliquant une vaste étude en population, l’équipe, a voulu examiner les associations entre la consommation d’édulcorants et le risque de maladies cardiovasculaires (maladies coronariennes[2] et maladies cérébrovasculaires[3]). Alors que l’augmentation du risque de maladies cardiovasculaires associée à la consommation de boissons édulcorées a été suggérée par plusieurs études épidémiologiques, aucune ne s’était, jusqu’à présent, intéressée à l’exposition aux édulcorants artificiels dans leur ensemble, et pas seulement aux boissons qui les contiennent. Or les édulcorants sont par exemple présents dans certains produits laitiers, et une multitude d’aliments allégés.

Les scientifiques se sont ici appuyés sur les données communiquées par 103 388 adultes français participant à l’étude NutriNet-Santé (voir encadré ci-dessous). Les volontaires ont eux-mêmes déclaré, via des questionnaires spécifiques, leurs antécédents médicaux, leurs données sociodémographiques, leurs habitudes en matière d’activité physique, ainsi que des indications sur leur mode de vie et leur état de santé. Ils ont également renseigné en détail leurs consommations alimentaires en transmettant aux scientifiques des enregistrements complets sur plusieurs périodes de 24 heures, incluant les noms et marques des produits. Cela a permis d’évaluer précisément leurs expositions aux additifs, et notamment aux édulcorants.

Après avoir recueilli les informations sur le diagnostic de maladies cardiovasculaires au cours de la période de suivi (2009-2021), les chercheurs et chercheuses ont effectué des analyses statistiques afin d’étudier les associations entre la consommation d’édulcorants et le risque de maladies cardiovasculaires des participants. Ils ont tenu compte de nombreux facteurs potentiellement confondants tels que l’âge, le sexe, l’activité physique, le tabagisme, les antécédents familiaux de maladies cardiovasculaires, ainsi que les apports en énergie, alcool, sodium, acides gras saturés et polyinsaturés, fibres, sucre, fruits et légumes et viande rouge et transformée.

Les scientifiques ont constaté que la consommation totale d’édulcorants était associée à une augmentation du risque de maladies cardiovasculaires, et plus précisément de maladies cérébrovasculaires.

Concernant les types d’édulcorants, l’aspartame était plus étroitement associé au risque de maladies cérébrovasculaires et l’acésulfame-K et le sucralose au risque de maladies coronariennes.

« Cette étude à grande échelle suggère, en accord avec plusieurs autres études épidémiologiques sur les boissons édulcorées, que les édulcorants, additifs alimentaires utilisés dans de nombreux aliments et boissons, pourraient représenter un facteur de risque accru de maladies cardiovasculaires », explique Charlotte Debras, doctorante et première auteure de l’étude. Des recherches supplémentaires dans d’autres cohortes à grande échelle seront nécessaires pour venir reproduire et confirmer ces résultats.

 

« Ces résultats, en accord avec le dernier rapport de l’OMS publié cette année, ne soutiennent pas l’utilisation d’édulcorants en tant qu’alternatives sûres au sucre et fournissent de nouvelles informations pour répondre aux débats scientifiques concernant leurs potentiels effets sur la santé. Ils fournissent par ailleurs des données importantes pour leur réévaluation en cours par l’Autorité européenne de sécurité des aliments (EFSA) et d’autres agences de santé publique dans le monde », conclut Dr Mathilde Touvier, directrice de recherche à l’Inserm et coordinatrice de l’étude.

L’étude NutriNet-Santé est une étude de santé publique coordonnée par l’Équipe de recherche en épidémiologie nutritionnelle (Eren, Inserm/INRAE/Cnam/Université Sorbonne Paris Nord), qui, grâce à l’engagement et à la fidélité de plus de 170 000 Nutrinautes, fait avancer la recherche sur les liens entre la nutrition (alimentation, activité physique, état nutritionnel) et la santé. Lancée en 2009, l’étude a déjà donné lieu à plus de 250 publications scientifiques internationales. Un appel au recrutement de nouveaux Nutrinautes est toujours lancé afin de continuer à faire avancer la recherche sur les relations entre la nutrition et la santé.

En consacrant quelques minutes par mois à répondre, via Internet, sur la plateforme sécurisée etude-nutrinet-sante.fr aux différents questionnaires relatifs à l’alimentation, à l’activité physique et à la santé, les participants contribuent à faire progresser les connaissances sur les relations entre l’alimentation et la santé.

 

[1] Debras C, Chazelas E, Srour B, Druesne-Pecollo N, Esseddik Y, Szabo de Edelenyi F, et al. (2022) Artificial sweeteners and cancer risk: Results from the NutriNet-Santé population-based cohort study. PLoS Med 19(3): e1003950. https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1003950

[2] Maladies qui touchent les artères ayant pour fonction d’alimenter le cœur en sang (artères coronaires).

[3] Les maladies cérébrovasculaires sont causées par des lésions cérébrales survenues suite à une circulation sanguine insuffisante ou à une hémorragie cérébrale.

L’influence du genre dans la participation aux programmes de dépistage cardio-vasculaire

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Cœur © Fotalia

L’équipe du service de cardiologie de l’hôpital européen Georges-Pompidou AP-HP, de l’Inserm et d’Université Paris Cité, coordonnée par le Pr Xavier Jouven a étudié la participation des femmes françaises aux programmes de prévention cardiovasculaire et l’impact de ce dépistage, chez les hommes comme chez les femmes. Les résultats de cette étude, dirigée par le Dr Bamba Gaye, ont été publiés le 1er juillet 2022 dans la revue eClinicalMedicine.

En France, le dépistage des facteurs de risque cardiovasculaire est recommandé par le biais de visites préventives annuelles de routine. Malgré le bénéfice démontré de ces contrôles annuels sur la santé, il existe un écart entre les sexes dans l’adhésion aux programmes de prévention en défaveur des femmes, en lien direct avec l’efficacité de ceux-ci. Le niveau socio-économique influe également sur l’incidence des maladies cardiovasculaires avec un risque plus élevé dans les classes les plus défavorisées.

Le premier objectif de cette étude était d’étudier la participation des femmes françaises aux programmes de prévention cardiovasculaire en évaluant l’état de santé cardiovasculaire de ces participantes, leur niveau socio-économique, leur état psychologique, le taux de participation selon l’âge et enfin, l’évolution temporelle de cette participation en fonction des années.

Le deuxième objectif de cette étude était d’évaluer l’impact du dépistage en terme de mortalité en comparant les taux de mortalité par sexe et par rapport à la population non dépistée.

L’équipe de recherche a mené des études transversales répétées incluant un total de 366 270 personnes ayant eu un premier examen au Centre d’Investigations Préventives et Cliniques (CIP), en France, entre janvier 1992 et décembre 2011.

Sur les 366 270 personnes ayant participé aux visites médicales préventives de 1992 à 2011,37,8 % étaient des femmes. Parmi les participants âgés de 24 à 60 ans, la proportion de femmes examinées ne représentait que 33,9 %. L’équipe de recherche a observé une baisse du taux de participation des femmes à partir de l’âge de 24 ans qui atteint son taux le plus bas entre 30 et 50 ans.

Les femmes présentant un syndrome dépressif montraient une plus forte adhésion au programme de dépistage ainsi que les femmes avec un statut socio-économique bas.

Les chercheurs ont également constaté que par rapport aux hommes, les femmes participant au dépistage étaient moins susceptibles d’être fumeuses. Elles avaient des niveaux d’activité physique plus faibles, une meilleure glycémie à jeun et un meilleur taux de cholestérol total. Leur tension artérielle était mieux équilibrée.

Les chercheurs ont également étudié le pourcentage de femmes avec et sans enfant par tranche d’âge participant aux visites CIP. Parmi les femmes âgées de 30 à 39 ans (âge moyen de la grossesse en France) ayant participé aux consultations CIP, 60,1 % ont déclaré avoir des enfants. Ce pourcentage passe à 81,1 % et 85,0 % dans la tranche d’âge des 40 à 49 ans et des 50 à 59 ans, une proportion similaire à la population générale.

La réduction de mortalité liée associée aux dépistages est moindre chez les femmes âgées de 18 à 49 ans. Après 50 ans, les ratios standardisés de mortalité (SMR) ne différaient plus significativement selon le sexe.

En conclusion, cette étude suggère une plus faible participation des femmes aux visites médicales dans les centres de prévention. La participation dépendait fortement de l’âge et était minimale entre 30 et 50 ans.

De plus, même si les taux de mortalité globaux parmi les participantes au programme de dépistage étaient inférieurs à ceux de la population générale, un bénéfice moindre du dépistage cardiovasculaire en terme de mortalité chez les femmes en âge de procréer a été observé, en comparaison avec les hommes.

Les différences de comportements entre les hommes et les femmes concernant les soins cardiovasculaires sont un mécanisme majeur de l’écart entre les sexes dans les maladies cardiovasculaires.

La première hypothèse explicative pourrait être l’accès parallèle des femmes au dépistage par le biais de visites régulières en obstétrique/gynécologie pendant leurs années de fertilité, ce qui diminuerait leurs consultations pour dépistage cardiovasculaire. Cette hypothèse peut également être étayée par la plus faible participation des femmes de niveau socio-économique élevé qui, à contrario, participent plus aux dépistages du cancer du col de l’utérus.

De plus, bien que les maladies cardiovasculaires soient une cause majeure de mortalité chez les femmes, cette problématique est largement sous-estimée. Le risque de cancer, en particulier le cancer du sein ou du col de l’utérus, continue de dominer les interventions de santé et de prévention concernant les femmes

Enfin, la maternité et la question de la garde des enfants pourraient être une autre hypothèse explicative, en particulier chez les femmes en activité professionnelle.

L’élargissement du champ d’action des obstétriciens/gynécologues et le renforcement des partenariats entre spécialistes pourraient être les premiers éléments d’un plan d’action. En outre, le dépistage du risque cardiovasculaire, dans son application actuelle, ne semble pas pleinement adapté aux femmes, et en particulier aux jeunes femmes.

Des adaptations urgentes sont nécessaires pour réduire cet écart entre les sexes dans le dépistage cardiovasculaire en France.

Une étude préclinique montre l’absence d‘efficacité antivirale du favipiravir contre le SARS-CoV-2 et son intérêt potentiel contre le virus Zika

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Les chercheurs ont montré que le favipiravir a une activité antivirale contre le virus Zika mais ne présente aucun effet sur le virus du SARS-CoV-2 et pourrait même être à l’origine d’une aggravation de la maladie. © Photo Hal Gatewood/Unsplash


Une étude, menée par des chercheurs du CEA, de l’Inserm et d’Université Paris Cité faisant partie  du  groupe d’études précliniques (GEPC)* mis en place par l’ANRS | Maladies infectieuses émergentes, a évalué les effets du médicament favipiravir sur les virus Zika et SARS-CoV-2 chez le macaque crabier, qui constitue le modèle animal de référence. Les chercheurs ont montré que la molécule a une activité antivirale contre le virus Zika. En revanche, elle ne présente aucun effet sur le virus du SARS-CoV-2 dans ce modèle et pourrait même être à l’origine d’une aggravation de la maladie. Cette étude a été publiée le 30 août 2022 dans la revue Nature Communications.

Pendant la pandémie de Covid-19, nombre de médicaments ont fait l’objet d’essais cliniques sans pour autant apporter de preuve d’efficacité convaincante contre le SARS-CoV-2. Si l’épisode de l’hydroxychloroquine a marqué le grand public, il ne s’agit pas de la seule molécule a avoir fait l’objet d’une étude de la part de la communauté scientifique quant à sa potentielle efficacité. Le favipiravir, qui a été à l’origine développé pour le traitement des grippes sévères, est aujourd’hui utilisé, notamment en Asie, dans la lutte contre la Covid-19. Pourtant les preuves de son efficacité se sont jusqu’à aujourd’hui limitées à des tests in vitro et des études cliniques difficilement interprétables en raison de leur taille ou des risques de biais.

Les scientifiques français du GEPC s’intéressent depuis plusieurs années au favipiravir comme une potentielle arme de première ligne contre les virus émergents, en particulier contre les fièvres hémorragiques virales comme Ebola ou Lassa.

Forts de cette expérience, les chercheurs ont étudié l’activité antivirale du favipiravir contre le SARS-CoV-2 chez l’animal, en administrant différentes doses de favipiravir ou de placebo à des macaques crabiers. Ce modèle expérimental d’infection est très utile car il permet de reproduire une maladie très similaire à celle observée chez l’homme, et avait déjà permis de démontrer l’absence d’efficacité de l’hydroxychloroquine dans une publication parue dans la revue Nature en 2020.

Dans ces nouvelles expérimentations, aucun effet sur la charge virale n’a été observé chez les animaux infectés par le SARS-CoV-2 et traités par favipiravir, y compris à des doses élevées. Par ailleurs, une évolution péjorative a même été observée chez quatre animaux suite à la prise de la molécule dont l’état s’est rapidement détérioré. 

En suivant le même protocole, les scientifiques ont par ailleurs testé l’efficacité du médicament contre le virus Zika. Leurs résultats montrent que le favipiravir entraîne cette fois une réduction importante de la charge virale chez le primate et soulignent ainsi l’intérêt potentiel de cette molécule dans cette indication.

« Cette étude montre à nouveau l’importance d’une évaluation rigoureuse des médicaments dans des modèles expérimentaux avant leur administration chez l’humain. Alors que la molécule a été testée dans de nombreux essais cliniques, avec des résultats souvent difficilement interprétables, notre étude établit sans ambiguïté l’absence d’efficacité antivirale du favipiravir contre le SARS-CoV-2 », précise Romain Marlin, co-premier auteur de cette étude et chef de projet au CEA, en charge de programmes précliniques en immunothérapie et vaccinologie (IDMIT, Institut de Biologie François Jacob du CEA).

« Ces résultats ne préjugent cependant pas d’une activité du favipiravir contre d’autres virus, comme le montrent nos résultats sur le virus Zika. Des études chez l’humain sont en cours avec le soutien de l’ANRS | Maladies infectieuses émergentes, afin d’évaluer le potentiel du favipiravir dans d’autres indications, en particulier le virus de la fièvre de Lassa, pour lequel nous ne disposons pas de traitement antiviral », explique Jérémie Guedj, directeur de recherche à l’Inserm (laboratoire IAME, Inserm / Université Paris Cité / Université Sorbonne Paris Nord), co-investigateur principal de l’étude avec Roger Le Grand, directeur de recherche au CEA (IDMIT, Institut de Biologie François Jacob).

 

*Le groupe d’études précliniques (GEPC) qui réunit entre autres des spécialistes des modèles animaux, virologues, cliniciens, pharmacologues, biostatisticiens, vétérinaires, biochimistes et des modélisateurs a été mis en place par l’ANRS | Maladies infectieuses émergentes afin d’évaluer (dans des modèles non humains, in vitro ou in vivo) le plus rigoureusement possible des candidats thérapeutiques avant les essais chez l’humain, et prioriser les molécules les plus prometteuses.

Cette étude a été financée par la Fondation pour la Recherche Médicale (FRM), l’infrastructure européenne TRANSVAC2, la région Auvergne-Rhône-Alpes, l’ANRS | Maladies infectieuses émergentes (via l’ancien consortium REACTing), le projet ZIKAlliance, qui a reçu un financement du programme de recherche et d’innovation Horizon 2020 de l’Union européenne.
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