2022 - Page 6 sur 12 - Salle de presse de l'Inserm

Même à faibles doses, l’exposition au perturbateur endocrinien DEHP altère le développement des dents

Posted on 22 juin 202216 août 2022 by Graziella Cara

Coupe sagittale d’une incisive de souris exposée au DEHP montrant un retard de minéralisation de l’émail en formation, couche brune située entre la matrice protéique en rose et la dentine en vert. © Sylvie Babajko/Inserm

Certains perturbateurs endocriniens ont déjà été associés à une altération de la qualité de l’émail des dents. Après avoir montré les effets délétères du bisphénol A sur le développement des dents, une équipe de chercheurs et chercheuses de l’Inserm, d’Université Paris Cité et de Sorbonne Université, au sein du Centre de Recherche des Cordeliers à Paris, en collaboration avec le CNRS[1], s’est désormais penchée sur les effets du DEHP, un perturbateur endocrinien de la famille des phtalates, sur le développement dentaire. L’utilisation du DEHP est fortement réglementée mais il est encore retrouvé dans les contenants alimentaires et certains dispositifs médicaux tels que les équipements des unités de soins intensifs en néonatologie. Les scientifiques ont montré que les dents de souris exposées quotidiennement à de faibles doses de cette substance présentent des défauts dont l’intensité et la prévalence dépend de la dose d’exposition et du sexe de l’animal, les mâles étant plus susceptibles de développer des altérations dentaires que les femelles. Cette découverte confirme l’intérêt d’envisager les défauts de l’émail dentaire comme marqueur précoce d’exposition à des toxiques environnementaux. Cette étude fait l’objet d’une publication dans la revue Environmental Health Perspectives.

Les changements environnementaux considérables des dernières décennies ont un impact sur la santé et le bien-être des populations ainsi que sur tous les organismes vivants. Trouver des marqueurs d’exposition aux substances toxiques présentes dans l’environnement est donc un enjeu de taille pour la recherche.

La littérature scientifique suggère que l’émail dentaire pourrait figurer parmi ces marqueurs.

En effet, l’analyse de l’émail permet par exemple une évaluation rétrospective des conditions environnementales : soit en identifiant la présence de polluants piégés dans le minéral, soit en distinguant des défauts de l’émail liés à des altérations de l’activité cellulaire survenues au cours de sa formation.

L’exposition à des perturbateurs endocriniens comme le bisphénol A a déjà été associée à une pathologie de l’émail, appelée hypominéralisation des molaires et incisives (MIH), et retrouvée chez environ 15 % des enfants de 6 à 8 ans. D’autres substances font l’objet de surveillance. C’est le cas du DEHP, un perturbateur endocrinien qui, malgré les réglementations et les interdictions, peut encore être présent dans de nombreux dispositifs médicaux et notamment les équipements dans les unités de soins intensifs en néonatalogie[2].

Le DEHP appartient à la famille des phtalates, des composés chimiques couramment utilisés comme assouplissant des matières plastiques. Les phtalates peuvent être retrouvés dans les contenants alimentaires, les biens de consommation, les jouets, les cosmétiques et les dispositifs médicaux.

Le 23 novembre 2021[3], la Commission européenne a publié le Règlement n° 2021/2045 modifiant l’annexe XIV en ajoutant des propriétés de perturbation endocrinienne au DEHP, au BBP, au DBP et au DIBP. Suite à ces modifications, certains usages précédemment exemptés doivent faire l’objet d’une autorisation, dont « les dispositifs médicaux et les matériaux en contact avec les aliments comportant du DEHP ».

Compte tenu de la présence répandue du DEHP, de la contamination potentielle par le DEHP des enfants (dont la formation des dents est en cours) et des données antérieures sur les effets de certains perturbateurs endocriniens sur l’émail, des chercheurs et chercheuses de l’Inserm, de l’Université Paris Cité et de Sorbonne Université, au sein du Centre de Recherche des Cordeliers, en collaboration avec le CNRS, ont voulu explorer les effets potentiels du DEHP.

Dans cette étude menée chez la souris, les scientifiques ont observé les effets d’une exposition journalière au DEHP, à faibles doses et à doses plus élevées. Ces doses étaient équivalentes à celles qu’on peut retrouver dans le cadre d’une exposition environnementale :

5 microgrammes/kilo/jour : niveau d’exposition quotidienne estimée d’un enfant au DEHP ;
50 microgrammes/kilo/jour : niveau d’exposition chez les patients hospitalisés sous perfusion ou dialyse par exemple.

Après 12 semaines d’exposition, des défauts ont été repérés sur les incisives du rongeur, des dents qui ont la particularité d’être en croissance continue[4], et qui représentent le modèle expérimental idéal pour l’étude d’une denture en développement. Moins minéralisées et moins dures, les dents des souris exposées traduisaient une altération de la qualité de l’émail d’autant plus importante que le niveau d’exposition au DEHP était élevé.

Pour compléter ces données, les chercheurs et chercheuses ont ensuite observé aux niveaux cellulaire et moléculaire les effets de cette exposition au DEHP. Ils ont identifié un retard de minéralisation de l’émail associé à une altération de l’expression des gènes clés dans la formation de l’émail. Autre particularité de l’étude, les scientifiques ont comparé l’impact de l’exposition selon le sexe de l’animal et ont observé une susceptibilité plus importante chez les mâles.

Le DEHP a donc perturbé le développement de l’émail chez les souris en agissant directement sur les cellules dentaires avec une prévalence et une gravité plus élevées chez les mâles que chez les femelles.

Enfin, les scientifiques soulignent que les effets observés sur les dents en croissance de rongeurs exposés au DEHP ou au bisphénol A présentent des points communs (altération de la qualité de l’émail, susceptibilité plus importante des mâles) et des différences quant aux cellules ciblées et aux mécanismes moléculaires impliqués.

Ces données expérimentales devront être consolidées mais suggèrent que le DEHP, comme le bisphénol A, pourrait également contribuer aux pathologies hypominéralisantes de l’émail telles que la MIH.

« On sait que la période périnatale et les premières années de la vie après la naissance sont déterminantes pour le développement de l’enfant et la santé de l’adulte qu’il deviendra. L’émail dentaire pourrait être le reflet très précoce des conditions environnementales des individus à ce moment de la vie », explique Sylvie Babajko, directrice de recherche à l’Inserm et dernière auteure de l’étude.

Pour l’équipe de recherche, la prochaine étape est désormais de comprendre les effets de combinaisons de différentes classes de molécules – ou « effets cocktails » – sur la santé dentaire.

[1] Ont participé à ces résultats le Laboratoire de physiopathologie orale moléculaire (Centre de Recherche des Cordeliers/INSERM/Université Paris Cité/Sorbonne Université), le Laboratoire de recherche biomédicale en odontologie (BRIO, UPR2496/Université Paris Cité), l’Institut de chimie physique (ICP, CNRS/Université Paris-Saclay), le Laboratoire de mécanique Paris-Saclay (LMPS, CNRS/CentraleSupélec/ENS Paris-Saclay) et le Laboratoire de neuroscience Paris Seine de l’Institut de biologie Paris Seine (IBPS, CNRS/Inserm/Sorbonne Université).

[2] Malarvannan G, Onghena M, Verstraete S, et al. Phthalate and alternative plasticizers in indwelling medical devices in pediatric intensive care units. J Hazard Mater. 2019; doi:10.1016/j.jhazmat.2018.09.087

[3] https://substitution-phtalates.ineris.fr/fr/information-reglementaire

[4] Les dents de ces animaux croissent de façon continue, tout au long de leur vie, contrairement aux dents de l’Homme.

En France, un adulte sur quatre serait concerné par une forme de déficience auditive

Posted on 17 juin 202216 août 2022 by Léa Surugue

Cette étude sur la déficience auditive s’appuie sur les données de milliers de participants issus de la cohorte Constances. © Adobe Stock

La déficience auditive est un problème de santé publique qui touche des milliards de personnes, dans tous les pays. Toutefois, les données de prévalence (c’est-à-dire, schématiquement, leur fréquence dans la population), ainsi que celles décrivant le recours à des prothèses auditives, demeurent imprécises. Une nouvelle étude menée par une équipe de recherche de l’Inserm et d’Université Paris Cité au PARCC (Paris Cardiovascular Research Center, unité Inserm 970)[1], en collaboration avec l’AP-HP et l’hôpital Foch à Suresnes, montre pour la première fois qu’en France, 25 % des adultes sont touchés par une forme de déficience auditive. La déficience auditive invalidante, plus grave, concernerait 4 % des adultes. Cette prévalence varie avec l’âge et en fonction d’autres facteurs (niveau de vie, bruit au travail, pathologies cardiovasculaires…) qui sont décrits dans l’étude. Par ailleurs, les scientifiques indiquent que les appareils auditifs demeurent largement sous-utilisés, notamment chez les seniors. Ces résultats, qui s’appuient sur les données de milliers de participants issus de la cohorte Constances, sont publiés dans la revue JAMA Open Network.

Environ 1,5 milliard de personnes dans le monde sont concernées par une déficience auditive et les projections de l’OMS suggèrent que, d’ici 2050, elles seront 2,5 milliards. Il s’agit d’une problématique de santé publique majeure, d’autant que la déficience auditive est associée à une dégradation de la qualité de vie, à l’isolement social et à d’autres problèmes de santé tels que la dépression, le déclin cognitif ou encore la démence.

Cependant, il est encore difficile de prendre toute la mesure du problème et d’améliorer les mesures de prévention et le dépistage, car les données disponibles concernant la prévalence exacte de la déficience auditive, les caractéristiques des individus concernés et le recours à des prothèses auditives sont encore parcellaires.

Elles sont en effet le plus souvent dérivées d’études portant sur des petits échantillons de participants peu représentatifs, dont il est compliqué de tirer des généralités, et sur des données de surdité auto-rapportées et non mesurées.

Afin de disposer de données plus robustes permettant d’éclairer les politiques publiques, une équipe de recherche de l’Inserm, l’AP-HP, Université Paris Cité et l’hôpital Foch ont évalué la prévalence de la déficience auditive en France, en s’appuyant sur les données de 186 460 volontaires de la cohorte Constances, représentative de la population générale adulte, et chez qui la surdité a été mesurée à partir de tests auditifs.

La cohorte Constances

Constances est une grande cohorte épidémiologique française, constituée d’un échantillon représentatif de 220 000 adultes âgés de 18 à 75 ans à l’inclusion. Les participants sont invités à passer un examen de santé tous les quatre ans et à remplir un questionnaire tous les ans. Les données de ces volontaires sont appariées chaque année aux bases de données de l’Assurance maladie. Cette grande cohorte est soutenue par la Caisse nationale de l’assurance maladie et financée par le Programme d’investissement d’avenir.

Les données recueillies concernent la santé, les caractéristiques socioprofessionnelles, le recours aux soins, des paramètres biologiques, physiologiques, physiques et cognitifs et permettent d’en apprendre plus sur les déterminants de nombreuses maladies.

Pour en savoir plus : constances.fr

Ces volontaires, âgés de 18 à 75 ans, avaient remplis des questionnaires concernant leurs caractéristiques démographiques et socio-économiques, leur historique médical et celui de leurs proches, ainsi que leurs modes de vie. Ils avaient également passé un examen médical, entre 2012 et 2019, incluant un test d’audition.

Les auteurs de l’étude ont analysé l’ensemble de ces données et ont ainsi montré que 25 % des individus de l’échantillon étudié présentaient une déficience auditive. Par ailleurs, 4 % étaient concernés par une déficience auditive invalidante (voir encadré ci-dessous). De plus, ces travaux indiquent que le recours aux prothèses auditives est faible. Ainsi, seuls 37 % des patients touchés par une déficience auditive invalidante portaient un tel appareillage.

La déficience auditive

Le terme « déficiente auditive » est employé pour parler d’une personne qui n’est pas capable d’entendre aussi bien qu’une personne ayant une audition normale, le seuil étant de 20 décibels (dB) de perte dans la meilleure oreille.
Une « déficience auditive invalidante » désigne une perte auditive supérieure à 35 décibels (dB) dans la meilleure oreille.

Pour aller plus loin dans l’interprétation, les chercheurs ont ensuite tenté de définir les facteurs associés à la déficience auditive. Leurs analyses suggèrent que les personnes âgées, les hommes, les individus avec un indice de masse corporelle (IMC) élevé, la présence d’un diabète, des facteurs de risque cardiovasculaires, des antécédents de dépression ou le fait d’avoir été exposé à des nuisances sonores au travail présentaient les probabilités les plus élevées de souffrir d’une déficience auditive.

À l’inverse, le fait d’avoir un revenu ou un niveau d’éducation plus élevé, de vivre seul et d’habiter en zone urbaine était associé à des probabilités plus faibles de déficience auditive.

Le recours aux appareils auditifs était particulièrement faible chez les personnes âgées (alors qu’elles sont proportionnellement plus touchées par une déficience auditive invalidante), les hommes, les fumeurs et les personnes ayant un IMC élevé.

Mieux connaître la prévalence de la déficience auditive et le profil des personnes concernées représente un intérêt certain pour mieux cibler les patients qui présentent des risques, afin d’affiner les mesures de prévention, de les dépister et d’améliorer leur prise en charge.

« C’est la première fois en France qu’une étude sur la prévalence de la déficience auditive et l’usage des appareils auditifs est menée sur un échantillon aussi large et aussi représentatif de la population française adulte. Cela permet de dresser un état des lieux fiable et d’apporter des clés aux décideurs publics alors que des solutions efficaces (comme les appareils auditifs ou encore les implants cochléaires) existent pour prendre en charge ce problème de santé majeur », soulignent Quentin Lisan et Jean-Philippe Empana, qui ont coordonné l’étude.

Alors que la France a récemment adopté une mesure permettant le remboursement des appareils auditifs par la Sécurité sociale (ce n’était pas encore le cas au moment où cette étude a été menée), il serait intéressant que les recherches à venir évaluent l’efficacité d’un tel dispositif pour encourager le recours aux appareils auditifs.

[1] Equipe 4 Epidémiologie Intégrative des maladies cardiovasculaires

Le cervelet, une région du cerveau clé pour la socialisation

Posted on 16 juin 202216 août 2022 by Léa Surugue

Cette image du cervelet d’une souris exprimant une protéine fluorescente dans les cellules de Purkinje exprimant les récepteurs à la dopamine D2. © Emmanuel Valjent, Institut de Génomique Fonctionnelle (Montpellier).

Situé à l’arrière du crâne, le cervelet est une région du cerveau essentielle au contrôle de la fonction motrice, mais il contribue également aux fonctions cognitives supérieures, notamment aux comportements sociaux. Dans une étude récente, un consortium de recherche international comprenant des scientifiques de l’Inserm, de l’Université de Montpellier, du CNRS, de l’Institut de Neurociències Universitat Autònoma de Barcelone (INc-UAB) (Espagne) et de l’Université de Lausanne (Suisse) a découvert comment l’action d’un neurotransmetteur dans le cervelet, la dopamine, module les comportements sociaux via une action sur des récepteurs à dopamine spécifiques appelés D2R. En utilisant différents modèles de souris et des outils génétiques, les chercheurs et chercheuses montrent que des changements dans les niveaux de D2R, dans un type spécifique de cellules du cervelet, modifient la sociabilité et la préférence pour la nouveauté sociale, sans pour autant affecter les fonctions motrices. Ces résultats, publiés dans le journal Nature Neurosciences, ouvrent la voie à une meilleure compréhension de certains troubles psychiatriques liés à la sociabilité, comme les troubles du spectre autistique (TSA), les troubles bipolaires ou la schizophrénie.

La dopamine (DA) est le neurotransmetteur clef dans le système de récompense du cerveau, impliquée dans le contrôle de la motivation, des états émotionnels et des interactions sociales. La régulation de ces processus repose en grande partie sur l’activation de circuits neuronaux intégrés dans les régions limbiques. Cependant, des preuves récentes indiquent que le cervelet, une région classiquement associée au contrôle moteur, peut également contribuer aux fonctions cognitives supérieures, y compris les comportements sociaux.

Pour aller plus loin et mieux comprendre le rôle du cervelet, des chercheurs et chercheuses de l’Inserm, de l’Université de Montpellier, du CNRS, de l’Institut de Neurociències UAB (Espagne) et de l’Université de Lausanne (Suisse) ont mis en évidence un nouveau rôle de la dopamine au niveau du cervelet, montrant qu’elle module les comportements sociaux chez la souris.

En combinant une analyse transcriptomique[1] spécifique au type de cellule, des analyses par immunofluorescence et de l’imagerie 3D, les chercheurs ont d’abord démontré la présence d’un type particulier de récepteurs de la dopamine (nommé D2R) dans les principaux neurones de sortie du cervelet, les cellules de Purkinje. Grâce à des enregistrements de l’activité neuronale, ils ont pu montrer que les D2R modulaient l’excitation des cellules de Purkinje.

« Cette première série de résultats était déjà déterminante pour nous, car elle dévoilait que les D2R étaient bien présents dans le cervelet, ce qui n’était pas clair jusqu’à ce jour, et que, malgré leur faible niveau d’expression, ils étaient fonctionnels », souligne Emmanuel Valjent, directeur de recherche à l’Inserm et coordinateur de l’étude.

Comprendre le rôle de la dopamine dans le cervelet

Les chercheurs se sont ensuite intéressés à la fonction de ces récepteurs D2R au sein de ces neurones du le cervelet. En utilisant des approches génétiques permettant de réduire ou d’augmenter la quantité des récepteurs D2R sélectivement dans les cellules de Purkinje, ils ont analysé l’impact de ces altérations sur les fonctions motrices et non motrices du cervelet.

Les scientifiques ont ainsi montré qu’il existe une association entre la quantité de D2R qui sont exprimés dans les cellules de Purkinje et la modulation des comportements sociaux.

« Réduire l’expression de ce récepteur spécifique de la dopamine a altéré la sociabilité des souris ainsi que leur préférence pour la nouveauté sociale, alors que leur coordination et leurs fonctions motrices n’ont pas été affectées » explique le Dr Laura Cutando, post doctorante à l’Inserm, aujourd’hui chercheuse à l’UAB, et première auteure de l’article.

Cette étude constitue un premier pas vers une meilleure compréhension du rôle de la dopamine dans le cervelet et des mécanismes sous-jacents aux troubles psychiatriques tels que la schizophrénie, le TDAH et les troubles anxieux, qui ont tous en commun une altération des niveaux de dopamine et des comportements sociaux altérés.

[1] La transcriptomique est l’analyse des ARN messagers transcrits dans une cellule, tissu ou organisme, permettant de quantifier l’expression des gènes.

Troubles du spectre de l’autisme : où en est la recherche ?

Posted on 16 juin 202216 août 2022 by Léa Surugue

Ces dernières années, les progrès des neurosciences et l’identification de facteurs de risque génétiques ou environnementaux ont permis de mieux appréhender les TSA. © Adobe Stock

Les trouble du spectre de l’autisme (TSA) résultent de particularités du neuro-développement. Ils apparaissent au cours de la petite enfance et persistent à l’âge adulte. Environ 700 000 personnes en France seraient concernées. Il n’existe à l’heure actuelle aucun traitement ciblant de façon spécifique l’autisme, pour améliorer les troubles du comportement ainsi que les altérations des interactions sociales associées. Les personnes peuvent toutefois avoir recours à des traitements pour d’éventuelles comorbidités comme les troubles du sommeil ou l’épilepsie. Dans les laboratoires de recherche, les efforts se poursuivent, non seulement pour identifier de nouvelles options thérapeutiques mais aussi pour améliorer le repérage précoce des TSA et leur prise en charge psychosociale tout au long de la vie.

L’autisme « typique », décrit par le pédopsychiatre Leo Kanner en 1943, est aujourd’hui intégré dans un ensemble plus vaste, celui des « troubles du spectre de l’autisme (TSA) ». Ce terme permet de rendre mieux compte de la diversité des situations. Ces troubles se caractérisent par :

des altérations des interactions sociales ;
des problèmes de communication (langage et communication non verbale) ;
des troubles du comportement : un répertoire d’intérêts et d’activités restreint et répétitif (stéréotypies : tendance à répéter les mêmes gestes, paroles ou comportements) ;
des réactions sensorielles inhabituelles.

En conséquence, certaines personnes présentent également des difficultés d’apprentissage. Les TSA peuvent également être associés à des comorbidités : troubles anxieux, problèmes de sommeil, déficits de la fonction motrice, épilepsie…

Au sein de cette grande diversité clinique, il est important de relever les « atouts » ou « talents » qui peuvent découler de ce développement cérébral atypique. Le développement de thérapeutiques doit donc cibler ce qui correspond aux plaintes des personnes tout en préservant leurs particularités.

Pour plus de détails lire le dossier de l’Inserm « Autisme » et celui de l’Université de Tours « En savoir plus sur l’autisme »

Ces dernières années, les progrès des neurosciences et l’identification de facteurs de risque génétiques ou environnementaux ont permis de mieux appréhender les TSA, mais leurs causes demeurent encore assez mal comprises. Dans ce contexte, la recherche thérapeutique avance difficilement.

On peut citer l’exemple de plusieurs essais cliniques récemment abandonnés, en raison de résultats jugés peu concluants – alors que les molécules étudiées avaient au départ généré beaucoup d’espoirs.

La première étude, un essai de phase III contrôlé et randomisé visait à tester l’efficacité d’une molécule appelée balovaptan sur les capacités de socialisation et de communication d’adultes atteints de TSA. Les résultats, publiés dans The Lancet Psychiatry montrent que le traitement n’a pas eu d’effet probant sur ces deux aspects.

Dans le deuxième cas, des enfants et des adolescents avaient reçu de l’ocytocine par voie intranasale. Dans l’étude publiée dans le New England Journal of Medicine, les résultats suggèrent que ce traitement n’a pas d’impact significatif sur les interactions sociales et le fonctionnement cognitif dans le groupe traité, par rapport au groupe contrôle qui recevait un placebo.

Un troisième essai clinique portant sur une molécule appelée bumétanide (un antagoniste du transporteur d’ions chlorures NKCC1) n’a pas permis de mettre en évidence d’amélioration du comportement social, seulement une réduction des stéréotypies.

Dès lors, comment faire avancer la science et identifier de nouvelles molécules qui pourraient avoir des effets bénéfiques sur les TSA ? D’autres pistes thérapeutiques sont-elles à l’étude ? Au-delà des essais cliniques, quels sont aujourd’hui les enjeux prioritaires de la recherche dans ce domaine ?

Les ions bromures, des résultats prometteurs

Une nouvelle étude, menée par des chercheurs et chercheuses de l’Inserm, du CNRS, de Inrae et de l’université de Tours, publiée très récemment dans le journal Neuropsychopharmacology, apporte des résultats prometteurs sur un médicament qui a beaucoup été utilisé dans le traitement de l’épilepsie : les ions bromures. Avec l’arrivée sur le marché de nouveaux médicaments pour les patients épileptiques, son usage a diminué, mais il s’agit encore d’un outil thérapeutique intéressant, notamment en cas d’épilepsie résistante aux traitements classiques.

L’épilepsie est une comorbidité fréquemment retrouvée chez les personnes atteintes de TSA : il est probable que certains facteurs de risque et processus physiopathologiques soient communs. Les scientifiques ont donc estimé qu’il pouvait être intéressant d’étudier plus particulièrement l’efficacité de ce traitement dans le contexte des TSA.

Inhibition et excitation des neurones

Dans le cerveau, le maintien d’un équilibre entre les phénomènes d’excitation et d’inhibition dans les circuits neuronaux est essentiel à son bon fonctionnement tout au long de la vie. On sait aujourd’hui que les déséquilibres entre excitation et inhibition des neurones sont à l’origine de nombreux troubles, en particulier de l’épilepsie. De même, certaines formes de TSA ont été associées à un dysfonctionnement des connexions neuronales inhibitrices.

Dans le cas de l’épilepsie, les ions bromures contribuent à corriger ce déséquilibre en favorisant l’inhibition, ce qui permet d’éviter les crises. L’hypothèse des scientifiques était donc qu’un effet similaire pouvait être attendu dans les cas de TSA, avec un impact clinique visible sur les comportements sociaux et stéréotypés.

Trois modèles de souris

L’équipe a donc testé ce traitement dans trois modèles précliniques de TSA. À chaque fois, les ions bromures ont eu un effet bénéfique sur le phénotype autistique, restaurant le comportement social et diminuant les comportements stéréotypés des animaux. Les ions bromures ont également permis de réduire leur anxiété.

Les résultats sont d’autant plus prometteurs que les tests ont été menés sur trois modèles de souris qui présentaient différentes mutations génétiques responsables du phénotype autistique.

« Le fait que des effets bénéfiques soient observés dans trois modèles différents permet d’être un peu plus confiant quant à la capacité du traitement à être généralisable à plusieurs sous-groupes d’individus autistes lors de futurs essais cliniques », soulignent Jérôme Becker, chercheur Inserm et Julie Le Merrer, chercheuse CNRS, derniers auteurs de l’étude.

Essai clinique à venir ?

Le projet a reçu un soutien important d’Inserm Transfert et de la cellule de Valorisation c-VALO[1]. Cela a abouti au dépôt de deux brevets, le premier sur la base des effets des ions bromures dans les trois modèles murins étudiés par les chercheurs, complété par un deuxième portant sur l’intérêt de combiner ce traitement avec une molécule facilitatrice de l’activité d’un récepteur à la surface des neurones (le récepteur au glutamate mGlu4), pour obtenir une synergie d’effets.

Toujours sur la base de ces résultats prometteurs, la prochaine étape sera de mettre sur pied un essai clinique sur un petit effectif de patients adultes.

2. D’autres enjeux prioritaires pour la recherche

Néanmoins, la recherche thérapeutique n’est pas le seul défi à relever pour améliorer le quotidien et la qualité de vie des personnes atteintes de TSA.

Identification précoce et interventions individualisées

Une priorité est de continuer à raccourcir les délais entre l’apparition des premiers signes évocateurs d’une trajectoire atypique et la mise en place d’interventions ciblées.

On sait désormais que plus ces signes sont identifiés tôt, dès les premières années de la vie, mieux on est capable d’accompagner et de prendre en charge les enfants et leurs familles. Identifier ces enfants de manière ultra-précoce, en s’intéressant par exemple à leur motricité dès le plus jeune âge ou à leur histoire pré- et périnatale, est à l’heure actuelle un axe de recherche intéressant.

Par ailleurs, continuer à proposer des prises en charge individualisées, reposant sur des équipes multidisciplinaires et sur des interventions dites « comportementales et développementales » comme le programme Denver ou la Thérapie d’échange et de développement (TED) a également un intérêt majeur pour accompagner de manière bénéfique le développement des enfants.

Lire le Grand angle du magazine de l’Inserm n° 45 : Autisme, un trouble aux multiples facettes

Accompagner le vieillissement

Autre défi de taille : la prise en charge des adultes autistes, dans un contexte plus général de vieillissement de la population.

Il existe aujourd’hui une absence de continuum de prise en charge tout au long de la vie. Cependant, depuis plusieurs années, de nombreux programmes de recherche se mettent en place un peu partout dans le monde pour comprendre comment les personnes autistes vieillissent, si elles sont plus à risque de troubles neurodégénératifs et quelles interventions contribuent à augmenter leur qualité de vie et à lutter contre leur isolement social.

On peut également citer l’importance des programmes de réhabilitation psychosociale dédiés aux adultes avec TSA et qui visent notamment à travailler leurs compétences cognitives et à accompagner leur insertion professionnelle et sociale.

L’accès à ces programmes et, de manière plus générale, à la prise en charge, demeure toutefois inégalitaire sur le territoire. Selon les chercheurs, cet enjeu devra être pris en compte aussi bien par les équipes de recherche que par les décideurs publics afin d’offrir les mêmes opportunités et le meilleur accompagnement à toutes les personnes atteintes de TSA, à tous les âges de la vie.

[1] C-VaLo est une expérimentation complémentaire aux SATT régionales qui existe depuis 2019. Il s’agit d’un nouveau dispositif d’investissement public pour accélérer et simplifier le transfert des résultats de la recherche académique. Les membres de C-VaLo sont l’université d’Orléans, l’INSA Centre Val de Loire, le CNRS, l’Inserm, l’INRAE, le BRGM, le CHU de Tours, le Conseil Régional Centre-Val de Loire et l’université de Tours.

Covid-19 : Identification d’anticorps monoclonaux neutralisants à large spectre

Posted on 15 juin 202216 août 2022 by Tatiana Marotta

Microscopie électronique d’une cellule infectée par le SARS-CoV-2. Philippe Roingeard, Anne Bull-Maurer, Sonia Georgeault, unité Inserm U1259 MAVIVH & Université de Tours, France)

Les différents variants du SARS-CoV-2 circulant actuellement sont certes responsables de moins de formes sévères dans la population générale vaccinée, mais les personnes immunodéprimées présentent un risque accru de développer des formes graves de la Covid-19. Les anticorps monoclonaux représentent actuellement la meilleure option thérapeutique pour traiter ces patients de manière préventive et curative. Des chercheurs de l’Institut Pasteur et de l’Inserm ont identifié chez des convalescents deux anticorps neutralisants puissants, actifs sur l’ensemble des variants préoccupants du SARS-CoV-2. Ces anticorps humains sont considérés comme des candidats prometteurs pour le développement d’immunothérapies pour la prévention des formes graves et/ou le traitement de la Covid-19. Ces résultats sont publiés dans The Journal of Experimental Medicine, le 15 juin 2022.

Les anticorps et les lymphocytes B mémoires dirigés contre la protéine de spicule[1] du SARS-CoV-2, ou protéine S, contribuent à la protection et l’immunité à long terme contre les formes sévères de la COVID-19. Celles-ci peuvent également être prévenues par des immunothérapies à base d’anticorps neutralisants chez les sujets ne répondant pas à la vaccination, comme par exemple les immunodéprimés qui représentent environ 230 000 personnes en France. Les avantages thérapeutiques des anticorps dits « monoclonaux[2] » anti-SARS-CoV-2 ont déjà étés démontrés dans des essais cliniques pour traiter les malades atteints de Covid-19 et prévenir l’évolution vers des formes graves.

Dans cette étude réalisée par les scientifiques du laboratoire d’Immunologie humorale à l’Institut Pasteur (unité mixte Inserm) dirigé par le Dr Hugo Mouquet et en collaboration avec de nombreuses équipes de l’Institut Pasteur et de l’Inserm, l’immunité contre le SARS-CoV-2 chez des convalescents Covid-19 a été explorée par des analyses exhaustives des anticorps ciblant la protéine S du SARS-CoV-2 et ceci, au niveau sérologique (anticorps circulants dans le sang), cellulaire (les lymphocytes B qui produisent les anticorps), et moléculaire (étude d’anticorps monoclonaux). En particulier, la caractérisation détaillée d’une centaine d’anticorps monoclonaux humains spécifiques de la protéine S du SARS-CoV-2, clonés à partir des cellules B mémoires isolées de sujets convalescents, a permis de révéler la diversité notamment de leurs fonctions antivirales, telles que la neutralisation ou l’élimination des cellules infectées.

« Parmi les anticorps neutralisants puissants identifiés, deux anticorps Cv2.1169 et Cv2.3194, sont à large spectre, c’est-à-dire actifs sur l’ensemble des variants préoccupants du SARS-CoV-2 : Alpha, Beta, Gamma, Delta, Omicron BA.1 et BA.2. L’anticorps monoclonal Cv2.1169, testé dans des modèles animaux de l’infection SARS-CoV-2, s’est révélé posséder une activité prophylactique (prévention) et thérapeutique in vivo », commente Hugo Mouquet, responsable du laboratoire d’Immunologie humorale à l’Institut Pasteur (unité mixte Inserm).

L’anticorps Cv2.1169 ayant été isolé à partir d’un lymphocyte B issu de tissus muqueux, la présence de ce type d’anticorps dans les muqueuses d’individus convalescents pourrait donc participer à la protection contre l’infection par des variants du SARS-CoV-2.

« Ces anticorps monoclonaux humains neutralisants puissants et à large spectre représentent des candidats prometteurs pour le développement d’immunothérapies chez l’homme ayant pour but la prévention et/ou le traitement du Covid-19 », ajoute Hugo Mouquet.

Structure des domaines variables de l’anticorps Cv2.1169 (Violet) en complexe avec le domaine de la protéine S impliqué dans la fixation au récepteur du SARS-CoV-2 (RBD, receptor binding domain; jaune), obtenu par cristallographie des rayons X dans le laboratoire de Virologie Structurale (Institut Pasteur). © Hugo Mouquet, Institut Pasteur

Dans ce contexte, une demande internationale de brevet a été déposée par l’Institut Pasteur pour protéger les anticorps neutralisants identifiés dans cette étude [“Human neutralizing monoclonal antibodies against SARS-CoV-2 and their use thereof” (PCT/EP2022/058777)]. Cette demande de brevet fait l’objet d’une licence exclusive et mondiale avec SpikImm, une société de biotechnologies créée par Truffle Capital et l’Institut Pasteur, qui développe ces anticorps, comme des anticorps faciles à administrer (voie intramusculaire) et à action prolongée pour la prévention de la Covid-19 (prophylaxie pré-exposition) chez les patients immunodéprimés souvent faiblement ou non répondeurs après un schéma vaccinal complet. SpikImm prévoit d’initier des essais cliniques dès juillet 2022. Le Comité ad-hoc de pilotage national des essais thérapeutiques et autres recherches (CAPNET) a récemment attribué le label de « Priorité nationale de recherche » pour cette étude de phase 1.

[1] Ou protéine Spike

[2] Les anticorps monoclonaux sont des anticorps fabriqués par des cellules en culture pour traiter des maladies spécifiques.

Covid-19 : Un déficit immunologique expliquerait près d’un quart des très rares formes sévères observées chez les vaccinés

Posted on 15 juin 202216 août 2022 by Léa Surugue

Microscopie électronique d’une cellule infectée par le SARS-CoV-2 © Philippe Roingeard, Anne Bull-Maurer, Sonia Georgeault, unité Inserm U1259 MAVIVH & Université de Tours, France.

Toutes les études scientifiques ont montré que la vaccination contre la Covid-19 était efficace pour prévenir les formes graves de la maladie. Cependant, dans de très rares cas, des patients vaccinés avec deux doses ont été hospitalisés suite à une infection par le SARS CoV-2. Pour mieux comprendre pourquoi, des chercheurs de l’Inserm, de l’AP-HP et enseignants-chercheurs d’Université Paris Cité au sein de l’Institut Imagine ont mené des travaux qui mettent en évidence un déficit immunologique chez une partie de ces patients. Les scientifiques montrent en effet que 24 % de ces individus présentent des auto-anticorps qui neutralisent l’action des interférons de type 1, des protéines qui constituent la première barrière immunologique contre les virus. Ces résultats sont publiés dans le journal Science Immunology.

Depuis les débuts de la pandémie de Covid-19, de nombreux chercheurs se sont intéressés à une question cruciale : comment expliquer que certains patients infectés par le SARS-CoV-2 ne présentent aucun symptôme alors que d’autres développent une pneumopathie pouvant aller jusqu’au décès ?

Cette interrogation a fait l’objet de recherches rigoureuses dans le cadre d’une collaboration internationale pilotée par des équipes de l’Inserm, d’Université Paris Cité et de l’AP-HP au laboratoire de génétique humaine des maladies infectieuses, dans ses deux branches : à l’Institut Imagine, situé à l’Hôpital Necker-Enfants malades AP-HP et à l’Université Rockefeller de New-York.

Des travaux qui ont débouché sur des publications montrant notamment qu’environ 20 % des cas de pneumopathies graves suite à une infection par le SARS-CoV-2 s’expliquent par des anomalies génétiques (5 % des cas) et immunologiques (14 % des cas) qui fragilisent la réponse immunitaire portée par les interférons de type I.

Interférons de type 1

Les interférons de type 1 (IFN 1) sont un groupe de 17 protéines habituellement produites de manière rapide par les cellules de l’organisme en réponse à une infection virale et ayant pour principal effet d’inhiber la réplication du virus dans les cellules infectées. Il en existe plusieurs types, répartis en plusieurs familles : alphas, bêta, oméga, kappa et epsilon.

Par ailleurs, on parle d’auto-anticorps quand des anticorps s’attaquent aux propres cellules de l’organisme d’un individu.

Chez certains patients atteints de formes sévères de Covid-19, des auto-anticorps dirigés contre les interférons de type 1 ont été retrouvés. Neutralisant l’action des IFN 1, ces auto-anticorps empêchent donc l’organisme de bien se défendre contre le virus.

Les vaccins ARNm contre la Covid-19 sont très efficaces pour prévenir les formes graves de la maladie, et notamment pour réduire le risque de pneumopathie, comme l’attestent de nombreuses études. Cependant, il peut arriver que dans de très rares cas, certaines personnes vaccinées soient infectées par le SARS-CoV-2 et développent des formes sévères de la maladie, nécessitant une hospitalisation.

Forts des connaissances acquises sur les déficits immunologiques associés à un risque accru de Covid-19 grave, les équipes de recherche menées par le Pr Jean-Laurent Casanova et le Dr Laurent Abel, co-directeurs du laboratoire de génétique humaine des maladies infectieuses, ont tenté de mieux comprendre ce phénomène.

Auto-anticorps anti-IFN-1

Les chercheurs ont recruté dans leur étude 48 patients âgés de 20 à 80 ans ayant fait une forme sévère à critique suite à une infection par le variant delta, malgré un schéma vaccinal complet par vaccin à ARNm.

La première étape a consisté à vérifier que le vaccin avait bien été efficace chez ces participants, c’est-à-dire que l’organisme y avait répondu en produisant un bon taux d’anticorps anti SARS-CoV-2. L’idée était ainsi d’écarter les formes sévères ayant pu se développer suite à un échec de la vaccination, afin d’isoler et identifier d’autres facteurs. Pour différentes raisons (infection par le VIH, présence de lymphome, prise de traitements immunosuppresseurs…), six patients avaient une réponse vaccinale défectueuse et ont donc été exclus de l’étude.

Ensuite, les scientifiques se sont appuyés sur leurs précédents travaux et ont recherché la présence d’auto-anticorps anti-interférons de type 1 (IFN-1) chez les 42 patients restants. Différents tests ont été réalisés pour mesurer le taux d’auto-anticorps anti IFN-1 et ainsi que leur caractère neutralisant.

L’analyse des données collectées indiquent que 24 % des 42 patients considérés présentaient des anticorps qui étaient en mesure de neutraliser les interférons de type 1. Hormis cette particularité, ces patients ne présentaient pas d’autres déficits immunologiques et n’avaient aucun historique d’infection virale sévère.

Il est intéressant de noter que même si ces patients ont développé une forme sévère de Covid-19, aucune n’a abouti au décès. Or dans la population non vaccinée, 20 % des personnes qui décèdent présentent des auto-anticorps anti-interférons de type 1. On peut donc supposer que la vaccination a eu un effet même si elle n’est pas parvenue à empêcher le développement de la maladie.

Tester les patients pour identifier les risques

Pour aller plus loin dans la compréhension des mécanismes biologiques sous-jacents, des études moléculaires approfondies ont enfin permis aux chercheurs d’identifier les sous-types d’auto-anticorps concernés, montrant qu’il s’agissait principalement d’auto-anticorps anti-alpha2 et/ou anti-oméga.

Ces résultats permettent donc d’expliquer pourquoi certaines personnes vaccinées, présentant des taux d’anticorps élevés contre le SARS-CoV-2, peuvent néanmoins développer des formes graves. Si le phénomène demeure très rare, il n’en reste pas moins important d’acquérir des connaissances solides sur le sujet afin d’adapter les stratégies de prévention et de prise en charge des patients.

Les auteurs de l’étude préconisent d’ailleurs de tester la présence des auto-anticorps anti-IFN-1 chez des patients vaccinés qui seraient hospitalisés suite à une infection par le SARS-CoV-2. Eux-mêmes vont poursuivre leurs travaux afin de mieux comprendre pourquoi ces auto-anticorps anti-IFN-1 se développent chez certains patients, en s’intéressant notamment à des facteurs génétiques.

Une communication rigoureuse au service de la science

Si cette étude porte sur des formes très rares de Covid-19 sévère survenant chez des personnes vaccinées, et ne concerne donc qu’un petit nombre de patients, il semblait important de relayer ces résultats de manière rigoureuse et transparente, fidèle à la démarche de l’Inserm en faveur d’une information scientifique fiable et ce, afin que ces résultats ne puissent pas faire l’objet de mauvaises interprétations ou de manipulations.

Le cervelet, une voie d’accès alternative pour traiter les mouvements involontaires provoqués par la maladie de Parkinson

Posted on 9 juin 202216 août 2022 by Graziella Cara

Neurone du cervelet (en rouge) projetant vers le site de genèse des mouvements involontaires dans la maladie de Parkinson. La stimulation intermittente des terminaisons nerveuses (en vert) dans un modèle de Parkinson chez la souris prévient l’apparition de ces mouvements. © Daniela Popa/Inserm

Dans une nouvelle étude, des chercheuses et chercheurs de l’Inserm, de l’ENS-PSL et du Collège de France, sous la supervision de Clément Léna et Daniela Popa, directeur et directrice de recherche Inserm, montrent que des stimulations depuis la surface du cerveau, au niveau du cervelet, suffisent à supprimer les mouvements involontaires ou dyskinésies liés à la maladie de Parkinson. Ces travaux qui ont été menés chez la souris font l’objet d’une publication dans la revue Nature Communication.

Des scientifiques de l’Inserm et de l’ENS-PSL ont entrepris de tester une voie thérapeutique alternative pour traiter ces mouvements anormaux dans un modèle animal de la maladie de Parkinson. Ils ont administré des stimulations spécifiques des cellules de Purkinje du cervelet depuis la surface du cerveau, au niveau du cervelet, quelques dizaines de secondes par jour. Celles-ci se sont révélées capables de supprimer les mouvements anormaux. Mieux encore, ce traitement a normalisé l’activité des circuits moteurs, y compris au niveau du site de genèse présumée de ces dyskinésies, au sein des ganglions de la base.

En collaboration avec des chercheurs du Collège de France, les scientifiques ont montré que ce traitement met en jeu des mécanismes de plasticité, qui perdurent pendant plusieurs jours voire semaines.

Ces stimulations de la surface du cervelet, administrables de façon non invasive, fournissent une voie d’accès nouvelle pour le traitement d’affections profondes dans le cerveau.

Les mécanismes cellulaires des plasticités restent à être identifiés.

L’équipe cherche maintenant à mieux comprendre et à optimiser ces pratiques pour reproduire leurs effets bénéfiques chez les patients. Enfin, une dernière étude[1] conduite par la même équipe, en collaboration avec des chercheurs Inserm et de l’Institut du Fer à Moulin, montre un effet bénéfique de ce type de traitement dans la dystonie, une maladie rare qui produit des contractions involontaires.

La maladie de Parkinson est une maladie neurodégénérative qui induit des symptômes moteurs sévères suite à la disparition dans le cerveau de certains neurones situés profondément dans le cerveau et qui produisent de la dopamine. Dans les premières années de la maladie, les symptômes sont efficacement traités par un médicament appelé le levodopa, qui compense le déficit en dopamine. Par la suite, ce traitement induit des effets secondaires invalidants sous la forme de mouvements involontaires. Ils sont générés dans la région cible des neurones libérant de la dopamine, qui est une région peu accessible, et dont la stimulation pour éviter les mouvements anormaux nécessite des approches chirurgicales invasives.

[1] Hind Baba Aïssa, Romain W Sala, Elena Laura Georgescu Margarint, Jimena Laura Frontera, Andrés Pablo Varani, Fabien Menardy, Assunta Pelosi, Denis Hervé, Clément Léna, Daniela Popa : « Functional abnormalities in the cerebello-thalamic pathways in a mouse model of DYT25 dystonia. »

Certains biais cognitifs contamineraient même nos mécanismes mentaux les plus simples

Posted on 31 mai 202226 juin 2023 by Lea Roy

©woodleywonderworks via Flickr

Lorsque nous mettons en œuvre des processus cognitifs complexes, par exemple lors de la prise de décisions, nous sommes soumis à des biais cognitifs. Mais qu’en est-il de processus plus simples comme ceux impliqués dans les apprentissages les plus élémentaires ? Dans une nouvelle étude analysant les données issues de l’ensemble des travaux existants sur le sujet, des chercheurs de l’Inserm et de l’ENS-PSL montrent que non seulement les biais d’optimisme et de confirmation sont présents même dans les processus cognitifs les plus simples, chez l’humain et chez l’animal, mais aussi que leur intégration dans des algorithmes d’apprentissage renforceraient leurs performances. Ces travaux, parus dans Trends in Cognitive Sciences suggèrent que ces biais pourraient être initialement un avantage évolutif très ancien.

Les biais cognitifs, tels que les biais d’optimisme et de confirmation, sont connus pour influencer nos croyances et nos décisions. Jusqu’à récemment, on supposait qu’ils étaient spécifiques aux processus cognitifs dits de « haut niveau », c’est-à-dire qui sont mis en œuvre lorsque que l’on raisonne sur des propositions complexes et incertaines. Par exemple il est bien connu que les gens surestiment les probabilités des évènements désirables (la France gagne la coupe du monde) et sous-estiment celles des évènements indésirables (un mariage se termine en divorce).

Dans une étude publiée dans la revue scientifique Trends in Cognitive Sciences, Stefano Palminteri, chercheur Inserm au Laboratoire de neurosciences cognitives et computationnelles de l’ENS-PSL et de l’Inserm et Maël Lebreton, chercheur à l’Ecole d’Economie de Paris, remettent en cause cette conception de l’implication des biais d’optimisme et de confirmation.

Les chercheurs se sont appuyés sur l’ensemble des données existantes dans la littérature scientifique sur l’apprentissage dit « par renforcement ». Il s’agit d’un processus cognitif élémentaire d’apprentissage par récompenses et punitions, que l’humain partage avec de nombreux animaux. Il ressort de cette revue de littérature que des tests très simples d’apprentissage par renforcement, permettent de mettre en évidence des signatures comportementales propres aux biais d’optimisme et de confirmation chez les personnes qui y sont soumises. Ces biais apparaissent comme beaucoup plus répandus qu’estimé jusqu’à aujourd’hui, et sont présents même dans les processus cognitifs les plus simples comme celui d’apprendre à prendre une bonne décision par essai et erreur (récompense et punition).

De plus, ces biais ne semblent pas exclusifs à l’être humain : les signatures comportementales apparaissent également dans des tests similaires chez l’animal. Cela suggère que ces biais auraient émergé dans l’évolution chez un ancêtre commun, bien avant l’apparition de Homo sapiens, ce qui soulève la question de savoir pourquoi l’évolution a sélectionné et maintenu ce qui peut être perçu, à première vue, comme des processus pouvant générer des comportements apparemment irrationnels.

Stefano Palminteri et Maël Lebreton pensent avoir identifié une partie de la réponse à cette question à travers les résultats d’études basées sur des simulations informatiques. Ces études ont comparé les performances d’algorithmes d’apprentissage par renforcement – certains algorithmes intégrant des biais d’optimisme et de confirmation et d’autres n’en intégrant pas. Ces simulations montrent que la présence d’un biais de confirmation dans l’algorithme lui permet en fait un apprentissage plus efficace dans une large gamme de situations. Ces biais pourraient donc, en réalité, favoriser la survie, ce qui expliquerait pourquoi ils n’ont pas été corrigés au cours de l’évolution.

L’article ouvre la voie à de nouvelles pistes de recherche qui permettraient d’affiner notre compréhension des biais et processus cognitifs liés à l’apprentissage par renforcement. Les chercheurs proposent notamment d’explorer le rôle de ces biais dans l’apparition et le maintien d’états pathologiques, tels que l’addiction ou la dépression. Sur un autre registre, ces résultats suggèrent que l’ajout de ces biais dans des algorithmes d’intelligence artificielle pourrait, paradoxalement, améliorer leurs performances.

Des mécanismes épigénétiques spécifiques aux femmes pourraient contribuer à la progression tumorale

Posted on 25 mai 202216 août 2022 by Léa Surugue

Transformation des cellules mammaires tumorales dans le cancer du sein. Crédits / Inserm – Xavier Coumoul

Des travaux décrivent le rôle épigénétique[1] d’un ARN non-codant dans le développement de tumeurs agressives, notamment dans le cancer du sein. L’étude, menée en collaboration entre l’Institut Curie, l’Inserm, le CNRS, l’Institut Paoli Calmettes, Aix-Marseille Université[2], vient d’être publiée dans la revue Cell. Ces résultats pourraient expliquer plus largement des biais de genre dans la prédisposition à certaines pathologies.

Tous les mammifères disposent de deux chromosomes sexuels. Les mammifères femelles possèdent deux chromosomes X, contrairement aux mâles qui ont un chromosome X et un Y. On connaissait déjà le rôle d’un ARN non-codant spécifique, appelé XIST, pour initier l’inactivation d’un des deux chromosomes X de la femelle. Le but de cette inactivation : bloquer la double expression des gènes situés sur ce chromosome car celle-ci affecte la viabilité des cellules. Dans cette nouvelle étude, les scientifiques démontrent que XIST joue non seulement un rôle pour déclencher cette inactivation du chromosome X mais aussi pour la maintenir tout au long de la vie des cellules.

Pour parvenir à ce résultat, les chercheurs et chercheuses ont étudié in vivo les effets de la suppression de XIST. Plusieurs techniques ont été utilisées pour cela. « Soit on a utilisé des outils génétiques pour bloquer l’expression de XIST, soit on a utilisé des techniques de CRISPR[3] pour interférer avec l’expression et on a rendu le gène de XIST silencieux », explique Raphaël Margueron, chercheur à l’Inserm et chef de l’équipe « Mécanisme de répression par les protéines Polycomb » à l’Institut Curie dans l’unité « Génétique et biologie du développement » (Institut Curie/CNRS/Inserm/Sorbonne Université).

La perte de XIST dans les lignées cellulaires étudiées[4] a un effet important sur l’homéostasie[5] du tissu mammaire et impacte le développement tumoral. Raphaël Margueron précise que « quand on étudie des tumeurs et qu’on regarde après coup quelles étaient les propriétés de ces tumeurs, on voit qu’il y a une tendance à ce que XIST soit absent des tumeurs du sein les plus agressives. Ainsi qu’une réactivation d’un certain nombre de gènes du X inactif ».

Des gènes réactivés et la transcription s’emballe

Parmi les gènes réactivés par la perte de XIST, les chercheurs ont mis en évidence le gène codant pour MED14, une sous-unité essentielle au sein du complexe protéique Médiator. Celui-ci joue un rôle dans le contrôle de l’expression des gènes.

En conséquence, une augmentation de l’expression de MED14 va impacter l’activité de Médiator et contribuer à la perturbation de la différenciation des cellules souches mammaires[6]. Il s’agit potentiellement du résultat d’une augmentation de l’activation des enhancers (voir FOCUS ci-dessous).

En conclusion, la perte de XIST entraîne la réactivation de certains gènes (sur le chromosome X inactif) impliqués dans la différentiation des cellules et impacte le développement de cellules tumorales agressives. Ce mécanisme épigénétique étant spécifique à la présence de deux chromosomes X, ces résultats vont jouer un rôle majeur dans l’étude des prédispositions aux pathologies liées au genre de l’individu.

« Cette étude suggère que l’expression de XIST ainsi que de certains gènes liés au chromosome X pourraient être utilisés comme marqueurs de réponse à de nouvelles stratégies thérapeutiques », développe Christophe Ginestier, chef de l’équipe Inserm « Cellules Souches Epithéliales et Cancer » au Centre de recherche en cancérologie de Marseille.

Focus : Initiation de la transcription

« L’expression des gènes est contrôlée par les promoteurs mais aussi par des morceaux d’ADN, qui peuvent être assez distants du gène et du promoteur, qu’on appelle les enhancers. Il y a une communication entre les enhancers et les promoteurs. Le complexe Médiator intervient dans cette communication et permet aux enhancers de réguler finement l’expression des gènes. », explique Raphaël Margueron.

[1] L’épigénétique est une discipline qui étudie les mécanismes intervenant dans la régulation des gènes, essentielle à l’action des cellules et au maintien de leur identité.

[2] Les travaux ont été menés dans l’unité de recherche « Génétique et biologie du développement » (Institut Curie, CNRS, Inserm, Sorbonne Université) par l’équipe « Mécanisme de répression par les protéines Polycomb » de Raphaël Margueron ; au Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille (CRCM / Inserm, CNRS, Aix-Marseille Université, Centre de Lutte Contre le Cancer de la région PACA-Institut Paoli-Calmettes) par l’équipe d’Emmanuelle Charaffe-Jauffret et de Christophe Ginestier et avec l’EMBL à Heidelberg (Edith Heard).

[3] La technique CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats) consiste à interrompre ou suspendre l’expression d’un gène en le ciblant de manière précise.

[4] Le tissu mammaire contient des canaux composés de cellules basales et luminales. Les lignées cellulaires choisies permettent de reproduire cette hétérogénéité du tissu.

[5] Maintien de l’équilibre entre le milieu intérieur et extérieur.

[6] La différenciation est la capacité d’une cellule à acquérir une fonction propre. Une cellule souche peut devenir n’importe quelle cellule (musculaire, excrétrice, osseuse, etc.) mais c’est sa localisation (donc son environnement et les facteurs de transcription qu’on y trouve) qui va déterminer son devenir.

La Guinée et la France renforcent leur coopération à travers la création d’une plateforme de recherche internationale (PRISME)

Posted on 18 mai 202216 août 2022 by Graziella Cara

Création de la plateforme PRISME – signature de convention multipartite entre le ministère de la Santé et de l’Hygiène publique, le ministère de l’Enseignement supérieur, de la Recherche scientifique et de l’Innovation, le CERFIG, l’Inserm, l’IRD et l’ANRS | Maladies infectieuses émergentes. © Inserm.

Du 18 au 20 mai, la Présidente-directrice générale de l’IRD, Valérie Verdier, le Président-directeur général de l’Inserm, Gilles Bloch, et le Directeur de l’ANRS | Maladies infectieuses émergentes, Yazdan Yazdanpanah, seront à Conakry, en Guinée. Cette première mission conjointe, qui se clôturera par la création d’une plateforme de recherche internationale (PRISME), illustre le dynamisme de la coopération scientifique, technique et académique franco-guinéenne dans le domaine de la santé.

La consolidation de cette coopération internationale et interinstitutionnelle – particulièrement de l’IRD et de l’ANRS | Maladies infectieuses émergentes avec le Centre de recherche et de formation en infectiologie de Guinée (CERFIG) – se concrétise à travers la création d’une Plateforme de Recherche Internationale en Santé mondiale, PRISME, notamment dédiée aux maladies infectieuses émergentes.

PRISME a pour objectif de :

développer des projets de recherche ;
renforcer la formation à la recherche clinique ;
renforcer les capacités humaines, techniques et scientifiques du CERFIG.

La création de la plateforme fera l’objet d’une signature de convention multipartite le 19 mai de 16h30 à 18h30 à l’Université Gamal Abdel Nasser de Conakry (UGANC), entre le ministère de la Santé et de l’Hygiène publique, le ministère de l’Enseignement supérieur, de la Recherche scientifique et de l’Innovation, le CERFIG, l’Inserm, l’IRD et l’ANRS | Maladies infectieuses émergentes.

« La plateforme PRISME est au cœur des stratégies de partenariat de l’IRD dans le domaine des maladies infectieuses tropicales et s’inscrit dans la trajectoire de soutien et de consolidation du CERFIG. Cette collaboration témoigne d’une excellente complémentarité et synergie des acteurs français et guinéens de l’ESR autour des approches intégrées de Santé mondiale. Cette plateforme démontre notre volonté à rendre plus efficientes et structurantes nos actions sur le terrain. »

Valérie Verdier, Présidente-directrice générale de l’IRD

« Dans le cadre de ses missions de recherche sur les maladies infectieuses, l’Inserm s’est fortement mobilisé dès le début de l’épidémie Ebola en Afrique de l’Ouest. De cette mobilisation sont nés de nombreux partenariats fructueux qui ont été déployés avec les institutions de la République de Guinée notamment dans le cadre de la lutte contre les maladies infectieuses et émergentes. La création de la plateforme de recherche internationale PRISME s’inscrit dans la continuité d’une volonté conjointe française et guinéenne de consolider ces collaborations de recherche pour une meilleure synergie de nos équipes, afin d’améliorer durablement la santé des populations. »

Gilles Bloch, Président-directeur général de l’Inserm

« La création de cette nouvelle plateforme dédiée notamment aux maladies infectieuses émergentes constitue une avancée importante dans notre coopération avec les acteurs guinéens de la recherche, en particulier avec le CERFIG, notre partenaire de longue date. Elle permettra également de proposer un nouveau modèle de collaboration, qui pourra éventuellement être décliné dans d’autres pays partenaires de l’agence. »

Yazdan Yazdanpanah, Directeur de l’ANRS | Maladies infectieuses émergentes

« Cette plateforme PRISME qui sera créée renforcera davantage la collaboration entre les chercheurs guinéens et français autour des enjeux actuels de santé. Elle constitue une opportunité inouïe de renforcement des capacités de jeunes et professionnels de santé guinéens dans le domaine de la recherche et de la formation. Elle sera un outil important dans l’anticipation et la gestion des épidémies et autres problèmes de santé en Guinée. »

Abdoulaye Touré, Directeur du CERFIG

Les membres de la délégation française profiteront de ce déplacement pour rencontrer leurs partenaires respectifs. Ils se rendront au centre de recherche clinique de Landréah^[1] dans lequel se déroulent les essais PREVAC – PREVAC UP (soutenus par l’Inserm, l’ANRS | Maladies infectieuses émergentes et l’EDCTP). L’équipe de l’IRD rencontrera ses partenaires sur les projets qu’il soutient dans le cadre de la lutte contre la trypanosomiase humaine africaine ainsi que dans le domaine des sciences marines.

^[1] Le centre de recherche clinique de Landréah est géré par l’organisation non gouvernementale ALIMA, qui est également un partenaire opérationnel de l’ANRS | Maladies infectieuses émergentes

InScience 2022 : l’Inserm fait son festival

Posted on 18 mai 202216 août 2022 by Tatiana Marotta

« Cultive ta santé avec l’Inserm ! » InScience est de retour du 1^er au 15 juin 2022, avec de nombreux évènements qui vous permettront de rencontrer et d’échanger avec nos chercheurs et chercheuses. Aux quatre coins de la France, retrouvez nos expositions, participez à des escape games, des conférences, des ciné-débats… Au programme également, des vidéos et des podcasts en ligne, accessibles à tous et de partout. L’objectif ? Donner aux citoyens et aux citoyennes les clés pour devenir acteurs et actrices de leur propre santé et s’impliquer dans les débats en lien avec la devise de l’Inserm : « la science pour la santé ».

InScience est une manifestation unique en France dans le domaine de la recherche médicale et de la santé humaine. Cet évènement de culture scientifique est le fruit d’une importante mobilisation des chercheurs et chercheuses de l’Inserm, qui, soucieux de partager une information fiable et de qualité, souhaitent valoriser la parole scientifique et faire découvrir leurs métiers au grand public.

Retrouvez l’intégralité du programme sur le site internet de l’Inserm ainsi que sur la page Facebook de l’évènement

L’Inserm près de chez vous

Pour cette seconde édition, les scientifiques de l’Inserm sont heureux de pouvoir aller à la rencontre du public grâce à un programme riche, décliné sur tout le territoire.

En voici un petit aperçu :

À Toulouse, au cours d’un rendez-vous convivial et inédit organisé à l’Eurêkafé, intitulé Du charabia au limpide, des chercheurs et chercheuses de l’Inserm relèveront le défi de présenter leur projet de recherche en 180 secondes[1] dans un langage compréhensible par le plus grand nombre.
À Lyon, des scientifiques dont les travaux portent sur la sclérose en plaques communiqueront sur les avancées de la recherche autour de cette maladie auto-immune, en présence des associations de patients[2].
À Paris, venez assister à une conférence animée par des scientifiques de l’Inserm sur les perturbateurs endocriniens. D’où viennent-ils ? Comment s’en protéger ?[3] Autant de questions qui seront abordées avec beaucoup de pédagogie pour permettre au public de mieux appréhender ce sujet complexe.
À Lille, à Bastia et à Rennes, vous découvrirez le jeu vidéo ViRal et serez transportés à l’intérieur du corps humain grâce à la réalité virtuelle.
Ou encore à Strasbourg, l’Inserm présentera son ouvrage « Fake news santé » et le travail amorcé pour lutter contre les fausses informations en santé en s’appuyant sur la mobilisation des chercheurs et chercheuses depuis le début de la pandémie de Covid-19[4].

Une partie de la programmation sera aussi dédiée aux virus émergents. Dans une exposition inédite, l’Inserm reviendra ainsi sur les grandes épidémies du passé, la vie des virus, les armes dont notre organisme est doté pour les combattre, et toutes actions mises en œuvre par les scientifiques pour lutter contre les épidémies qu’ils provoquent. Installée à Mulhouse[5] jusqu’au 30 juin, l’exposition est également accessible en version numérique.

D’autres animations originales seront également proposées : participez à un escape game à Nantes[6] où vous serez enfermé dans un laboratoire avec une équipe de scientifique dont il faudra sauver l’un des membres atteint d’insuffisance rénale. Ou encore à l’installation sonore hEARt[7], un parcours musical évolutif dans lequel chaque battement cardiaque résonne comme un élément poétique, à vivre depuis les villes de Toulouse et Corte, une composition de Christophe Ruetsch, réalisée en collaboration avec des artistes, techniciens et scientifiques.

InScience 2022 sera également disponible en version numérique avec un programme complet de conférences en ligne, de podcasts ainsi que de vidéos originales et inédites comme la série « La Science dans tous les sens », présentée par une chercheuse Inserm à Montpellier, et destinée à la découverte des sens. Les internautes plongeront dans l’univers des recherches fondamentales et appliquées de l’Inserm sur des thématiques aussi variées et d’actualité que la santé des femmes[8] ou encore les troubles du stress post-traumatique[9].

[1] Le 2 juin, de 19h à 21h à l’Eurêkafé, à Toulouse

[2] Le 8 juin de 18h30 à 19h30 à la Mairie de Lyon

[3] Le 2 juin, à 19h, à la bibliothèque Benoite Groult, Paris 14e

^[4] Le 2 juin, à 19h, à l’espace MAIF Etoile à Strasbourg et en retransmission dans tous les centres MAIF de France

^[5] A la Nef des Sciences à Mulhouse

[6] Le 4 juin, à la librairie ludique Portails, à Nantes

^[7] Du 9 au 12 juin, de 10h à 20h, à l’Eurêkafé, à Toulouse – du 1^er au 5 juin à la citadelle de Corte

[8] Le 14 juin 19h30, sur la chaîne YouTube de l’Inserm

[9] Le 15 juin 18h, sur la chaîne YouTube de l’Inserm

Salle de presse de l'Inserm - Salle de presse de l'Institut national de la santé et de la recherche médicale

Année : 2022